章杰捷 張 平

宮頸微小浸潤(rùn)癌宮頸錐切術(shù)后子宮病灶殘留影響因素分析

章杰捷 張 平

目的探討宮頸微小浸潤(rùn)癌（MIC）宮頸錐切術(shù)后子宮病灶殘留的影響因素。方法收集經(jīng)宮頸錐切術(shù)后病理明確診斷為MIC并在3個(gè)月內(nèi)進(jìn)一步行子宮切除術(shù)的患者149例，將其年齡、絕經(jīng)情況、臨床分期、術(shù)前血清鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）檢測(cè)數(shù)值、術(shù)前陰道分泌物HPV分型檢測(cè)結(jié)果等與宮頸切緣情況及子宮全切標(biāo)本的病理結(jié)果相結(jié)合進(jìn)行分析，探討病灶殘留的影響因素。結(jié)果有無(wú)子宮病灶殘留的患者在年齡、是否絕經(jīng)、臨床分期、術(shù)前SCC水平和浸潤(rùn)情況的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而在宮頸切緣和HPV16/18感染是否陽(yáng)性的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，HPV16/18陽(yáng)性為子宮病灶殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.999，P=0.002）。有無(wú)子宮病灶殘留者HPV單種感染的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。宮頸切緣陽(yáng)性與陰性者的HPV16/18陽(yáng)性率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論術(shù)前高危HPV16/18感染以及宮頸切緣陽(yáng)性均與子宮病灶殘留密切相關(guān)，HPV16/18感染為子宮病灶殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。修改診斷切緣陰性的標(biāo)準(zhǔn)是否能更準(zhǔn)確判斷病灶殘留情況以及是否需要擴(kuò)大術(shù)前高危HPV16/18亞型感染患者的錐切手術(shù)范圍有待進(jìn)一步研究。

MIC宮頸錐切術(shù)宮頸切緣人類乳頭瘤病毒病灶殘留

國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）及婦科腫瘤醫(yī)師學(xué)會(huì)（SGO）對(duì)于宮頸微小浸潤(rùn)癌（microinvasive cervical cancer，MIC）的定義各有不同。前者為IA1期腫瘤，浸潤(rùn)深度≤3mm，寬度≤7mm；或IA2期腫瘤，浸潤(rùn)深度3～5mm，寬度≤7mm[1]，并強(qiáng)調(diào)出現(xiàn)血管-淋巴管受累不改變其分期。后者為腫瘤浸潤(rùn)深度在3mm（含3mm）以內(nèi)，不但強(qiáng)調(diào)了必須沒(méi)有淋巴管或血管的受累[2]，而且把融合性舌狀浸潤(rùn)的浸潤(rùn)癌也排除在MIC之外[3]。按照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）《宮頸癌臨床實(shí)踐指南》2016版MIC治療規(guī)范，對(duì)于需要保留生育功能的IA1及IA2期患者在保證達(dá)到3mm的陰性切緣前提下可選擇宮頸錐切術(shù)。但是在臨床實(shí)踐中筆者經(jīng)常發(fā)現(xiàn)宮頸錐切術(shù)后即便是切緣陰性的患者再次切除子宮后的標(biāo)本仍有病灶殘留，為此筆者收集了149例MIC患者的臨床資料，分析子宮病灶殘留的影響因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象收集2007至2015年在本院就診并經(jīng)宮頸錐切術(shù)后病理明確診斷為MIC的患者149例，年齡28～81（44.81±8.96）歲；IA1期118例，IA2期31例。均在宮頸錐切術(shù)后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)一步行子宮切除術(shù)，其中88例行單純?nèi)訉m切除術(shù)，61例同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)清掃。

1.2 方法使用本院電子病歷系統(tǒng)對(duì)患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集，包括年齡、絕經(jīng)情況、臨床分期、術(shù)前血清鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）檢測(cè)數(shù)值、術(shù)前陰道分泌物人類乳頭瘤病毒（HPV）分型檢測(cè)結(jié)果、宮頸切緣情況、病變浸潤(rùn)情況以及子宮病灶殘留情況等。其中陰道分泌物HPV檢測(cè)結(jié)果包括13種高危亞型（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68），5種低危亞型（HPV6、11、42、43、44）和3種中國(guó)人群常見(jiàn)亞型（HPV53、66、cp8304）。血清SCC正常高值設(shè)定為1.5ng/ml。送檢手術(shù)標(biāo)本均用4％中性甲醛固定，常規(guī)處理后用石蠟包埋切片，行HE染色后在光鏡下觀察標(biāo)本組織學(xué)形態(tài)，所有石蠟切片經(jīng)同一位病理診斷醫(yī)生復(fù)片。病理診斷均根據(jù)FIGO（2009年）標(biāo)準(zhǔn)，將距離腫瘤≥5mm的切緣無(wú)腫瘤細(xì)胞定義為陰性；子宮病灶殘留定義為殘留宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）以及浸潤(rùn)性癌。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件；計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；并采用多因素logistic回歸分析子宮病灶殘留的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 子宮病灶殘留影響因素的單因素分析錐切標(biāo)本切緣陽(yáng)性42例，其中CINⅠ～Ⅲ級(jí)38例，浸潤(rùn)性鱗癌3例，腺鱗癌1例。14例患者術(shù)前血清SCC＞1.5ng/ml，118例患者為單灶浸潤(rùn)，98例患者為HPV16或HPV18陽(yáng)性。61例行淋巴結(jié)切除的患者淋巴結(jié)均陰性。有無(wú)子宮病灶殘留患者在年齡、是否絕經(jīng)、臨床分期、術(shù)前血清SCC和浸潤(rùn)情況的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而在錐切切緣和HPV16/18感染是否陽(yáng)性的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 149例MIC患者子宮病灶殘留影響因素的單因素分析（例）

2.2 子宮病灶殘留影響因素的多因素logistic回歸分析采用多因素logistic回歸分析對(duì)表1中單因素分析P＜0.1的因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示HPV16/18陽(yáng)性為子宮病灶殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.999，P=0.002），見(jiàn)表2。

表2 149例MIC患者子宮病灶殘留影響因素的多因素logistic回歸分析

2.3 各型高危HPV與子宮病灶殘留的關(guān)系149例患者中有133例患者存在高危HPV感染，其中110例患者為單種感染，23例患者為多種感染。52例有子宮病灶殘留的患者中，HPV單種感染41例（78.8％），HPV16（67.3％）是最主要的單種感染類型；97例無(wú)子宮病灶殘留的患者中，HPV單種感染69例（71.1％）；有無(wú)子宮病灶殘留者HPV單種感染的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 1.042，P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.4 HPV16/18感染與宮頸切緣的關(guān)系42例宮頸切緣陽(yáng)性患者中，HPV16/18陽(yáng)性34例，陽(yáng)性率81.0％；107例宮頸切緣陰性患者中，HPV16/18陽(yáng)性64例，陽(yáng)性率59.8％；宮頸切緣陽(yáng)性與陰性者的HPV16/18陽(yáng)性率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.987，P＜0.05）。

3 討論

MIC的確診依賴于盡可能大塊且完整的宮頸組織活檢以減少誤診及漏診率，因?yàn)殛幍犁R引導(dǎo)下的宮頸活檢存在27.4％的假陽(yáng)性率以及12.3％的假陰性率[4]，故宮頸錐切術(shù)成為確診MIC的理想手段。長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)筋膜外全子宮切除術(shù)一直作為治療MIC的金標(biāo)準(zhǔn)。但是對(duì)于浸潤(rùn)深度＜3mm，切緣陰性且無(wú)脈管瘤栓的MIC患者似乎存在過(guò)度治療，因?yàn)轷r有文獻(xiàn)報(bào)道此類患者切除的子宮及子宮附屬器官標(biāo)本上有腫瘤轉(zhuǎn)移。除非有相關(guān)病灶存在或者一些無(wú)生育要求但擔(dān)心疾病會(huì)復(fù)發(fā)的患者才建議選擇子宮切除。2016版NCCN指南指出對(duì)于有保留生育功能要求的IA1期宮頸癌患者建議給予宮頸錐切術(shù)；如伴有脈管瘤栓，可考慮同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)[5-7]。甚至對(duì)于IA2期有保留生育功能要求的患者也可選擇宮頸錐切術(shù)治療，確保切緣陰性后可密切隨訪，故宮頸錐切術(shù)同樣成為保守性治療的重要手段之一。

表3 149例MIC患者各型高危HPV與子宮病灶殘留的關(guān)系（例）

在保守性治療MIC的過(guò)程中存在子宮病灶殘留的可能性。對(duì)于病灶殘留的判定有學(xué)者定義為宮頸錐切術(shù)后一年之內(nèi)發(fā)現(xiàn)的病灶考慮為手術(shù)殘留，而大于一年后出現(xiàn)的病灶則考慮復(fù)發(fā)病灶[8]。由于原發(fā)病灶可能呈多灶性，某些病灶可能未被病理醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，故隨訪遇到高級(jí)別病變時(shí)也可能為病灶殘留[9]?？梢?jiàn)目前為止，無(wú)法通過(guò)規(guī)定明確的隨訪時(shí)間或者根據(jù)手術(shù)后的具體時(shí)間來(lái)判定新發(fā)現(xiàn)的病灶是否為手術(shù)殘留或復(fù)發(fā)病灶。因此對(duì)有助于診斷手術(shù)殘留或者復(fù)發(fā)病灶的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行評(píng)估就顯得十分必要。

本研究顯示宮頸切緣陽(yáng)性與病灶殘留存在密切聯(lián)系，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與很多研究結(jié)果一致[10-11]。但采用多因素logistic回歸分析結(jié)果可見(jiàn)其不是子宮病灶殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究42例切緣陽(yáng)性的患者中有22例為無(wú)病灶殘留，占52.4％。有學(xué)者推測(cè)手術(shù)的局部創(chuàng)傷以及切口修復(fù)過(guò)程本身可以破壞細(xì)小殘留的病灶，特別是對(duì)于病灶殘留為上皮內(nèi)瘤變者[12]。另外，通過(guò)一些學(xué)者的闡述，有學(xué)者推測(cè)在宮頸錐切術(shù)之后出現(xiàn)的局部炎癥反應(yīng)刺激誘導(dǎo)了細(xì)胞免疫，從而引導(dǎo)了病灶殘留的消退[13]。另一方面，在全部107例切緣陰性患者中可見(jiàn)32例存在病灶殘留，因本研究中切緣情況以鏡下判斷距離腫瘤≥5mm為陰性，故到底5mm是否為恰當(dāng)?shù)脑\斷標(biāo)準(zhǔn)仍然值得討論。事實(shí)上對(duì)于最小的安全距離為多少能保證病灶不殘留至今也沒(méi)有明確的定義。

本次研究結(jié)果顯示術(shù)前高危HPV病毒陽(yáng)性，特別為16/18亞型陽(yáng)性與術(shù)后子宮病灶殘留存在聯(lián)系，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。感染單種或多種病毒亞型不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用多因素logistic回歸分析表明HPV16/ 18陽(yáng)性為子宮病灶殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HPV16/18陽(yáng)性患者子宮病灶殘留的風(fēng)險(xiǎn)為HPV16/18陰性患者的3.999倍。在既往的文獻(xiàn)報(bào)道中均有類似觀點(diǎn)[13]。其實(shí)更多的相關(guān)研究出現(xiàn)在CIN。比如Kang等[14]研究了自2002至2015年進(jìn)行宮頸錐切術(shù)治療的共2 571例CIN患者，發(fā)現(xiàn)高危HPV感染與宮頸切緣及術(shù)后病灶殘留均有密切聯(lián)系，得出結(jié)論與本研究類似。更有很多相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)一步研究了手術(shù)前后HPV病毒感染的病毒載量，從而得出一些研究數(shù)據(jù)試圖來(lái)定義一個(gè)確定的值閾來(lái)判斷病灶殘留的風(fēng)險(xiǎn)[15-17]，遺憾的是目前為止沒(méi)有公認(rèn)的定義。本院暫時(shí)未開(kāi)展HPV病毒載量檢測(cè)，故不具備進(jìn)一步開(kāi)展定量研究的條件。但是Kang等[14]的研究結(jié)果提示相比病毒載量檢測(cè)，高危HPV分型檢測(cè)能更好地預(yù)測(cè)術(shù)后病灶殘留情況。

綜上所述，術(shù)前高危HPV16/18感染以及宮頸切緣情況均與子宮病灶殘留情況密切相關(guān)，HPV16/18陽(yáng)性為子宮病灶殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在診斷切緣陰性的標(biāo)準(zhǔn)方面似乎需要進(jìn)一步探討，因?yàn)閷?duì)于宮頸標(biāo)本的切緣情況判斷有很大的主觀性，且目前無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究所定義鏡下判斷距離腫瘤≥5mm為陰性是根據(jù)診斷結(jié)果再行復(fù)片所得實(shí)際結(jié)果。故是否給予更加嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)能更準(zhǔn)確判斷術(shù)后病灶殘留情況值得探討。對(duì)于高危HPV16/18亞型的感染患者，保守性手術(shù)范圍是否應(yīng)該適當(dāng)增大以減少術(shù)后病灶殘留，有待進(jìn)一步研究?？傊诖_保理想的預(yù)后前提下，治療應(yīng)該盡可能減少創(chuàng)傷，提高患者的生存質(zhì)量，避免二次過(guò)度治療。這一觀點(diǎn)與目前崇尚精準(zhǔn)化醫(yī)療的宗旨是一致的。尋找更多更可靠的預(yù)判因素以及研究更加精確、方便、經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)手段是我們需要一直努力的方向。

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ObjectiveTo exp lore the risk fac tors on residualneop lasia after conization form icroinvasive cervical cancer (MIC).MethodsClinicaldata of 149 patients who were d iagnosed as MIC after conization and further received hysterec tom y in three months were retrospectively reviewed.The association of residualneop lasia after conization w ith age,menopausalstatus, c linical course,p reoperative serum squamous cell carcinoma antigen(SCC)and p reoperative HPV genotyp ing was analyzed.ResultsThere were on significances in age,menopausalstatus,stages,p reoperative serum SCC or infiltration between patients w ith residualneop lasia and those w ithout residualneop lasia(all P＞0.05),while the surgicalmargins of the cone and HPV16/18 infection were significantly associated w ith the residual neop lasia(all P＜0.05).Multivariate Logistic reg ression analysis demonstrated that HPV16/18 was a significant p red ictor of residual disease(OR=3.999,P=0.002).There was no significant difference in infection of sing le ormultip le types of HPV between the residual and non-residual g roups(P＞0.05).There was significantdifference in HPV16/18 positivity between patients w ith positive cone margin and those w ith negative conemargin(P＜0.05).ConclusionPreoperative high risk HPV16/18 infection and conemargin positivity are significantly associated w ith residual disease,and HPV16/18 is an independent risk fac tor for residuald isease in cervicalMIC patients after conization.

Microinvasive cervicalcancer Conization Conemargin HPV Residualneop lasia

2016-06-04）

（本文編輯：陳麗）

310022杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤科

張平，E-mail：zhangping@zjcc.org.cn