吳 炯 鄭超波 李雅國

腦梗死患者恢復(fù)期缺血側(cè)腦血流CT灌注情況及VEGF、VIP水平變化的研究

吳 炯 鄭超波 李雅國

目的探討腦梗死患者恢復(fù)期缺血側(cè)腦血流CT灌注、外周血血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血管活性腸肽（VIP）水平的變化及臨床意義。方法選擇腦梗死患者60例，進(jìn)行藥物治療及康復(fù)治療，測量并比較治療前、治療后3、6個(gè)月時(shí)患者的神經(jīng)功能評(píng)分[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、改良Rankin量表（MRS）評(píng)分、日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）評(píng)分]、CT灌注成像指標(biāo)[腦血流量（CBF）、腦血容量（CBV）、平均通過時(shí)間（MTT）]以及外周血細(xì)胞因子水平（VEGF、VIP）。結(jié)果腦梗死患者治療后3、6個(gè)月NIHSS評(píng)分[（18.56±4.88）、（13.59±4.27）分]和MRS評(píng)分[（3.82±0.96）、（2.87±0.81）分]較治療前[（20.89±5.18）、（4.16± 0.79）分]降低，ADL評(píng)分[（28.96±5.98）、（39.28±6.81）分]較治療前[（25.41±6.17）分]升高，CBF、CBV及VEGF水平[（21.34± 4.02）m l·100g-1·m in-1、（2.24±0.48）m l/100g、（406.28±58.22）ng/m l，（24.89±5.33）m l·100g-1·m in-1、（2.49±0.37）m l/100g、（420.44±71.54）ng/m l]升高，MTT、VIP水平[（5.92±1.20）s、（194.25±18.04）pg/m l，（4.99±1.19）s、（182.06±19.08）pg/m l]降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論檢測缺血側(cè)腦血流CT灌注情況以及外周血VEGF和VIP水平，對(duì)腦梗死患者恢復(fù)期肢體功能恢復(fù)情況的判定具有一定的參考價(jià)值。

腦梗死恢復(fù)期腦血流CT灌注VEGF VIP

我國腦梗死每年新發(fā)患者150萬至200萬，造成了巨大的社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)[1-2]，近年來國內(nèi)外學(xué)者圍繞著缺血后神經(jīng)元的變化和修復(fù)機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，但是針對(duì)腦梗死的治療仍缺乏有效的手段[3-4]。重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）等溶栓藥物進(jìn)行溶栓治療是治療腦梗死的手段之一[5]，但溶栓藥物時(shí)間窗狹窄，導(dǎo)致患者受益非常有限，大部分腦梗死患者存在不同程度的后遺癥[6-7]。在治療過程中，臨床上需要能夠較好評(píng)價(jià)腦梗死患者肢體功能恢復(fù)情況的指標(biāo)。對(duì)此，筆者比較腦梗死患者治療前后腦血流CT灌注情況、外周血血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血管活性腸肽（VIP）水平，分析其作為腦梗死恢復(fù)期患者肢體功能恢復(fù)指標(biāo)的價(jià)值，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象選擇2014年3月至2015年9月浙江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的住院患者60例，其中男37例，女33例，年齡36～74（59.86±8.03）歲。腦梗死臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2007年《中國腦血管病防治指南》[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦梗死發(fā)病2周～3個(gè)月；（2）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分＞6分或偏癱側(cè)肌力≤3級(jí)；（3）自愿參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不接受住院治療或中途出院者；（2）非腦血管病變?cè)蛩抡撸唬?）合并有嚴(yán)重肺部感染或褥瘡感染，嚴(yán)重水、電解質(zhì)紊亂或多臟器功能不全等任意一項(xiàng)者；（4）對(duì)造影劑過敏或正在參加其他療法試驗(yàn)者。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療選用指南二級(jí)預(yù)防藥物，阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20130078，規(guī)格：0.1g/片）100mg/d，2次/d。

1.2.2 康復(fù)療法采用Bohath易化技術(shù)，包括：（1）良肢位的擺放，患者的肢體在床上置于抗痙攣體位，學(xué)會(huì)健側(cè)、患側(cè)交替臥位；（2）維持和擴(kuò)大關(guān)節(jié)活動(dòng)度；（3）翻身起坐；（4）坐位平衡；（5）由坐位到站立位的轉(zhuǎn)移；（6）站位平衡；（7）重心轉(zhuǎn)移；（8）患側(cè)負(fù)重；（9）步行及上下樓梯訓(xùn)練；（10）日常生活活動(dòng)能力訓(xùn)練等。詳細(xì)記錄患者治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)及相關(guān)并發(fā)癥。

1.2.3 神經(jīng)功能評(píng)分測定測定NIHSS評(píng)分、日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）評(píng)分以及改良Rankin量表（MRS）評(píng)分：由2位副主任醫(yī)師及以上職稱的神經(jīng)科醫(yī)師分別測定。

1.2.4 CT灌注成像檢查應(yīng)用美國通用電氣公司生產(chǎn)的OPTIMA CT600 64排螺旋CT，進(jìn)行CT灌注成像檢查，記錄腦血流量（CBF）、腦血容量（CBV）以及平均通過時(shí)間（MTT）。

1.2.5 外周血VEGF、VIP水平檢測所有患者清晨抽取外周血，應(yīng)用紀(jì)寧（上海）生物科技有限公司生產(chǎn)的VEGF和VIP試劑盒，采用ELISA法檢測VEGF和VIP水平。

1.3 觀察指標(biāo)藥物治療及康復(fù)治療之后，測量記錄所有患者治療前和治療后3、6個(gè)月神經(jīng)功能評(píng)分（NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分以及MRS評(píng)分）、CT灌注成像（CBF、CBV以及MTT）以及外周血VEGF和VIP水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，治療前后比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 腦梗死患者治療前后神經(jīng)功能評(píng)分的比較見表1。

表1 腦梗死患者治療前后神經(jīng)功能評(píng)分的比較（分）

由表1可見，與治療前患者比較，腦梗死患者治療后3、6個(gè)月NIHSS評(píng)分和MRS評(píng)分降低，ADL評(píng)分升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.54、3.20、2.12，8.42、11.69、8.83，P＜0.05）。

2.2 腦梗死患者治療前后CT灌注成像結(jié)果的比較見表2。

表2 腦梗死患者治療前后CT灌注成像結(jié)果的比較

由表2可見，與治療前相比，腦梗死患者治療后3、6個(gè)月CBF和CBV升高，MTT降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.91、2.20、2.81，7.54、5.31、6.79，P＜0.05）。

2.3 腦梗死患者治療前后細(xì)胞因子水平變化情況的比較見表3。

由表3可見，與治療前比較，腦梗死患者治療后3、6個(gè)月細(xì)胞因子VEGF升高，VIP水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.29、3.99，3.18、7.61，P＜0.05）。

3 討論

腦缺血導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭，局部組織酸堿平衡紊亂、離子穩(wěn)態(tài)失衡、神經(jīng)遞質(zhì)的異常釋放、興奮性氨基酸毒性和自由基的生成[9-10]，這些病理反應(yīng)會(huì)逐級(jí)放大，并持續(xù)存在較長時(shí)間，急性腦缺血導(dǎo)致的局部缺血中心區(qū)域發(fā)生不可逆壞死，并且逐漸向周邊形成半暗帶侵襲，隨著時(shí)間的推延壞死灶不斷擴(kuò)大[11]，在腦缺血超急性期如果能恢復(fù)缺血腦組織的血流，可以搶救半暗帶中瀕臨死亡的神經(jīng)元。同樣研究證實(shí)，在腦梗死的急性期和恢復(fù)期，增加腦組織血流灌注可以促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[12]，可見腦血流的增加是腦梗死后神經(jīng)修復(fù)的重要機(jī)制之一。新生血管能促進(jìn)腦血流增加。臨床觀察表明，腦缺血區(qū)灌注MRI顯示新生血管和血流增加區(qū)域吻合，提示新生血管有增加局部血流的功能[13]。腦缺血時(shí)，局部會(huì)生成一種缺氧反應(yīng)因子（HIF-1），HIF-1進(jìn)入細(xì)胞并到達(dá)核內(nèi)與染色體上的缺氧反應(yīng)成分相結(jié)合，啟動(dòng)一系列基因的轉(zhuǎn)錄，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、糖酵解酶系、VEGF以及促紅細(xì)胞生成素等[14]。腦缺血時(shí)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性代償機(jī)制，誘導(dǎo)促血管生成相關(guān)基因的高表達(dá)，以加速側(cè)支血管的發(fā)生和促進(jìn)新生血管的生長[15-16]。VIP是一種存在腸道系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)，近年來研究發(fā)現(xiàn)，VIP對(duì)腦缺血有神經(jīng)保護(hù)作用，而促進(jìn)缺血周圍的血管再生可能是其減輕腦缺血損傷的機(jī)制之一[17]。

表3 腦梗死患者治療前后細(xì)胞因子水平變化情況的比較

實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示，通過治療性誘導(dǎo)血管再生能減少外周、心肌和腦的缺血損傷。在一些腦梗死患者的缺血區(qū)域發(fā)現(xiàn)，缺血腦組織中的微血管密度增加，并且缺血后增生的微血管密度越大，患者的存活時(shí)間越長、病死率越低[12]，結(jié)果表明血管再生存在于缺血后腦組織內(nèi)，且血管再生的范圍和程度與預(yù)后有明顯的相關(guān)性。因此，在患者分別經(jīng)過3個(gè)月和6個(gè)月的治療后，隨著缺血腦組織內(nèi)血管再生功能的不斷完善，NIHSS評(píng)分、MRS評(píng)分及ADL評(píng)分均得到了顯著改善。

缺血后的神經(jīng)損傷與局部微血管完整性的破壞有關(guān)，提示血管和神經(jīng)之間的交互作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及腦缺血患者研究顯示缺氧、缺血可誘導(dǎo)梗死周圍區(qū)的血管再生。Marti等[18]對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，血管閉塞后48～72h，梗死灶周圍出現(xiàn)大量的新生毛細(xì)血管。血管新生在腦缺血區(qū)激發(fā)，新形成的微血管對(duì)缺血損傷的功能恢復(fù)具有重要意義。本研究結(jié)果中，與治療前相比，腦梗死患者治療后3個(gè)月和6個(gè)月CT灌注成像CBF和CBV顯著提高，而MTT顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這也反映隨著患者治療的不斷積累，新生血管的狀態(tài)不斷改善。

已有大量研究證實(shí)多數(shù)的神經(jīng)保護(hù)藥物可通過促進(jìn)缺血側(cè)腦組織中VEGF的表達(dá)而起到神經(jīng)保護(hù)作用。缺血性腦損傷后，半暗帶促血管生長物質(zhì)特別是VEGF表達(dá)增高，有形成血管再生的可能。唐明等[19]采用放射免疫法檢測192例急性腦梗死中患者入院24h與入院1周時(shí)血漿VIP水平的變化，結(jié)果表明，血漿中高VIP水平與腦梗死急性期繼發(fā)的胃腸功能障礙具有一定的相關(guān)性。本研究結(jié)果表明，與治療前患者相比，治療后3、6個(gè)月患者細(xì)胞因子VEGF水平顯著提高，而VIP水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步證實(shí)了細(xì)胞因子VEGF和VIP參與了神經(jīng)保護(hù)藥物對(duì)缺血性腦梗死的治療，并可作為患者預(yù)后評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。

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ObjectiveTo investigate the cereb ral b lood flow and serum levels of vascular endothelial grow th factor (VEGF)and vasoactive intestinal pep tide(VIP)in convalescent patients w ith cereb ral infarc tion.MethodsSixty patients w ith cerebral infarction were enrolled in the study.The neurological function was evaluated w ith National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS),the Modified Rankin Scale(MRS)and the Daily Living Activity Scale(ADL),cerebral CT scan was performed and the cereb ral b lood flow(CBF),cerebral b lood volume(CBV),mean transit time(MTT)were documented;and serum VEGF and VIP levels were measured before and 3,6 months after treatment.ResultsThree and 6 months after treatment,the NIHSS scores[(18.56±4.88)points,(13.59±4.27)points]and MRS scores[(3.82±0.96)points,(2.87± 0.81)points]were decreased significantly than those before treatment[(20.89±5.18)points,(4.16±0.79)points],while the ADL scores[(28.96±5.98)points,(39.28±6.81)points]were significantly increased than that before treatment[(25.41±6.17) points],the CBF[(21.34±4.02)m l·100g-1·m in-1,(24.89±5.33)m l·100g-1·m in-1],CBV[(2.24±0.48)m l/100g,(2.49±0.37) m l/100g]and VEGF[(406.28±58.22)ng/m l,(420.44±71.54)ng/m l]were significantly increased;while MTT[(5.92±1.20)s, (4.99±1.19)s]and VIP[(194.25±18.04)pg/m l,(182.06±19.08)pg/m l]were significantly decreased(all P＜0.05).ConclusionCT scan of cerebralb lood flow at ischem ic side and measurement of serum VEGF,VIP levels are of certain reference value for neurological func tion in cereb ral infarction patients during convalescence.

Cereb ral infarction Convalescence CT perfusion of cereb ralb lood flow VEGF VIP

2015-12-21）

（本文編輯：楊麗）

浙江省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014C33131）

310013杭州，浙江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

李雅國，E-mail：wujiong_1979@sina.com