王 珺 李長(zhǎng)東 綜述 陳素文 審校

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院計(jì)劃生育科 (100026)

·綜 述·

高糖基化hCG在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診治方面的研究進(jìn)展

王 珺 李長(zhǎng)東 綜述 陳素文 審校

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院計(jì)劃生育科 (100026)

1 hCG-H的發(fā)現(xiàn)與來(lái)源

早在1983年，日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)正常妊娠和罹患絨毛膜癌(簡(jiǎn)稱絨癌)的女性子宮中hCG的N-連接糖鏈有所不同[4]。如今知道，絨癌病例中檢出的hCG正是hCG-H。起初hCG-H被當(dāng)作是絨癌的特有標(biāo)記，但隨著多項(xiàng)研究的開(kāi)展，人們發(fā)現(xiàn)hCG-H也存在于正常妊娠婦女的血清和尿液中。研究發(fā)現(xiàn)，早孕期的總hCG中hCG-H幾乎占90%，而此時(shí)恰好是妊娠的第3周，即受精卵著床的時(shí)間[5]。自此，hCG-H被認(rèn)為是一種與侵襲相關(guān)的因子。

受精卵的著床有賴于母體與胚胎之間一系列復(fù)雜的免疫應(yīng)答反應(yīng)。當(dāng)受精卵定位并黏附于子宮內(nèi)膜后，滋養(yǎng)細(xì)胞開(kāi)始分化為合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞，此時(shí)受精卵穿透并植入子宮內(nèi)膜，合體滋養(yǎng)層細(xì)胞開(kāi)始分泌hCG維持黃體壽命和功能。體外培養(yǎng)試驗(yàn)表明，未黏附的囊胚分泌規(guī)則hCG，而在發(fā)生黏附的囊胚的培養(yǎng)介質(zhì)中可檢測(cè)出hCG-H，提示囊胚分泌hCG-H從而便于著床[6]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌規(guī)則hCG，而細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌hCG-H[7]，細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞是未分化的分裂生長(zhǎng)細(xì)胞，它在妊娠早期具有侵襲潛能，幫助受精卵著床，隨著滋養(yǎng)細(xì)胞的分化成熟，分泌的hCG分子由hCG-H轉(zhuǎn)為規(guī)則hCG。應(yīng)用hCG-H特異性檢測(cè)抗體B152進(jìn)行免疫熒光染色，發(fā)現(xiàn)hCG-H在妊娠第5周甚至更早的時(shí)候大量存在，但隨著妊娠周數(shù)的增加，hCG-H由妊娠3周時(shí)占總hCG的92%，下降至妊娠8周時(shí)占總10%以下[8]。從妊娠8周起，hCG-H一直維持在極低水平。

2 hCG-H的功能

除此之外，規(guī)則hCG促進(jìn)細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞分化為合體滋養(yǎng)層細(xì)胞，hCG-H促進(jìn)細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖，兩者的共同作用形成了絨毛的結(jié)構(gòu)。由此可見(jiàn)，生理情況下囊胚的著床、絨毛的生長(zhǎng)與分化、胎盤的形成，均是在規(guī)則hCG與hCG-H的協(xié)同作用下完成的[13]。

3 hCG-H有助于診斷GTD

完全性葡萄胎(CHM)和部分性葡萄胎(PHM)均存在父系基因的過(guò)表達(dá)，多數(shù)CHM是由1個(gè)精子與1個(gè)空卵受精后發(fā)生細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，形成雙精純合子(46，XX)，或2個(gè)精子同時(shí)與1個(gè)空卵受精形成雙精雜合子(46，XX或46，XY)[14]。PHM大部分來(lái)源于二倍父源和單倍母源的三倍體妊娠(69，XXX或69，XXY)，系由2個(gè)精子同時(shí)與1個(gè)卵子受精形成(單卵雙精雜合子)，或者由1個(gè)精子發(fā)生復(fù)制后與1個(gè)卵子受精形成(單卵雙精純合子)[15]。流行病學(xué)研究顯示，葡萄胎的發(fā)生率存在明顯地域差異[16]。在美國(guó)，葡萄胎的發(fā)病率約為1.1/1000次妊娠，而在亞洲地區(qū)發(fā)病率約為1～1.7/1000次妊娠[17]。葡萄胎的臨床表現(xiàn)為異常子宮出血及由hCG異常升高導(dǎo)致的代謝疾病，如甲亢、妊娠期高血壓疾病等。此外部分患者因大量hCG過(guò)度刺激卵巢而形成卵巢黃素化囊腫。盡管作為一種來(lái)源于妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞的良性腫瘤，葡萄胎仍有進(jìn)展為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(GTN)的可能，而持續(xù)性葡萄胎或侵襲性葡萄胎通常繼發(fā)于前次葡萄胎妊娠，少部分可發(fā)生于前次妊娠流產(chǎn)后[18]。通常情況下，血清hCG>100 000U/L提示有葡萄胎的可能。葡萄胎的主要風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自于葡萄胎惡變，大約15%～20%的完全性葡萄胎和0.5%～1.0%的部分性葡萄胎有進(jìn)展為GTN的可能[19]，研究發(fā)現(xiàn)這些惡變的患者血清中hCG-H的含量較非惡變者有顯著的升高[20]。

如前所述，在生理情況下hCG-H通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等途徑促進(jìn)囊胚著床。同樣，在侵襲性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的進(jìn)展中，hCG-H同樣發(fā)揮了促進(jìn)惡變的作用。在GTD中，hCG-H的水平明顯高于正常妊娠，且與疾病的惡性程度密切相關(guān)[21]。當(dāng)女性自然分娩后，極少部分絨毛組織未即刻隨著惡露排出，而留在了子宮內(nèi)，這些細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞通常會(huì)轉(zhuǎn)化為無(wú)侵襲性的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞，不會(huì)發(fā)生惡變。但是在少數(shù)情況下，在hCG-H的作用下殘存的細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞會(huì)繼續(xù)增殖、侵犯周圍臟器，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者可在分娩后5周內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難、抽搐等癥狀，從而進(jìn)一步診斷為絨毛膜癌[22]。

4 hCG-H可參與GTD病情的評(píng)估

多項(xiàng)研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，活躍期的GTN主要分泌的hCG分子是hCG-H，它具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用[26]。美國(guó)hCG咨詢中心已經(jīng)論證了hCG-H比值(hCG-H/總hCG)可以作為一種具有較高敏感性的指標(biāo)，用來(lái)區(qū)分活躍期GTN和靜止期GTD。他們對(duì)比分析了82例GTN(其中包括30例絨癌)、26例葡萄胎和69例靜止期GTD的hCG-H比值，發(fā)現(xiàn)GTN組的hCG-H比值遠(yuǎn)高于葡萄胎組及靜止期GTD組[26]。育齡期女性若發(fā)現(xiàn)持續(xù)性的血hCG輕度升高，首先要考慮最常見(jiàn)的原因，即靜止期GTD。在靜止期GTD中，hCG-H通常難以被檢測(cè)到或維持在極低水平，當(dāng)GTD復(fù)發(fā)時(shí)可檢測(cè)出hCG-H的特異性升高，這為精準(zhǔn)評(píng)估GTD的病情提供了可能。Cole等[27]回顧分析了133例靜止期GTD患者，其中127例未檢測(cè)出hCG-H，6例低水平hCG-H，其hCG-H比值在4%～27%；化療對(duì)于這133例靜止期GTD患者是無(wú)效的，且在6個(gè)月內(nèi)大部分患者的hCG水平自行降至正常，因此推測(cè)靜止期GTD患者若血清中未檢測(cè)出hCG-H，即使其存在hCG的輕度升高，也不必治療。反之，若檢測(cè)出hCG-H，則預(yù)示著臨床復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因而需要積極治療[27]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，約20%的靜止期GTD會(huì)在幾周或幾年后復(fù)發(fā)，在靜止期內(nèi)不能檢測(cè)出hCG-H，而hCG-H比例升高的時(shí)間，通常較hCG顯著升高或出現(xiàn)明顯臨床癥狀的時(shí)間要提前0.5～11個(gè)月[26]。因此，hCG-H可作為檢測(cè)新發(fā)或復(fù)發(fā)GTN的特異性標(biāo)志物。

5 展望

hCG-H是一種特殊類型的hCG分子，與通常的規(guī)則hCG有著截然不同的生物學(xué)功能，可促進(jìn)細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞的著床和侵襲，可增強(qiáng)GTN的侵襲力。目前，人們對(duì)hCG-H在GTD的診斷和病情評(píng)估方面的作用有了初步的認(rèn)識(shí)，但在GTD中通過(guò)何種分子生物學(xué)機(jī)制發(fā)揮作用的，是否存在更多的臨床意義正在進(jìn)一步研究中。隨著hCG-H在GTD中研究的開(kāi)展，hCG-H的檢測(cè)將為GTD的精確診斷和治療提供更為廣闊的空間。

[1] Fisher AR, Sammel MD, Senapati S, et al. Temporal refinement does not affect predicted human chorionic gonadotropin rise in early pregnancy[J]. Fertil Steril,2016,106(1):158-163.

[2] Cole LA. Immunoassay of human chorionic gonadotropin, its free subunits, and metabolites[J]. Clin Chem,1997,43(12):2233-2243.

[3] Szczerba A, Biatas P, Pieta PP, et al. hCG - related molecules and their measurement[J].Ginekol Pol,2016,87(1):65-70.

[4] Mizuochi T, Nishimura R, Derappe C,et al.Structures of the asparagine-linked sugar chains of human chorionic gonadotropin produced in choriocarcinoma. Appearance of triantennary sugar chains and unique biantennary sugar chains[J]. J Biol Chem,1983,258(23):14126-14129.

[5] Sasaki Y, Ladner DG, Cole LA. Hyperglycosylated human chorionic gonadotropin and the source of pregnancy failure[J]. Fert Steril,2008,89:1781-1786.

[6] Cole LA, Khanlian SA, Riley JM, et al. Hyperglycosylated hCG in gestational implantation and in choriocarcinoma and testicular germ cell malignancy tumorigenesis[J]. J Reprod Med, 2006, 51：919-925.

[7] Butler SA, Luttoo J, Freire MO, et al. Human chorionic gonadotropin (hCG) in the secretome of cultured embryos: hyperglycosylated hCG and hCG-free beta subunit are potential markers for infertility management and treatment[J]. Reprod Sci,2013,20(9):1038-1045.

[8] Cole LA, Khanlian SA, Sutton JM, et al.Hyperglycosylated hCG (invasive trophoblast antigen, ITA) a key antigen for early pregnancy detection[J]. Clin Biochem,2003, 36:647-655.

[10] Cole LA. hCG, the wonder of today's science[J]. Reprod Biol Endocrinol, 2012,10:24.

[11] Wilken JA, Bedows E. Disulfide bond rearrangement during formation of the chorionic gonadotropin beta-subunit cystine knot in vivo[J]. Biochemistry,2004,43(17):5109-5118.

[13] Evans J, Salamonsen LA, Menkhorst E,et al. Dynamic changes in hyperglycosylated human chorionic gonadotrophin throughout the first trimester of pregnancy and its role in early placentation[J].Hum Reprod,2015,30(5):1029-1038.

[14] Fisher RA, Khatoon R, Paradinas FJ, et al. Repetitive complete hydatidiform mole can be biparental in origin and either male or female[J]. Hum Reprod,2000,15:594-598.

[15] 常彬,盧立霞,鄭興征,等.短串聯(lián)重復(fù)序列基因分型對(duì)部分性葡萄胎的診斷價(jià)值[J]. 中華病理學(xué)雜志, 2015,44(12): 868-873.

[16] 林榮春，黃妙玲，林仲秋. 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診治指南解讀[J]. 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2016,32(1):57-60.

[17] Wairachpanich V, Limpongsanurak S, Lertkhachonsuk R. Epidemiology of Hydatidiform Moles in a Tertiary Hospital in Thailand over Two Decades: Impact of the National Health Policy[J]. Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(18):8321-8325.

[18] Stevens FT, Katzorke N, Tempfer C,et al. Gestational Trophoblastic Disorders: An Update in 2015[J]. Geburtshilfe Frauenheilkd,2015,75(10):1043-1050.

[19] Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease[J]. Lancet, 2010，376(9742):717-729.

[20] Cole LA. hCG and hyperglycosylated hCG in the establishment and evolution of hemochorial placentation[J]. J Reprod Immunol, 2009,82(2):112-118.

[21] Cole LA. Proportion hyperglycosylated hCG: a new test for discriminating gestational trophoblastic diseases[J]. Int J Gynecol Cancer,2014,24(9):1709-1714.

[22] Muller CY, Cole LA. The quagmire of hCG and hCG testing in gynecologic oncology[J].Gynecol Oncol,2009,112:663-672.

[23] Ngan HY, Kohorn EI, Cole LA, et al. Trophoblastic disease[J]. Int J Gynaecol Obstet,2012,119, Suppl 2:130-136.

[24] Ngu SF, Chan KK. Management of Chemoresistant and Quiescent Gestational Trophoblastic Disease[J]. Curr Obstet Gynecol Rep,2014,3:84-90.

[25] Cole LA, Khanlian SA, Giddings A,et al. Gestational trophoblastic diseases: 4. Presentation with persistent low positive human chorionic gonadotropin test results[J]. Gynecol Oncol, 2006,102(2):165-172.

[26] Cole LA, Butler SA, Khanlian SA, et al. Gestational trophoblastic diseases: 2. Hyperglycosylated hCG as a reliable marker of active neoplasia[J]. Gynecol Oncol, 2006,102(2):151-159.

[27] Cole LA, Muller CY. Hyperglycosylated hCG in the management of quiescent and chemorefractory gestational trophoblastic diseases[J]. Gynecol Oncol,2010,116(1):3-9.

[責(zé)任編輯：張 璐]

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.06.020

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