宋金方，高秋芳，趙懿清（無(wú)錫市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇無(wú)錫214000）

瑞格列奈藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展Δ

宋金方＊，高秋芳，趙懿清#（無(wú)錫市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇無(wú)錫214000）

目的：了解瑞格列奈藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展，為瑞格列奈的臨床個(gè)體化給藥提供參考。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就瑞格列奈的藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：瑞格列奈相關(guān)的藥物基因組學(xué)研究主要集中于藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因、藥物作用靶點(diǎn)和受體的編碼基因、2型糖尿?。═2DM）易感基因等方面，其中KCNQ1、NeuroD1/BETA2、PAX4、NOS1AP、SLC30A8、IGF2BP2、UCP2、NAMPT為代表的T2DM易感基因?qū)θ鸶窳心嗡幮W(xué)的影響是目前研究的重點(diǎn)。T2DM易感基因可能通過(guò)影響胰島B細(xì)胞的增殖、腺苷三磷酸敏感性鉀通道（KATP）和電壓門(mén)控Ca2+通道的表達(dá)和活性以及胰島素分泌，從而增加T2DM的易感性并影響藥物治療反應(yīng)性。CYP2C8、CYP3A4、SLCO1B1和MDR1等與藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的基因多態(tài)性可能影響瑞格列奈的藥-時(shí)曲線下面積、峰濃度、半衰期和清除率等，間接影響藥物療效和安全性。在開(kāi)展藥物基因組學(xué)研究時(shí)，還應(yīng)根據(jù)不同種族的等位基因頻率來(lái)選擇基因多態(tài)性位點(diǎn)，以期獲得更大的臨床應(yīng)用價(jià)值。結(jié)論：基因多態(tài)性是瑞格列奈治療反應(yīng)性個(gè)體差異的部分原因，有望通過(guò)基因?qū)虻膫€(gè)體化治療提高療效、減少不良反應(yīng)。

瑞格列奈；基因多態(tài)性；藥物基因組學(xué)；個(gè)體化治療

2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是機(jī)體在環(huán)境因素和遺傳因素作用下，發(fā)生胰島素分泌受損和/或胰島素抵抗，主要表現(xiàn)為慢性血糖升高的一種臨床綜合征[1]。T2DM患者Ⅰ相胰島素分泌缺陷，而瑞格列奈快速、短效促胰島素分泌作用可模擬Ⅰ相胰島素分泌過(guò)程，能有效控制餐后血糖[2]。瑞格列奈具有良好的安全性和有效性，其臨床應(yīng)用廣泛，是目前治療T2DM的一線藥物。臨床研究表明，餐后血糖水平影響平均血糖和糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）水平，瑞格列奈單用或聯(lián)合給藥均可以有效控制餐后血糖并降低HbA1c水平（降低0.8%～1%），但藥物治療反應(yīng)性存在顯著的個(gè)體差異[3]。研究認(rèn)為，造成這種個(gè)體差異的主要原因包括患者性別、年齡、肝/腎功能等，此外基因多態(tài)性（藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因、編碼藥物作用靶點(diǎn)和受體的基因、T2DM易感基因等）也是導(dǎo)致藥物治療反應(yīng)性個(gè)體差異的重要原因[4]。血糖平穩(wěn)控制的治療需求與瑞格列奈療效個(gè)體差異之間的矛盾是臨床亟待解決的問(wèn)題之一。實(shí)踐表明，藥物基因組學(xué)對(duì)臨床用藥具有重要的指導(dǎo)意義，但瑞格列奈的藥物基因組學(xué)信息多而分散，使得其臨床應(yīng)用受到限制。筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就瑞格列奈的藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為瑞格列奈的臨床個(gè)體化應(yīng)用提供參考。

1 作用機(jī)制及藥理機(jī)制

瑞格列奈屬于非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑，其胰島素促泌作用是由胰島B細(xì)胞膜上腺苷三磷酸敏感性鉀通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）介導(dǎo)。胰腺B細(xì)胞的KATP通道是由2種不同類(lèi)型的蛋白質(zhì)亞基組成的復(fù)合體：內(nèi)向整流K+通道亞基6.2（Inwardly rectifying potassium channel6.2，Kir6.2）和磺酰脲受體亞基1（Sulphonylurea receptor，SUR1）[5]。瑞格列奈通過(guò)與SUR1結(jié)合，使KATP通道關(guān)閉，阻止K+外流，細(xì)胞膜去極化，使得電壓敏感性L型鈣通道開(kāi)放，B細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，誘發(fā)胰島素分泌[6]。在結(jié)構(gòu)上，瑞格列奈屬于氯茴苯酸衍生物，無(wú)磺酰脲結(jié)構(gòu)。目前，已經(jīng)在B細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了2種瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn)，其中一種位點(diǎn)對(duì)瑞格列奈具有高親和力，而對(duì)格列本脲的親和力較弱，而另一種位點(diǎn)與瑞格列奈的親和力遠(yuǎn)低于格列本脲。與磺脲類(lèi)藥物不同，瑞格列奈促發(fā)胰島細(xì)胞胞吐釋放胰島素的作用依賴(lài)于葡萄糖的存在[5]，因此單用瑞格列奈不易發(fā)生低血糖反應(yīng)。口服給藥后，瑞格列奈迅速被吸收，并在數(shù)分鐘內(nèi)促發(fā)胰島素分泌，其降糖作用具有快速、短效的特點(diǎn)。雖然瑞格列奈的作用機(jī)制與磺脲類(lèi)藥物類(lèi)似，但其在化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物作用位點(diǎn)和作用持續(xù)時(shí)間等方面具有顯著特點(diǎn)。瑞格列奈通過(guò)肝細(xì)胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）代謝，CYP2C8和CYP3A4是其主要代謝酶。

2 藥物基因組學(xué)信息

目前，對(duì)于瑞格列奈的藥物基因組學(xué)的研究較為廣泛和深入。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，包括藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、受體以及與T2DM發(fā)病機(jī)制有關(guān)的易感基因在內(nèi)的遺傳變異都有可能影響瑞格列奈的藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)，從而導(dǎo)致患者對(duì)藥物治療反應(yīng)性的個(gè)體差異。

2.1 藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因

2.1.1 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體編碼基因 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（Organic anion-transporting polypeptide 1B1，OATP1B1）由溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1（SLCO1B1）基因編碼，屬于藥物攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體，在肝、腎等器官中發(fā)揮轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素、膽汁酸、類(lèi)固醇激素以及藥物等內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的功能。OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物主要有他汀類(lèi)藥物、甲氨蝶呤、部分血管緊張素受體拮抗藥和瑞格列奈[7]。口服給藥后，瑞格列奈被迅速吸收并消除，在消除過(guò)程中OATP1B1對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)作用是肝細(xì)胞攝取藥物的關(guān)鍵[7]。SLCO1B1基因的多態(tài)性可能影響OATP1B1對(duì)底物的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，從而影響底物藥物的肝攝取和血漿濃度。研究表明，SLCO1B1 521T＞C突變是該基因的常見(jiàn)突變類(lèi)型，其與瑞格列奈藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異相關(guān)性的研究較多，具有一定代表性[8-9]。Niemi M等[9]開(kāi)展的一項(xiàng)以56名健康高加索人為研究對(duì)象的臨床試驗(yàn)證實(shí)，SLCO1B1 521T＞C突變能引起瑞格列奈藥動(dòng)學(xué)改變，給予0.25 mg瑞格列奈后，CC基因型受試者的藥-時(shí)曲線下面積（Area under the concentration-time curve，AUC）較TC、TT基因型受試者分別升高107%、188%。在后續(xù)的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，給予0.5 mg瑞格列奈后，CC基因型受試者的AUC較TC、TT基因型受試者分別升高59%、72%[10]。此外，Kalliokoski A等[11]研究發(fā)現(xiàn)，分別口服單劑量的瑞格列奈0.25、0.5、1、2 mg后，SLCO1B1 521CC基因型受試者的AUC較TT基因型分別升高82%、72%、56%、108%，并且不同基因型受試者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性?；谏鲜鲅芯靠砂l(fā)現(xiàn)，攜帶SLCO1B1 521CC基因型患者體內(nèi)瑞格列奈的血藥濃度更高，患者對(duì)瑞格列奈治療更敏感。同樣，在中國(guó)人群中開(kāi)展的其他研究也發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因變異影響瑞格列奈的藥物濃度，可能是瑞格列奈療效和不良反應(yīng)個(gè)體差異的部分原因[4]。

多藥耐藥基因 1（Multidrug resistance gene 1，MDR1）編碼的P糖蛋白參與藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，并與瑞格列奈的體內(nèi)分布有關(guān)[10]。一項(xiàng)在中國(guó)人群中開(kāi)展的研究顯示，MDR1 rs2032582 GT和TT基因型受試者體內(nèi)瑞格列奈的血藥濃度水平較高，說(shuō)明MDR1基因多態(tài)性同樣可以影響瑞格列奈的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，從而導(dǎo)致患者藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體差異[12]。

2.1.2 CYP酶編碼基因 藥物代謝的個(gè)體差異是造成個(gè)體在使用相同劑量的藥物后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程不同的主要原因。CYP是藥物代謝的主要酶系，CYP家族至少有17個(gè)亞家族，其中CYP1、CYP2和CYP3亞家族負(fù)責(zé)約96%的外源性化學(xué)物質(zhì)的代謝[13]。

如上所述，CYP2C8和CYP3A4是瑞格列奈的主要代謝酶，CYP2C8和CYP3A4基因多態(tài)性可影響瑞格列奈的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)。Niemi M等[14]的研究表明，瑞格列奈的AUC和峰濃度（Maximum plasma concentrations，cmax）在CYP2C8*1/*3基因型受試者中較野生純合子（CYP2C8*1/*1）型受試者分別低45%和39%；在其后續(xù)研究中也得到了類(lèi)似的結(jié)果：CYP2C8*1/*3基因型受試者對(duì)瑞格列奈的代謝作用較強(qiáng)[9]。然而，Bidstrup TB等[15]的研究卻得到了不同的結(jié)果：給予患者2 mg瑞格列奈后并未觀察到CYP2C8基因多態(tài)性對(duì)瑞格列奈體內(nèi)代謝的影響。上述研究結(jié)果的差異可能是由于瑞格列奈代謝過(guò)程存在劑量依賴(lài)性，在低劑量（0.25 mg）時(shí)主要由CYP2C8代謝，在較大劑量（2 mg）時(shí)主要由CYP3A4代謝。與CYP2C8基因相比，有關(guān)CYP3A4基因多態(tài)性對(duì)瑞格列奈治療反應(yīng)性影響的研究數(shù)據(jù)較少。Ruzilawati AB等[16]開(kāi)展的一項(xiàng)以馬來(lái)西亞健康人群為研究對(duì)象的試驗(yàn)，旨在證實(shí)CYP3A4基因多態(tài)性影響瑞格列奈藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。研究者給予受試者瑞格列奈4 mg，CYP3A4*1/*18基因型受試者較之野生型CYP3A4*1/*1受試者，清除速率降低44.0%，半衰期延長(zhǎng)33.8%。

2.2 藥物作用靶點(diǎn)和受體的編碼基因

如上所述，KATP通道是瑞格列奈的作用靶點(diǎn)，由ABCC8基因編碼的調(diào)節(jié)亞基磺脲類(lèi)藥物受體1（SUR1）和KCNJ11基因編碼的核心亞基內(nèi)向整流鉀通道（Kir6.2）組成。在多個(gè)種族的重復(fù)試驗(yàn)中，KCNJ11基因和ABCC8基因均被證實(shí)是T2DM的易感基因[17]。目前，對(duì)KCNJ11 Lys23Glu突變與瑞格列奈個(gè)體差異關(guān)聯(lián)性的研究較多，且研究證實(shí)該突變和瑞格列奈反應(yīng)性個(gè)體差異存在關(guān)聯(lián)。He YY等[18]的研究發(fā)現(xiàn)KCNJ11 E23K（rs5219）基因多態(tài)性影響瑞格列奈治療的有效率，K等位基因攜帶者較EE純合子患者對(duì)瑞格列奈更敏感。

2.3 T2DM易感基因

Yu M等[19]開(kāi)展的研究進(jìn)一步證實(shí)了KCNJ11 E23K（rs5219）基因多態(tài)性影響瑞格列奈的治療反應(yīng)性，并分析了T2DM易感基因TCF7L2 rs290487多態(tài)性與瑞格列奈療效的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TCF7L2第3內(nèi)含子rs290487 TT基因型患者與C等位基因攜帶者相比，瑞格列奈治療后空腹胰島素、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平降低更明顯，治療作用較強(qiáng)。

目前，全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association studies，GWAS）已經(jīng)篩選出大量的T2DM易感基因，這些基因的編碼產(chǎn)物往往在T2DM的發(fā)病機(jī)制中具有一定作用，并可能進(jìn)一步影響藥物治療過(guò)程[20]。

KCNQ1基因位于11p15.5，約400 kb，在心、胰腺、腎和小腸等組織均有表達(dá)，組成離子通道，從而發(fā)揮各種生理功能[20]。2008年，在日本開(kāi)展的GWAS研究首次發(fā)現(xiàn)KCNQ1基因與T2DM發(fā)病的相關(guān)性[21-22]。隨后，Hu C等[23]在中國(guó)人群中的研究證實(shí)了KCNQ1 rs2237892、rs2237895、rs2237897與T2DM的相關(guān)性，并且可能與調(diào)節(jié)胰島B細(xì)胞功能有關(guān)。瑞格列奈作用于胰島B細(xì)胞，刺激胰島素分泌發(fā)揮降糖作用，影響胰島B細(xì)胞功能的基因多態(tài)性可能導(dǎo)致瑞格列奈療效個(gè)體差異。Yu W等[22]對(duì)T2DM的初診患者開(kāi)展的一項(xiàng)研究表明，經(jīng)瑞格列奈治療后KCNQ1 rs2237892 TT純合子患者與C等位基因攜帶者相比，前者餐后血糖、胰島素抵抗指數(shù)均較低?；谟形墨I(xiàn)報(bào)道KCNQ1蛋白影響機(jī)體的胰島素敏感性，KCNQ1 rs2237892 TT純合子改善胰島素抵抗可能是瑞格列奈治療后餐后血糖改善情況個(gè)體差異的部分原因[21]。2012年，Dai XP等[24]在中國(guó)開(kāi)展的研究再次證實(shí)了上述結(jié)果，KCNQ1基因可能與胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能有關(guān)，該基因多態(tài)性是瑞格列奈治療反應(yīng)性個(gè)體差異的部分原因。

神經(jīng)分化因子1（Neurogenic differentiation 1，NeuroD1）又名B細(xì)胞E盒轉(zhuǎn)錄激活因子2（B cell E box activator of transcription 2，BEAT2）和配對(duì)盒4（Paired box 4，PAX4），是影響胰島增殖和胰島素分泌過(guò)程的重要轉(zhuǎn)錄因子，臨床研究發(fā)現(xiàn)NeuroD1/BEAT2 A45T（rs1801262）和PAX4 R121W（rs114202595）基因多態(tài)性與T2DM易感性有關(guān)[25-26]。我國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，NeuroD1/BEAT2 A45T（rs1801262）和PAX4 R121W（rs114202595）基因多態(tài)性影響瑞格列奈的降糖作用，瑞格列奈降低攜帶NeuroD1/BETA2 T等位基因的患者空腹血糖和餐后血糖水平的作用較差，而降低攜帶PAX4 R121W的RR基因型患者餐后血糖的作用較強(qiáng)[26]。

NOS1AP基因定位于1q23.3，約299 kb，主要在腦、神經(jīng)和心肌組織中表達(dá)，其多態(tài)性與心復(fù)極化、精神分裂癥及T2DM易感性有關(guān)[27-28]。Qin W等[29]的研究以初診為T(mén)2DM的患者為研究對(duì)象，開(kāi)展了一項(xiàng)為期24周的臨床觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NOS1AP rs10494366 TT基因型患者在未治療前具有明顯的胰島素抵抗；瑞格列奈單藥治療24周后，TT基因型患者胰島素抵抗改善最明顯。這提示NOS1AP rs10494366基因多態(tài)性與瑞格列奈療效個(gè)體差異有關(guān)，胰島素抵抗機(jī)制可能是產(chǎn)生這種關(guān)聯(lián)的重要環(huán)節(jié)。

SLC30A8基因編碼離子通道鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白成員8（Ion channel zinc transporter protein member 8，ZnT-8），負(fù)責(zé)將Zn2+從細(xì)胞質(zhì)運(yùn)送至細(xì)胞外或細(xì)胞囊泡（如胰島素分泌顆粒），并且在胰島B細(xì)胞合成、加工和分泌胰島素過(guò)程中起重要作用[30]。SLC30A8 rs13266634 C＞T基因多態(tài)性和SLC30A8 rs16889462 G＞A基因多態(tài)性與T2DM易感性相關(guān)[31-32]。Huang Q等[33]開(kāi)展的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)8周給予T2DM患者瑞格列奈3 mg/d單藥治療后，攜帶rs13266634 CT和TT基因型的患者與CC基因型患者相比，空腹血清胰島素和餐后血清胰島素水平升高更明顯，瑞格列奈治療反應(yīng)性更好；此外，攜帶rs16889462 GA基因型的患者與GG基因型患者相比，瑞格列奈降低空腹血糖、餐后血糖和HbA1c水平的作用更強(qiáng)。然而，Jiang F等[34]開(kāi)展的后續(xù)研究結(jié)果顯示，rs13266634對(duì)瑞格列奈效果的影響并未得到證實(shí)。因此，SLC30A8基因多態(tài)性對(duì)瑞格列奈治療反應(yīng)性的影響尚存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究探討。

胰島素樣生長(zhǎng)因子2結(jié)合蛋白2（Insulin-like growth factor 2 binding protein 2，IGF2BP2）是一種mRNA結(jié)合蛋白，可結(jié)合胰島素樣生長(zhǎng)因子2（IGF-2）并調(diào)節(jié)IGF-2的翻譯，在機(jī)體生長(zhǎng)和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用[35]。研究已經(jīng)證明IGF2BP2基因多態(tài)性影響Ⅰ相胰島素分泌，與T2DM易感性有關(guān)[32]。Huang Q等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，IGF2BP2 rs1470579 A/C和rs4402960 G/T基因多態(tài)性影響了中國(guó)T2DM患者瑞格列奈的治療效果：IGF2BP2 rs1470579 C等位基因攜帶者瑞格列奈治療效果較好，主要表現(xiàn)為餐后血糖水平下降更明顯；rs4402960 T等位基因攜帶者與GG基因型患者相比，前者餐后胰島素水平升高更明顯。目前的研究支持IGF2BP2基因多態(tài)性通過(guò)影響胰島素分泌作用導(dǎo)致瑞格列奈療效個(gè)體差異[35-36]。

解偶聯(lián)蛋白2（Uncoupling protein 2，UCP2）是線粒體載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與胰島素分泌、干細(xì)胞分化、癌癥和衰老等多種病理和生理過(guò)程。研究證實(shí)，UCP2缺失可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，進(jìn)而出現(xiàn)葡萄糖刺激的胰島素分泌受損，UCP2基因是T2DM易感基因[37]。Wang S等[38]的藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，UCP2 rs659366 G/A基因多態(tài)性是UCP2啟動(dòng)子區(qū)域常見(jiàn)的變異，該基因多態(tài)性也與中國(guó)T2DM患者瑞格列奈的療效變異有關(guān)，表現(xiàn)為瑞格列奈治療后，攜帶A等位基因的T2DM患者的空腹血糖和HbA1c水平降低程度較小、瑞格列奈療效較差。

煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT）是煙酰胺轉(zhuǎn)化為煙酰胺單核苷酸的限速酶，是煙酰胺合成中的重要中間體，具有調(diào)節(jié)胰島B細(xì)胞分泌胰島素的功能[39]。Sheng FF等[40]的研究評(píng)估了NAMPT rs11977021 C/T基因多態(tài)性對(duì)瑞格列奈單藥治療效果的影響，結(jié)果表明這種基因多態(tài)性影響瑞格列奈對(duì)空腹血糖、餐后血糖和HbA1c水平的影響，表現(xiàn)為CT基因患者較CC、TT基因型患者改善程度小、療效差。

3 結(jié)語(yǔ)

基因多態(tài)性是導(dǎo)致藥物治療結(jié)果個(gè)體差異的重要因素，藥物體內(nèi)過(guò)程和療效個(gè)體差異的30%～90%受基因多態(tài)性影響。綜上所述，瑞格列奈相關(guān)的藥物基因組學(xué)研究主要集中于藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因、藥物作用靶點(diǎn)和受體的編碼基因、T2DM易感基因等方面，其中KCNQ1、NeuroD1/BEAT2、PAX4、NOS1AP、SLC30A8、IGF2BP2、UCP2、NAMPT為代表的T2DM易感基因?qū)θ鸶窳心嗡幮W(xué)的影響是目前研究的重點(diǎn)。T2DM易感基因可能通過(guò)影響胰島B細(xì)胞的增殖、KATP和電壓門(mén)控Ca2+通道的表達(dá)和活性以及胰島素分泌，從而增加T2DM的易感性并影響藥物治療反應(yīng)性。另一方面，CYP2C8、CYP3A4、SLCO1B1和MDR1等與藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的基因多態(tài)性可能影響瑞格列奈的AUC、cmax、半衰期和清除率等，間接影響藥物療效和安全性。由于研究對(duì)象的種群差異，基因多態(tài)性對(duì)藥物作用的影響在不同人群中也存在差異，因此在開(kāi)展藥物基因組學(xué)研究時(shí)，應(yīng)根據(jù)不同種族的等位基因頻率來(lái)選擇基因多態(tài)性位點(diǎn)，以期獲得更大的臨床應(yīng)用價(jià)值。近幾年，基因多態(tài)性研究方法不斷發(fā)展，但將藥物基因組學(xué)應(yīng)用于臨床治療實(shí)踐還有較多問(wèn)題亟待解決。當(dāng)前的研究很少有關(guān)于聯(lián)合用藥狀態(tài)下藥物相互作用與基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)的探討，而臨床實(shí)踐中聯(lián)合用藥廣泛，未來(lái)該領(lǐng)域的研究應(yīng)引起研究者的足夠重視。隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，其研究成果轉(zhuǎn)化為廣泛的臨床實(shí)踐，個(gè)體化治療糖尿病必將使更多的患者受益。

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R966

A

1001-0408（2017）35-5028-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.36

江蘇省藥學(xué)會(huì)奧賽康醫(yī)院藥學(xué)基金科研課題（No.201513）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)、藥物基因組學(xué)。電話：0510-81195715。E-mail：songjinfang1987@126.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0510-82607391。E-mail：460035545@qq.com

2017-06-19

2017-08-14）

（編輯：陶婷婷）