陶廣華，張隨隨，朱玲鈺，李衛(wèi)，劉文值（.攀枝花學院附屬醫(yī)院麻醉科，四川攀枝花67000；.廣西醫(yī)科大學研究生院，南寧 5300）

·綜述講座·

烏司他丁的藥理作用機制及臨床應用進展Δ

陶廣華1＊，張隨隨2，朱玲鈺2，李衛(wèi)1，劉文值1（1.攀枝花學院附屬醫(yī)院麻醉科，四川攀枝花617000；2.廣西醫(yī)科大學研究生院，南寧 530021）

目的：了解烏司他丁的藥理作用及臨床應用的研究進展，為臨床合理用藥提供參考。方法：查閱近年來國內(nèi)外的相關(guān)文獻，就烏司他丁的藥理作用及臨床應用的研究進行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：烏司他丁在胰腺炎的治療中可有效減少胰腺的壞死、水腫，抑制機體炎癥反應，對胰腺炎的治療具有重要價值；在膿毒癥的治療中可減輕患者組織、臟器損傷，抑制脾細胞凋亡，提高膿毒血癥患者整體生存率；在休克的治療中可改善組織、器官的微循環(huán)，有助于控制休克狀態(tài)的持續(xù)進展；在缺血-再灌注損傷的治療中可減少氧自由基的釋放及鈣內(nèi)流，調(diào)整鈣離子的平衡，阻斷鈣超載導致的興奮性氨基酸釋放及蓄積，通過增加一氧化氮濃度及水解酶活性等機制發(fā)揮器官保護作用；在心肺腦復蘇的治療中可降低血清促炎因子水平，達到腦保護作用；在肺損傷的治療中可通過抑制炎癥啟動的相關(guān)因子起到肺保護作用；在肝臟疾病的治療中可改善輕/中度患者的相關(guān)肝功能指標和凝血功能，縮短住院周期，但對重度患者則無明顯治療作用；在心肺轉(zhuǎn)流等手術(shù)患者的治療中可顯著降低肌酸激酶同工酶及心肌肌鈣蛋白的水平，對其他組織器官具有一定的保護作用。

烏司他?。谎装Y反應；器官保護；臨床應用；作用機制

烏司他丁是從人尿液中分離純化后得到的一種胰蛋白酶抑制劑，其在尿液中的含量差異較大。國內(nèi)外針對烏司他丁的生物學作用進行了各種研究，發(fā)現(xiàn)其在急性胰腺炎、急性循環(huán)衰竭等臨床應用中具有極為重要的作用，并顯示出較好的器官功能保護作用[1-3]。研究還顯示，烏司他丁在各種原因所致的機體感染、腫瘤性疾病、手術(shù)或麻醉期間的器官組織損傷，以及心/腎/血管等器官或組織疾病、凝血功能障礙和糖尿病等疾病的治療中均發(fā)揮了較好的作用。筆者查閱近年來國內(nèi)外的相關(guān)文獻，就烏司他丁的藥理作用及臨床應用的研究進展進行歸納和總結(jié)，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 作用機制

烏司他丁是一種分子質(zhì)量為67 kD的蛋白酶抑制劑，能夠抑制彈性蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、組織蛋白酶等多種水解酶活性。研究表明，烏司他丁能穩(wěn)定溶酶體膜、抑制心肌抑制因子產(chǎn)生、抑制溶酶體酶釋放、清除氧自由基[如活性氧簇（ROS）]、抑制炎性介質(zhì)過度釋放、改善人體微循環(huán)及組織灌注，發(fā)揮組織器官的保護作用[4]。正常情況下，人體內(nèi)含有一定量的烏司他丁，其通過抗炎機制減輕細胞損傷、改善微循環(huán)及組織灌注，對心、肝、肺、腎等重要臟器起到保護作用[5-6]；當機體處于感染、手術(shù)、饑餓或休克等應激狀態(tài)時，體內(nèi)的烏司他丁濃度會顯著升高。

2 臨床應用

2.1 烏司他丁用于胰腺炎

烏司他丁的臨床應用最早始于急性胰腺炎的治療。1985年，烏司他丁首次作為急性胰腺炎的治療藥物在日本廣泛使用[5]。臨床上約有20%～30%的輕癥急性胰腺炎可進展為重癥急性胰腺炎（SAP）[6]。SAP早期存在內(nèi)毒素血癥，烏司他丁通過抑制多種胰酶活性、控制炎性介質(zhì)過度釋放、改善微循環(huán)和組織灌注等機制使內(nèi)毒素水平降低，緩解胰腺炎的臨床癥狀，減輕炎性介質(zhì)對胰腺功能的損害。熊偉等[4]的研究納入73例進行內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）的患者，旨在比較術(shù)后高血淀粉酶或急性胰腺炎發(fā)生率、血淀粉酶的濃度變化和恢復正常的時間，結(jié)果顯示烏司他丁組和對照組發(fā)生高淀粉酶血癥的患者分別為9例（24.32%）和16例（44.44%），發(fā)生急性胰腺炎的患者分別為2例（5.41%）和7例（19.44%）?？梢姙跛舅【哂薪档脱矸勖?、預防和治療胰腺炎的作用，這與Wang J等[5]的研究結(jié)果一致。Wallner G等[6]選擇160只雄性大鼠經(jīng)鈉鹽處理后建立急性胰腺炎模型，分別喂食烏司他丁和生理鹽水后觀察其胰腺組織的病理形態(tài)學變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著烏司他丁喂食劑量的增加及持續(xù)時間的延長，大鼠胰腺組織的病理形態(tài)學變化呈明顯好轉(zhuǎn)的趨勢。除上述研究外，還有大量研究結(jié)果亦表明，烏司他丁對胰腺炎有較好的治療作用[7-8]。Feng C等[9]的研究納入110只SAP模型大鼠，結(jié)果顯示區(qū)域性動脈灌注烏司他丁治療SAP的效果較靜脈注射更好；早期加入烏司他丁的腹膜灌洗有利于SAP的治療，顯示出烏司他丁可有效減少胰腺壞死、水腫及炎癥，對胰腺炎的治療具有重要價值。

2.2 烏司他丁用于膿毒血癥

膿毒血癥是由感染引起的全身炎性反應綜合征（SIRS），進一步發(fā)展可導致感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和多器官功能障礙綜合征（MODS）。研究證實，腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1 β）、IL-6等細胞因子在膿毒血癥的病理和生理過程中起著決定性作用，凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）、P-選擇素則被認為是凝血功能早期改變的重要指標[10-11]。吳鐵軍等[12]的研究納入60例嚴重膿毒血癥患者，旨在觀察烏司他丁對嚴重膿毒癥患者免疫調(diào)節(jié)、CD14+單核細胞、炎性介質(zhì)以及人白細胞DR抗原（HLA-DR）表達的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)烏司他丁能降低嚴重膿毒癥患者免疫調(diào)節(jié)T細胞（Treg）及Th17的表達，有效逆轉(zhuǎn)Treg/Th17失衡，并下調(diào)炎性介質(zhì)IL-6、IL-17、IL-10的水平，改善細胞免疫，提高HLA-DR的表達，阻斷炎癥反應的惡性循環(huán)，對患者的預后具有積極作用。徐巍[13]的研究納入96例膿毒血癥患者，旨在觀察烏司他丁聯(lián)合給藥方案治療較常規(guī)治療對患者凝血及腎功能的改善效果，結(jié)果顯示早期應用烏司他丁治療較常規(guī)治療組患者血小板（PLT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）等凝血功能指標均得到更顯著的改善，且對血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）等腎功能相關(guān)指標的影響更小，患者預后更好。Karnad DR等[14]納入印度7家大型醫(yī)療單位的多中心研究表明，膿毒血癥患者連續(xù)5 d靜脈給予200 000 IU的烏司他丁可降低患者器官衰竭的風險及28 d病死率，縮短住院總時間。而烏司他丁聯(lián)用α1-胸腺肽可顯著減輕膿毒血癥產(chǎn)生的臟器損害，抑制脾細胞凋亡，提高輕膿毒血癥患者的整體生存率[15]。因此，烏司他丁對膿毒血癥患者有一定治療作用，但其參與炎癥級聯(lián)反應的作用機制尚不完全清楚，有待深入研究。

2.3 烏司他丁用于休克

休克是機體遭受一種或多種強烈的致病因素侵襲后，由于有效循環(huán)血量銳減、機體失去代償能力、組織缺血缺氧、機體微循環(huán)障礙、神經(jīng)-體液因子失調(diào)等產(chǎn)生的一系列臨床癥候群，其中以失血性休克最為常見。有效循環(huán)血容量不足引起的靶器官局部炎癥反應是貫穿失血性休克靶器官功能損害的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在臨床急救過程中應在抗休克治療的同時積極控制炎癥反應。烏司他丁是臨床常用的輔助抗炎藥物，具有確切的抑炎作用[16]。黃海東等[17]的研究納入80例外傷失血性休克患者，觀察烏司他丁對患者的臨床療效及對TNF-α的影響，結(jié)果表明聯(lián)合烏司他丁治療15 min后患者的收縮壓及舒張壓均高于常規(guī)治療組，術(shù)后2 d內(nèi)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）等肝功能指標，血Cr、BUN等腎功能指標均未見明顯升高，且促炎指標TNF-α在烏司他丁治療1 d后較對照組顯著降低?？梢?，烏司他丁在改善休克患者組織器官的微循環(huán)方面具有顯著優(yōu)勢，并有助于控制休克狀態(tài)的持續(xù)進展，但具體作用機制有待完善。

2.4 烏司他丁用于缺血-再灌注損傷（IRI）

IRI指經(jīng)過短暫缺血的組織器官再恢復血液灌注后，其代謝、功能及結(jié)構(gòu)的損傷反而加重，甚至出現(xiàn)不可逆性損傷的現(xiàn)象。IRI常見于心肌梗死、腦梗死以及肺、肝、腎等臟器移植術(shù)后，其發(fā)生機制尚不完全清楚，目前公認的機制為鈣超載、ROS大量蓄積和酸性代謝產(chǎn)物增多等因素導致[18]。烏司他丁能夠減少氧自由基的釋放及鈣內(nèi)流，調(diào)整鈣離子的平衡，阻斷鈣超載導致的興奮性氨基酸釋放及蓄積、通過增加一氧化氮濃度及水解酶活性等發(fā)揮器官保護作用[19]。Guan L等[20]的研究將烏司他丁應用于肝移植術(shù)后出現(xiàn)IRI的小鼠，觀察使用烏司他丁1、6、18 h時對移植受體小鼠AST、ALT、LDH等肝功能指標，肝組織病理學改變，炎癥因子[IL-6、TNF-α、γ-干擾素（IFN-γ）、IL-10]及凋亡相關(guān)蛋白[B淋巴細胞瘤2（Bcl-2）、半胱天冬蛋白酶（Caspase-3）、Bcl-2同源水溶性蛋白（Bax）]等的影響。結(jié)果顯示，各時點經(jīng)烏司他丁處理的小鼠肝組織病理學改變更輕微，肝功能指標顯著降低，促炎指標IL-6、TNF-α、IFN-γ的表達水平顯著降低，而抗炎因子IL-10水平則顯著升高，凋亡蛋白的表達水平更低。由此推測，烏司他丁以劑量依賴的方式保護肝臟免受IRI，并延長其存活時間。另外，肝移植術(shù)后移植受體容易發(fā)生急性腎損傷（AKI）。Li X等[21]向肝移植術(shù)后的受體患者及模型大鼠給予烏司他丁，觀察該藥是否能降低移植受體的腎功能損傷或改善其腎功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，烏司他丁組患者較給予生理鹽水的對照組患者AKI發(fā)生率、術(shù)后24 h的血清胱抑素C及尿β2微球蛋白含量均顯著降低（P＜0.05），且烏司他丁組患者在重癥監(jiān)護病房（ICU）的住院時間及術(shù)后機械通氣時間顯著縮短，因AKI致血液透析的發(fā)生率更低（P＜0.05）。動物實驗結(jié)果顯示，烏司他丁組大鼠血清TNF-α、過氧化氫、ROS的濃度等較對照組更低，超氧化物歧化酶濃度更高（P＜0.05），可見烏司他丁除對肝移植后供肝具有保護作用，還可降低術(shù)后常見并發(fā)癥的發(fā)生率并保護腎功能。目前，烏司他丁在IRI中的實驗和臨床研究主要集中于對各組織器官的保護機制，未來的研究方向可考慮烏司他丁的藥理作用及多種藥物聯(lián)合給藥的療效或機制探討。

2.5 烏司他丁用于心肺腦復蘇（CPCR）

機體在CPCR前存在廣泛的循環(huán)障礙，復蘇后又伴隨著器官組織IRI，此過程經(jīng)歷缺血、缺氧、再灌注損傷的多重打擊，直接觸發(fā)全身性炎癥反應導致多器官功能障礙，這可能延長患者術(shù)后恢復和住院治療時間，甚至導致死亡。TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和趨化性細胞因子是啟動炎癥反應的關(guān)鍵性細胞因子；IL-10為人細胞因子合成抑制因子，是一種抗炎細胞因子，能夠抑制促炎細胞因子的合成。Zhang Y等[22]關(guān)于烏司他丁對心肺旁路患者療效的Meta分析表明，烏司他丁可降低患者血漿中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等促炎細胞因子水平，同時升高抗炎細胞因子IL-10水平，對損傷心肌起保護作用，能有效提高自我復蘇率，縮短插管和機械通氣的持續(xù)時間。Jiang XM等[23]關(guān)于應用烏司他丁對心臟驟停（CA）誘導的短暫性全腦缺血損傷治療的研究顯示，烏司他丁可以降低血漿中TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎細胞因子及其受體的水平，達到保護腦組織、改善預后的作用。然而，新的臨床研究顯示，烏司他丁與CPCR患者的預后無直接相關(guān)性[24]。這可能與烏司他丁的給藥方式、劑量、藥物半衰期和持續(xù)時間等有關(guān)，需要大樣本隨機對照試驗的進一步探討。

2.6 烏司他丁用于肺損傷

呼吸機相關(guān)性肺損傷（VILI）是由于長時間機械通氣誘發(fā)或引起的以急性肺損傷（ALI）為主的綜合性疾病，是機械通氣嚴重的并發(fā)癥。若發(fā)現(xiàn)和處理不及時均可導致ARDS，甚至發(fā)展為多器官功能衰竭。VILI的發(fā)病機制與氣壓傷、容量傷、肺萎陷傷（又稱剪切傷）、炎癥細胞和炎性介質(zhì)介導的生物性肺損傷有密切聯(lián)系。中性粒細胞、巨噬細胞和血管內(nèi)皮細胞均可分泌TNF-α，對啟動早期炎癥反應和維持炎性反應起重要作用；IL-1β、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）等在繼發(fā)急性炎性反應的發(fā)生與發(fā)展環(huán)節(jié)中起到關(guān)鍵作用[25]。烏司他丁可通過抑制NF-κB的活化，下調(diào)IL-6、TNF-α的生成，抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕肺部的損傷[26]。研究顯示，烏司他丁聯(lián)用人參皂苷或依達拉奉可減輕對肺的損傷，但其作用機制尚不清楚；而烏司他丁聯(lián)合α2受體激動藥右美托咪定可減輕脂多糖誘導的大鼠急性肺損傷[27-28]。有理由推測，烏司他丁可通過抑制上述多種促炎因子的表達，有效降低機械通氣引起的肺損傷，起到肺保護效應，而更多的作用機制仍有待深入研究。

2.7 烏司他丁用于肝臟疾病

研究證實，肝臟的損害、IRI和全身炎癥反應有著密切關(guān)系，一定程度的炎癥因子的釋放可刺激剩余肝細胞的再生，但過度炎癥反應則可引起肝細胞的凋亡[29]。Li X等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁通過抑制Kupffer細胞活化并降低NF-κB的活性，下調(diào)炎性因子IL-6、TNF-α的生成，保護肝切除術(shù)后的肝組織。Guan L等[20]在肝IRI的模型小鼠實驗中，發(fā)現(xiàn)烏司他丁除抑制炎癥因子的產(chǎn)生外，還可有效抑制促進肝細胞凋亡的相關(guān)蛋白，如Bcl-2、Caspase-3基因的表達；且在烏司他丁血藥濃度為1 000 U/mL時能顯著降低血清AST和ALT水平，達到保護肝臟免受IRI、改善肝移植術(shù)后受體移植后損傷、延長生存時間的目的。趙品等[31]的研究納入128例創(chuàng)傷性休克患者，結(jié)果顯示烏司他丁可改善輕/中度創(chuàng)傷性休克患者的肝功能和凝血功能，縮短總住院時間或ICU治療時間，對改善患者預后具有重要意義，而對重度患者則無明顯的治療作用。

2.8 其他

體外循環(huán)過程中，因受機體血液與異物接觸、心肌復跳后心肌的IRI等因素的影響，會導致機體免疫系統(tǒng)過度激活，產(chǎn)生大量的炎癥因子，導致重要器官不同程度的損傷。研究顯示，長期低溫低流量的心肺旁路手術(shù)（CPB）可加重系統(tǒng)性炎癥反應和氧化應激反應，造成急性腎損傷等[32]。Zhang Y等[22]納入52項研究共2 025例患者的Meta分析顯示，術(shù)前給予烏司他丁可顯著降低患者TNF-α、IL-6、IL-8等促炎性介質(zhì)的水平，增加抗炎細胞因子IL-10的水平，并有效降低CPB后心肌損傷指標肌酸激酶同工酶（CK-MB）和心肌肌鈣蛋白（cTnⅠ）的水平。Wan X等[33]的臨床回顧性分析顯示，烏司他丁可降低心臟手術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率，有利于提高CPB后的生存率。鑒于上述研究多為回顧性的單中心研究，還需進一步開展大樣本前瞻性隨機對照試驗以獲得更可靠的結(jié)論。

3 結(jié)語

綜上所述，烏司他丁在胰腺炎的治療中可有效減少胰腺的壞死、水腫，抑制機體炎癥反應，對胰腺炎的治療具有重要價值；在膿毒癥的治療中可減輕患者組織、臟器損傷，抑制脾細胞凋亡，提高膿毒血癥患者整體生存率；在休克的治療中可改善組織、器官的微循環(huán)，有助于控制休克狀態(tài)的持續(xù)進展；在IRI的治療中可減少氧自由基的釋放及鈣內(nèi)流，調(diào)整鈣離子的平衡，阻斷鈣超載導致的興奮性氨基酸釋放及蓄積，通過增加一氧化氮濃度及水解酶活性等機制發(fā)揮器官保護作用；在心肺腦復蘇的治療中可降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子水平，達到腦保護作用；在肺損傷的治療中可通過抑制炎癥啟動的相關(guān)因子起到肺保護的作用；在肝臟疾病的治療中可改善輕/中度患者的相關(guān)肝功能指標和凝血功能，縮短住院周期，但對重度患者則無明顯治療作用；在心肺轉(zhuǎn)流等手術(shù)患者的治療中可顯著降低CK-MB及cTnⅠ的水平，對其他組織器官具有一定的保護作用。

隨著臨床對烏司他丁的廣泛應用及深入研究，其作用機制逐漸清晰，未來可考慮在急性腎損傷、重型顱腦損傷、圍術(shù)期血液保護以及藥物中毒治療等方面開展更全面的研究，為其臨床合理應用及推廣提供參考。

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R614

A

1001-0408（2017）35-5020-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.34

四川省醫(yī)學科研青年創(chuàng)新課題計劃（No.Q15052）

＊主治醫(yī)師，碩士研究生。研究方向：圍術(shù)期器官功能保護。電話：0812-3912453。E-mail：tgh513425@163.com

2017-04-07

2017-08-21）

（編輯：陶婷婷）