申志祥 高雪艷 雋晨霞 蔣娟娟 任斌 王屹 應(yīng)單平 潘繼承 卜言麗 鄭卉

老年慢性腎臟病患者超敏C反應(yīng)蛋白水平與心率變異的相關(guān)性

申志祥 高雪艷 雋晨霞 蔣娟娟 任斌 王屹 應(yīng)單平 潘繼承 卜言麗 鄭卉

目的 探討老年慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平與心率變異性(heart rate variability,HRV)的關(guān)系。 方法 根據(jù)hs-CRP水平將納入研究的77例老年CKD患者分為正常組65例、異常組12例。對2組患者人口學(xué)特征、實驗室結(jié)果及24 h動態(tài)HRV頻譜分析技術(shù)的時域及頻域結(jié)果進(jìn)行比較分析,并與hs-CRP水平作相關(guān)分析。 結(jié)果 77例CKD患者h(yuǎn)s-CRP水平為(2.78±3.99) mg/L,正常組為(1.37±1.07) mg/L,異常組為(9.76±6.18) mg/L。相較于正常組,異常組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素及間接膽紅素水平均較低(P<0.05)。24 h動態(tài)心電圖檢測結(jié)果顯示,異常組低頻及極低頻明顯低于正常組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。線性回歸分析結(jié)果顯示,hs-CRP與平均心率(β=-0.513,P<0.05)、24 h內(nèi)相差>50 ms的相鄰竇性心搏間期占竇性心搏間期總數(shù)的百分比(pNN50)(β=1.278,P<0.05)、低頻(β=-16.682,P<0.05)具有相關(guān)性。 結(jié)論 CKD合并高h(yuǎn)s-CRP水平患者HRV的頻域分析的各項指標(biāo)參數(shù)均減低,hs-CRP與自主神經(jīng)病變密切相關(guān),對早期發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)病變有益。

慢性腎臟病; 超敏C反應(yīng)蛋白; 心率變異度

CKD已成為全世界面臨的公共健康問題之一。由CKD進(jìn)展為終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)的患者正以每年7%的速度增長,2010年全球ESRD人群已超過200萬[1]。多項研究表明,CKD能夠?qū)е滦难苁录?cardiovascular diseases,CVD)的風(fēng)險增加[2]。

CKD與以交感神經(jīng)活動增加為主的自主調(diào)節(jié)改變相關(guān)[3]。心率變異性(heart rate variability,HRV)是一種定量評估心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能的無創(chuàng)性檢測方法。以HRV檢測值降低為主要表現(xiàn)的自主神經(jīng)功能障礙與糖尿病、心血管事件以及腎臟疾病患者的心血管及全因死亡率增加有關(guān)[4-5]。炎癥反應(yīng)指標(biāo)和HRV的相關(guān)性研究很少。本研究采用24 h動態(tài)心電圖測定伴有超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)異常的CKD患者HRV,旨在探討CKD患者h(yuǎn)s-CRP水平與HRV的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2013年1月1日至2015年12月31日在江蘇省省級機(jī)關(guān)醫(yī)院腎科門診就診的年齡>60歲的CKD患者。排除近2月發(fā)生急性心肌梗死、卒中、外科手術(shù),過去5年診斷為惡性腫瘤,或任何精神疾病以及患有嚴(yán)重的先天性心臟病、心房顫動或心室顫動、高度心房、心室傳導(dǎo)阻滯、永久起搏器植入、嚴(yán)重的肝臟疾病、慢性阻塞性肺疾病,或神經(jīng)功能缺陷(如脊髓損傷或周圍神經(jīng)創(chuàng)傷)，合并急慢性炎癥性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、支氣管哮喘、炎癥性腸病等)，慢性腎臟病基礎(chǔ)上近期發(fā)生急性加重的患者，有感染、發(fā)熱或因其他問題限制日?；顒拥?或檢測當(dāng)天空腹血糖>200 mg/dl的患者。所有患者納入研究前均已簽署知情同意書。共收集CKD 1～4期患者77例。

CKD診斷參照K/DOQI標(biāo)準(zhǔn)[6]:腎臟損傷(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)≥3月,伴或不伴腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)下降,臨床上表現(xiàn)為腎臟病理學(xué)檢查異?；蚰I臟損傷(血尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常),或GFR<60 ml/(min·1.73 m2)病程≥3月。

1.2 人口學(xué)資料及實驗室數(shù)據(jù)收集 社會人口學(xué)特征:收集患者年齡、性別、民族、職業(yè)、婚姻狀況以及治療費(fèi)用類別等資料;病史調(diào)查主要包括合并癥以及既往病史;體格檢查主要包括身高、體質(zhì)量、血壓，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI);實驗室檢測主要包括肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、間接膽紅素(IBIL)。采用適合中國人的簡化MDRD公式估算GFR[7]。

eGFR=175×Scr(mg/dl)-1.234×年齡(歲)-0.179×(女性×0. 79)

1.3 hs-CRP檢測方法 免疫比濁法測定hs-CRP,檢測試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品均為Roche公司產(chǎn)品。檢測儀器采用HITACHI 27060全自動生化分析儀。本研究均采取靜脈血,即刻離心5 min。然后將血清置于-70 ℃保存,統(tǒng)一測定hs-CRP含量。

1.4 HRV測定 受檢者檢測前夜及當(dāng)日禁飲咖啡、茶、酒,禁吸煙,并禁用影響心血管系統(tǒng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物,保證睡眠,避免劇烈運(yùn)動,檢測前休息30 min。采用由歐洲心血管學(xué)會和北美起搏電生理學(xué)會共同組成的HRV專題委員會推薦方法及指標(biāo),自第1天上午8:30～9:00至次日上午8:30～9:00,使用日本seerlight動態(tài)心電圖記錄儀,應(yīng)用HRV分析系統(tǒng)對每個QRS波群進(jìn)行識別標(biāo)記,通過人機(jī)對話方式去除異常的R-R間期,觀察時域指標(biāo)包括24 h平均心率(MHR)、全部正常竇性心搏間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、每5 min時段NN間期的均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、全程相鄰NN間期差值均方根(rMSSD)以及24 h內(nèi)相差>50 ms的相鄰竇性心搏間期占竇性心搏間期總數(shù)的百分比(pNN50)。觀察頻域指標(biāo)包括極低頻0.003～0.04 Hz(VLF)、低頻0.04～0.15 Hz(LF)、高頻0.15～0.4 Hz(HF)以及低頻與高頻的比值(LF/HF)。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 77例CKD患者平均hs-CRP為(2.78±3.99) mg/L,根據(jù)本實驗室hs-CRP正常值范圍(0～5 mg/L)分為hs-CRP正常組和異常組,正常組hs-CRP均數(shù)為(1.37±1.07) mg/L,異常組為(9.76±6.18) mg/L。年齡60～86歲,平均(72.25±9.44)歲。所有研究對象均為漢族、已婚,87%(67/77)患者為退休,88.3%(68/77)患者治療費(fèi)用類別為公費(fèi)醫(yī)療。2組人口學(xué)特征及實驗室結(jié)果主要情況見表1。其中,異常組ALT、TBIL、IBIL明顯低于正常組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 HRV特點(diǎn)比較 異常組LF、VLF與正常組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.3 hs-CRP與HRV各參數(shù)之間單因素線性回歸分析 hs-CRP與MHR、pNN50、LF具有相關(guān)性。其中,hs-CRP與pNN50呈正相關(guān)(β=1.278,P<0.05);與MHR、LF呈負(fù)相關(guān)(β=-0.513、-16.682,P<0.05)。

表1 正常組與異常組人口學(xué)特征比較(n,%)

注:與正常組比較,*P<0.05

表2 2組HRV各項時域指標(biāo)比較

3 討論

hs-CRP是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物,其水平增高常預(yù)示著機(jī)體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)機(jī)制的激活。由于hs-CRP蛋白具有高度敏感性和精確性,其在臨床上的應(yīng)用逐漸受到重視[8-9]。近年研究結(jié)果表明,hs-CRP可能在血管損傷中起著直接作用[10],可預(yù)測CVD的發(fā)病風(fēng)險[11]。很多因素可能影響其測定值,如炎癥性疾病、心腦血管疾病等,故本研究設(shè)計納入排除標(biāo)準(zhǔn)時,盡量避免了這些干擾因素的影響。

研究結(jié)果顯示,hs-CRP異常組ALT、TBIL及IBIL低于正常組(P<0.05)。其中TBIL作為抗氧化標(biāo)志物的代表,它能夠抑制脂質(zhì)氧化及氧自由基的形成,清除氧自由基,減少脂質(zhì)和膽固醇的氧化,延緩動脈粥樣硬化病理過程[12],同時對延緩冠心病等CVD事件的發(fā)生、發(fā)展起到重要作用[13]。CKD伴hs-CRP升高組的低膽紅素水平狀態(tài),使細(xì)胞抗氧化作用減弱,動脈血管硬化過程加速,更易造成CVD等不良后果。

HRV反映自主神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)活性與迷走神經(jīng)活性及其平衡協(xié)調(diào)的關(guān)系,不僅與心血管疾病密切相關(guān),與系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)(如鈣磷代謝、脂質(zhì)代謝、糖代謝等)、氧化應(yīng)激等亦有關(guān)[14]。如HRV與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有密切的聯(lián)系,對脈管系統(tǒng)的病理性變化產(chǎn)生直接或間接的不良影響,腎血管的病理變化又直接參與了腎小球毛細(xì)血管壓力的升高、進(jìn)展性蛋白尿和腎小球硬化[15]。由此可見,自主神經(jīng)功能損害可同時影響CKD患者CVD預(yù)后及腎臟預(yù)后。本次研究顯示,hs-CRP水平與MHR、LF呈負(fù)相關(guān),與pNN50呈正相關(guān)趨勢。MHR客觀評價24 h自主神經(jīng)對心率的調(diào)控;LF主要反映交感神經(jīng)張力活動;pNN50主要反映迷走神經(jīng)張力變化,均提示炎癥介質(zhì)可能參與CKD患者自主神經(jīng)損害的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程。

本研究發(fā)現(xiàn)CKD合并高h(yuǎn)s-CRP水平組比正常對照組的HRV頻域指標(biāo)LF、VLF明顯下降,提示CKD合并高h(yuǎn)s-CRP水平組患者自主神經(jīng)功能受損,發(fā)生CVD危險性大。其中,HRV頻域的指標(biāo)中LF受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重影響,主要反映交感神經(jīng)張力活動;VLF受多種系統(tǒng)調(diào)節(jié),主要包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、溫度調(diào)節(jié)系統(tǒng)以及外周血管舒縮系統(tǒng)等。各項指標(biāo)都是自主神經(jīng)評價的指標(biāo),而在本次研究中,所有研究對象均無自主神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn),而HRV已有所下降,提示HRV改變早于臨床癥狀的出現(xiàn)。如果早期進(jìn)行hs-CRP、HRV的測定，對早期判斷CKD自主神經(jīng)情況及預(yù)后有一定的意義。

本次研究仍存在不足之處,由于患者均出自同一家醫(yī)院,可能存在選擇性偏倚;由于樣本量限制,CKD如能分期后進(jìn)行對比會更具實際意義,故后續(xù)將擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。

總而言之,hs-CRP與自主神經(jīng)病變密切相關(guān),對早期發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)病變有益。若能做到及早發(fā)現(xiàn),積極給予糾正,可能在改善CKD患者的預(yù)后上有一定的幫助。

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Relationship of hypersensitive-C reactive protein levels with heart ratevariability in elder patients with chronic kidney disease

SHEN Zhi-xiang, GAO Xue-yan, JUAN Chen-xia, JIANG Juan-juan, REN Bin, WANG Yi, YING Danping, PAN Ji-cheng, BU Yan-li, ZHENG Hui.

Department of Health Administration, Jiangsu Provincial Offical Hospital, Nanjing 210034, China

Objective To study the relationship between hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP) and heart rate variation(HRV) in the elderly patients with chronic kidney disease(CKD). Methods Seventy-seven patients with CKD were devided into normal group and abnormal group according to hs-CRP level. The demographic characteristics, laboratory results and 24-hour dynamic electrocardiogram results including time domain indices and frequency domain indices were compared between two groups. The relationship between hs-CRP level and HRV were analysed by linear single regression analysis. Results In this study, the mean level of hs-CRP was 2.78±3.99 mg/L among 77 patients with CKD, while being 1.37±1.07 mg/L in normal group, and being 9.76±6.18 mg/L in abnormal group. Compared to the normal group, the levels of ALT, TBIL and IBIL in abnormal group were significantly lower (P<0.05). The results of 24-hour HRV testing showed that LF and VLF were significantly lower in the abnormal group than those in the normal group. Linear single regression analysis showed that hs-CRP was negatively correlated with MHR, LF and positively related with pNN50(β=-0.513,-16.682, 1.278,P<0.05). Conclusions The indexes of the frequency domain analysis by HRV are reduced in patients with CKD with high level of hs-CRP. And the level of hs-CRP is associated with autonomic neuropathy, and beneficial to the early detection of autonomic neuropathy.

chronic kidney disease; hypersensitive-C reactive protein; heart rate variability

“六大人才高峰”項目(wsn-058)

210024江蘇省南京市，江蘇省省級機(jī)關(guān)醫(yī)院健康管理中心

R 692

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.12.007

2016-03-11)