何學(xué)學(xué) 孫 昱 屈 昊 荊 濤 萬泰虎 左 剛 季尚瑋

(延安市人民醫(yī)院感染科，陜西 延安 716000)

肝臟活檢的臨床應(yīng)用

何學(xué)學(xué) 孫 昱1屈 昊2荊 濤1萬泰虎1左 剛1季尚瑋1

(延安市人民醫(yī)院感染科，陜西 延安 716000)

肝臟活檢;臨床應(yīng)用

近年來肝臟活檢已成為臨床肝臟病學(xué)領(lǐng)域最常用的檢查技術(shù)，是臨床急、慢性肝病患者診斷、鑒別診斷及選擇治療方案的重要工具，是多種肝臟疾病診斷及疾病臨床療效評價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，為各種肝臟疾病的預(yù)后和指導(dǎo)治療提供信息。肝臟活檢可用于膽汁淤積性肝病、藥物性肝損傷(DILI)、肝臟局灶性病變(FLLs)、不明原因肝功能異常及急性肝衰竭(ALF)、遺傳和代謝性疾病等診斷，還可用于慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、自身免疫性肝病(AIH)的分期診斷和療效判定以及肝移植術(shù)后肝功能異常性質(zhì)的判定。

1 膽汁淤積性肝病

膽汁淤積性肝病是各種原因引起的膽汁形成、分泌和/或排泄異常引起的肝臟疾病，分為肝內(nèi)和肝外膽汁淤積。肝外膽汁淤積包括肝外膽管、肝總管及膽總管的梗阻，通過影像學(xué)可以確診；肝內(nèi)膽汁淤積須通過多種影像學(xué)排除肝外膽汁淤積，并根據(jù)臨床癥狀、結(jié)合肝臟活檢作出正確診斷〔1〕。成人膽汁淤積性肝病包括肝細(xì)胞性和膽管細(xì)胞性膽汁淤積，通常經(jīng)病史采集、體格檢查及相關(guān)輔助檢查，可作出診斷。對于無法解釋的肝內(nèi)膽汁淤積且血清AMA抗體陰性者應(yīng)考慮行肝臟活檢。兒童膽汁淤積性肝病中膽道閉鎖和Alagille綜合征是主要病因，新生兒膽汁淤積推薦行肝臟活檢，并應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)專家進(jìn)行診斷。膽道閉鎖的典型特征包括小膽管反應(yīng)、膽小管膽栓、匯管區(qū)水腫和肝門纖維化。然而，疾病早期行肝臟活檢(6周齡前)，上述特征不能完全出現(xiàn)，有可能需要再次行肝臟活檢或行術(shù)中膽管造影〔2〕。

2 DILI

DILI是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，是肝臟疾病高發(fā)病率和死亡率的一個(gè)重要病因，按發(fā)病機(jī)制可將DILI分為固有型DILI和特異質(zhì)型DILI。固有型DILI具有可預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)，個(gè)體差異不顯著；特異質(zhì)性DILI則為不可預(yù)測性，臨床較為常見，與藥物劑量常無明顯相關(guān)性，個(gè)體差異顯著，臨床表現(xiàn)多樣化，是引起急性肝衰竭和慢性肝損傷的主要病因〔3〕。DILI是一個(gè)排除性診斷，早期精確的診斷很重要，但具有挑戰(zhàn)性，且目前尚無特異性標(biāo)志物〔4〕。當(dāng)最初證明一種藥物是否為引起藥物性肝損傷的病因時(shí)，肝臟活檢是非常重要且必不可少的〔5〕。病理學(xué)家診斷DILI時(shí)將肝組織損傷模式進(jìn)行明確分類，不僅可與臨床表現(xiàn)共同明確此次肝損傷的病因，而且還可直接確切評估肝損傷的嚴(yán)重程度，有助于指導(dǎo)臨床管理〔4〕。DILI損傷的靶細(xì)胞主要包括肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮，損傷模式復(fù)雜多樣，與基礎(chǔ)肝病的組織學(xué)改變也會有相當(dāng)多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。肝細(xì)胞型DILI在病理上可表現(xiàn)為急性小葉性肝炎、慢性小葉性肝炎及肝細(xì)胞脂肪變性等；膽管損傷型DILI在病理上可表現(xiàn)為單純毛細(xì)膽管淤膽，也可與肝細(xì)胞損傷同時(shí)存在而表現(xiàn)為混合型(包括淤膽性肝炎、混合性肝炎)；而肝臟血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可引起特發(fā)性門脈高壓癥、肝竇阻塞綜合征及肝小靜脈閉塞癥等。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物在不同個(gè)體也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷〔3〕。但是，肝臟活檢在多種藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系評價(jià)中的作用尚不明確〔5〕。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對固定，肝臟活檢可以揭示某些藥物的特異的組織學(xué)特點(diǎn)，如胺碘酮或丙戊酸鈉可引起脂肪性肝炎，硫唑嘌呤和6- 巰基鳥嘌呤可引起結(jié)節(jié)再生性增生〔6〕。當(dāng)通過積極保肝治療而肝功能未見明顯好轉(zhuǎn)或懷疑存在DILI以外的其他診斷時(shí)需行肝臟活檢〔6〕。

3 FLLs

FLLs包括惡性肝臟病灶(肝細(xì)胞癌、膽管癌)、良性肝臟病灶(肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤、局灶性結(jié)節(jié)增生、結(jié)節(jié)再生性增生)和囊性肝臟局灶性病變(單純性肝囊腫、膽管囊腺瘤、囊腺癌、多囊肝、包蟲病)〔7〕。準(zhǔn)確的FLLs診斷需完整的病史、體格檢查、影像學(xué)檢查和病理組織學(xué)檢查，其中影像學(xué)檢查是FLLs診斷中最重要的環(huán)節(jié)〔7〕。影像學(xué)技術(shù)往往很容易通過特征性表現(xiàn)識別FLLs的性質(zhì)，因而肝臟活檢通常不是必需的；但當(dāng)影像學(xué)特征不典型時(shí)，行肝臟活檢則是必要的，肝臟病理組織學(xué)及免疫組織化學(xué)方法在診斷FLLs中的作用是不可估量的〔8〕。當(dāng)肝硬化患者出現(xiàn)典型的影像學(xué)征象時(shí)通?？梢宰龀龈渭?xì)胞癌的診斷〔9〕，而當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)不典型時(shí)，則應(yīng)行肝臟活檢明確診斷。膽管癌患者如果不宜手術(shù)則應(yīng)行肝臟活檢以便制定治療方案。對于影像學(xué)檢查無法明確診斷而肝臟活檢可確定治療方案的懷疑肝細(xì)胞腺瘤者，應(yīng)行肝臟活檢。對于肝臟的結(jié)節(jié)再生性增生，一般病灶較小，在影像學(xué)上與肝硬化結(jié)節(jié)難以區(qū)分，需行肝臟活檢以鑒別。肝血管瘤及局灶性結(jié)節(jié)增生者，一般經(jīng)CT或MRI即可明確診斷，故常規(guī)不推薦行肝臟活檢，但當(dāng)局灶性結(jié)節(jié)增生與肝細(xì)胞腺瘤在影像學(xué)上難以區(qū)分時(shí)，由于在臨床處理方面二者完全不同，往往需要行肝臟活檢以明確診斷。對于無癥狀的單純肝囊腫、膽管囊腺瘤、囊腺癌及多囊肝、包蟲病而言，一般不建議行肝臟活檢〔7〕。肝臟活檢病理組織學(xué)可鑒別癌前病變(不典型增生結(jié)節(jié))與早期肝癌，同時(shí)還可在形態(tài)學(xué)上對不典型的肝細(xì)胞癌進(jìn)行診斷并指導(dǎo)預(yù)后〔10〕。但是，Venkatesh等〔8〕的研究發(fā)現(xiàn)，對于肝內(nèi)較小的占位性病變而言，由于活檢難以準(zhǔn)確定位，約有10%結(jié)果為假陰性。此外，肝臟活檢有造成癌腫種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，引起針道轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素目前尚未明確，可能與腫瘤的大小及組織學(xué)分化程度〔11〕、穿刺針的類型、穿刺針的直徑、穿刺的次數(shù)和穿刺過程中隨帶正常組織細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)，Jain〔10〕的研究建議使用同軸穿刺針可減少腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)。

4 不明原因的肝功能異常及ALF

對于通過全面的病史采集、體格檢查、生化學(xué)、血清學(xué)以及影像學(xué)檢查后仍無法明確診斷的不明原因肝功能異常患者，肝臟活檢一直被認(rèn)為是一種重要的診斷手段〔9〕。一項(xiàng)對354例不明原因肝功能異?；颊咝懈闻K活檢的研究結(jié)果顯示，64%的患者診斷為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，其他還包括藥物性肝損傷、原發(fā)和繼發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、原發(fā)性硬化性膽管炎、血色病、淀粉樣變性和糖原貯積癥，但仍有少數(shù)患者病因不明，6%的患者顯示肝臟組織學(xué)正常，而26%的患者存在不同程度的肝纖維化，6%的患者有肝硬化表現(xiàn)；18%的患者經(jīng)肝臟活檢后改變了治療方案，3個(gè)家庭納入遺傳性肝臟疾病的篩查〔2〕。在確定不明原因的肝功能異常時(shí)，應(yīng)仔細(xì)評估行肝臟活檢的利與弊，在全面無創(chuàng)檢查后仍不能確診時(shí)才應(yīng)考慮行肝臟活檢。

同時(shí)，肝臟活檢可為ALF提供重要的臨床信息，可明確病因診斷及指導(dǎo)治療(如自身免疫性肝炎、Wilson病、傳染性肝炎或代謝障礙性疾病)〔12〕。然而不幸的是，許多ALF患者存在嚴(yán)重的凝血功能障礙，不宜行經(jīng)皮肝穿刺活檢。我國2012年發(fā)布的《急性肝衰竭臨床指南》中推薦當(dāng)通過病史采集或血清學(xué)檢查不能明確ALF的病因時(shí)，可考慮行經(jīng)頸靜脈肝穿刺活檢。

5 遺傳和代謝性疾病

肝臟活檢有助于遺傳及代謝性肝臟疾病的診斷及鑒別診斷，如血色病、肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病)、糖原貯積癥、α- 1抗胰蛋白酶缺乏癥(A1AD)、囊性纖維化、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積綜合征、膽汁酸合成障礙等。但是，某些代謝性疾病，如囊性纖維化相關(guān)肝臟疾病(CFLD)損傷呈片狀分布，肝臟活檢可能會低估肝損傷的嚴(yán)重程度；13周齡以下嬰兒常規(guī)顯微鏡檢查法可能找不到特征性的嗜酸性小顆粒〔2〕。因此，相對于組織學(xué)改變而言，許多遺傳及代謝性疾病具有典型的血清表現(xiàn)型，肝臟活檢并不是這類疾病診斷所必需的。

6 慢性病毒性肝炎

慢性HBV感染可分為不同的疾病階段，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低(非)復(fù)制期和再活動期。肝臟活檢對于判斷慢性乙型肝炎肝損傷嚴(yán)重程度和指導(dǎo)治療十分重要。慢性乙型肝炎抗病毒治療的適應(yīng)證主要基于血清HBV DNA水平、轉(zhuǎn)氨酶水平及組織學(xué)分級和分期〔13〕。對于HBV感染者而言，當(dāng)其生化學(xué)/轉(zhuǎn)氨酶水平未達(dá)到各指南建議的抗病毒治療適應(yīng)證時(shí)，了解其肝臟組織學(xué)改變則有助于指導(dǎo)治療方案的選擇〔9〕。Alam 等〔14〕通過對499例慢性乙型肝炎患者肝臟組織學(xué)和ALT與年齡和血清HBV DNA水平的相關(guān)性進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示ALT水平與肝臟組織學(xué)活動指數(shù)(HAI)和纖維化程度呈明顯正相關(guān)，HBeAg陰性患者較HBeAg陽性患者HAI評分更高；年齡>30歲者HAI評分和纖維化分期明顯升高。因此，建議對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，年齡>30歲者無論其ALT水平是否升高均推薦行肝臟活檢，以ALT>1.5×正常值上限(ULN)取代2×ULN作為抗病毒治療的指征。AASLD指南及APASL指南均建議ALT<2×ULN的慢性乙型肝炎患者，當(dāng)HBeAg陽性、血清HBV DNA定量≥20 000 IU/ml或HBeAg陰性、血清HBV DNA定量≥2 000 IU/ml時(shí)應(yīng)行肝臟活檢，但二者對患者的年齡要求略有不同，AASLD指南建議>40歲，而APASL指南的推薦意見則更為積極，建議>35歲〔15,16〕，EASL指南對此未做詳細(xì)說明。同時(shí)，在抗病毒治療前后行肝臟活檢病理組織學(xué)比較還可了解長期抗病毒與組織學(xué)改善的關(guān)系。Papachrysos等〔17〕通過對50例慢性乙型肝炎患者在抗病毒治療前后行肝臟活檢病理組織學(xué)比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)抗病毒治療后的肝臟組織學(xué)均得到不同程度的改善。

對于慢性丙型肝炎患者而言，只要血清中HCV RNA可測，不論ALT水平如何，均應(yīng)行抗病毒治療以延緩其疾病進(jìn)展，無需通過肝臟活檢指導(dǎo)抗病毒治療。但是，肝臟活檢到目前為止仍被認(rèn)為是慢性丙型肝炎患者治療前初始評價(jià)的關(guān)鍵部分，而且病理組織學(xué)是評價(jià)抗病毒療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”〔18〕。Mitchell等〔19〕通過對348例慢性丙型肝炎患者在抗病毒治療前后行肝臟活檢病理組織學(xué)比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)112例獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者肝臟炎癥和纖維化均得到明顯改善。

7 NAFLD

NAFLD與肥胖和胰島素抵抗相關(guān)聯(lián)，被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，主要是甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)堆積所致〔20〕。NAFLD包含一系列的病變，從良性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌〔21〕。影像學(xué)檢查雖然對分析肝臟脂肪變性(尤其是中度至重度脂肪變性)非常敏感，但卻不能區(qū)分單純性脂肪肝和脂肪性肝炎，也很難衡量肝纖維化的程度〔22〕，而肝臟活檢不僅可明確NAFLD的診斷，還可評價(jià)肝纖維化的程度和范圍。目前，肝臟活檢是診斷NAFLD、評估NAFLD的嚴(yán)重程度和肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)，是目前唯一能夠在形態(tài)學(xué)上區(qū)分單純性脂肪肝和脂肪性肝炎的手段〔20〕。Vuppalanchi等〔21〕進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示肝臟活檢標(biāo)本的長度與NASH的診斷率呈正相關(guān)，活檢標(biāo)本長度<10 mm者診斷率為29%，而≥25mm者診斷率則達(dá)65%。

8 AIH

自身免疫性肝病主要包括AIH、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC，原名為原發(fā)性膽汁性肝硬化)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，診斷主要基于臨床、生化、病理組織學(xué)和膽管的發(fā)現(xiàn)，同時(shí)需要仔細(xì)排除其他引起肝臟損傷的重要原因，包括酒精、病毒、藥物和毒素、遺傳代謝性疾病和非酒精性脂肪性肝病等〔23〕。

對于AIH患者而言，肝臟活檢不僅對疾病診斷具有重要價(jià)值，對指導(dǎo)治療亦具有重要意義。當(dāng)血清生化學(xué)、免疫學(xué)及臨床表現(xiàn)擬診為AIH時(shí)，需行肝臟活檢以明確診斷〔24〕。一旦確診后應(yīng)及時(shí)給予免疫抑制劑治療，治療的最佳持續(xù)時(shí)間目前尚不明確，當(dāng)肝功能及血清IgG水平恢復(fù)至正常、自身抗體滴度明顯降低或消失以及肝臟組織炎癥修復(fù)時(shí)方可考慮停藥。因此，在考慮停止治療時(shí)建議行肝臟活檢〔2〕。

PBC的診斷須滿足下述三條中的兩條：(1)膽汁淤積的血清生化學(xué)證據(jù)；(2)血清AMA或AMA- M2陽性；(3)肝臟活檢顯示非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管損傷。盡管肝臟活檢不是診斷PBC所必需，但約有5%- 10%的PBC患者血清AMA或AMA- M2陰性，此時(shí)PBC診斷需行肝臟活檢〔25〕。

PSC的診斷主要基于膽管造影檢查，主要表現(xiàn)為膽管串珠樣、不規(guī)則及狹窄改變；無創(chuàng)MRCP對成人PSC診斷的敏感性和特異性分別為86%和94%。因此，肝臟活檢作為一項(xiàng)有創(chuàng)性檢查，用于PSC的診斷是非必須的〔2〕；但約有5%的PSC患者為小膽管型PSC，病變僅累及肝內(nèi)小膽管，膽道影像學(xué)檢查無明顯異常發(fā)現(xiàn)，肝臟組織學(xué)檢查對于診斷膽道影像學(xué)正常的小膽管型PSC則是必需的〔26〕。

9 肝移植術(shù)后肝功能異常性質(zhì)的判定

肝移植后進(jìn)行肝臟活檢和組織學(xué)評估是此類患者術(shù)后管理的一個(gè)基本方面。針對肝移植術(shù)后肝功能異常，通過肝臟病理組織學(xué)改變判斷是同種異體移植物排斥反應(yīng)、移植術(shù)后缺血再灌注損傷、膽管損傷或阻塞、病毒感染、原發(fā)疾病復(fù)發(fā)還是藥物性肝損傷，從而做出特異性診斷是至關(guān)重要的〔9〕。同時(shí)，免疫抑制治療作為肝移植的輔助治療，肝臟活檢還可用于指導(dǎo)何時(shí)停用免疫抑制劑。

Bedossa等〔27〕提出“Liver biopsy：The best，not the gold standard”。雖然肝臟活檢是多種肝臟疾病診斷、鑒別診斷及治療效果評價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但肝臟活檢仍存在一定的局限性，因?yàn)楦闻K活檢標(biāo)本僅代表于整個(gè)肝臟組織的1/50 000〔2〕，且標(biāo)本取材、病理組織學(xué)圖像及觀察者間等均存在差異性，均可影響肝臟病理組織學(xué)的診斷等。同時(shí)，肝臟活檢是侵入性操作，需留院觀察數(shù)小時(shí)。近年來，越來越多的非侵入性標(biāo)志物(NIM)廣泛應(yīng)用于臨床，包括血清學(xué)標(biāo)志物檢查〔如纖維化指數(shù)、APRI指數(shù)(AST/血小板計(jì)數(shù))、纖維化評分及PGAA指數(shù)等(如α2- 巨球蛋白、γ- GT、載脂蛋白A1、凝血酶原時(shí)間等)〕和多種影像學(xué)檢查手段方法(如Fibroscan、Fibrotest等)。

總之，自19世紀(jì)末以來，利用肝臟活檢病理組織學(xué)檢查得出精確的診斷，正確地將肝臟活檢與非侵入性標(biāo)志物相結(jié)合，更有益于各種肝臟疾病的診斷、預(yù)后和指導(dǎo)治療。

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〔2016- 07- 27修回〕

(編輯 滕欣航)

吉林省衛(wèi)計(jì)委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目(2011Z027)；吉林大學(xué)基本科研業(yè)務(wù)經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(450060445245)

季尚瑋(1973- )，女，副教授、副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事肝臟疾病診治研究。

何學(xué)學(xué)(1989- )，女，碩士，主要從事肝臟疾病診治研究。

R575

A

1005- 9202(2017)15- 3882- 04；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.107

1 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 2 吉林大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)七年制2011級