黃研生，牛興邦，史少巖，郝定均

1.710068 陜西省西安市，西安醫(yī)學(xué)院 2.710054 陜西省西安市，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬紅會(huì)醫(yī)院脊柱外科

·新進(jìn)展·

貧血與骨質(zhì)疏松相關(guān)性的研究進(jìn)展

黃研生1，牛興邦1，史少巖1，郝定均2*

1.710068 陜西省西安市，西安醫(yī)學(xué)院 2.710054 陜西省西安市，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬紅會(huì)醫(yī)院脊柱外科

貧血是老年人最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)疾病，是全球也是我國(guó)最為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。貧血嚴(yán)重影響老年人群生活質(zhì)量，也增加了老年人群發(fā)病率和病死率的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)越來(lái)越多的流行病學(xué)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，貧血與骨質(zhì)疏松之間存在相關(guān)性，貧血可通過(guò)多種途徑影響骨代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至骨折。但同時(shí)也有部分學(xué)者認(rèn)為，貧血與骨質(zhì)疏松之間或許并無(wú)直接相關(guān)性，可能是一種偶然或間接存在的關(guān)聯(lián)。本文對(duì)貧血與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性進(jìn)行綜述，旨在進(jìn)一步探討貧血與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性、可能的發(fā)生機(jī)制及其臨床指導(dǎo)價(jià)值。

貧血；骨質(zhì)疏松；相關(guān)性

WHO制定的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)是指成年男性血紅蛋白(Hb)<130 g/L，成年女性Hb<120 g/L，妊娠期婦女Hb<110 g/L[1]。因研究人群、研究方法的限制及貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異等原因，尚無(wú)精確的貧血發(fā)病率相關(guān)流行病學(xué)資料[2]。GURALNIK等[3]對(duì)美國(guó)第三次健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，老年人中11.0%男性和10.2%女性均患有不同程度的貧血。胡貽椿等[4]對(duì)我國(guó)74 276例來(lái)自大中小城市的居民進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，中國(guó)城市人群(孕婦除外)貧血總患病率為9.7%〔95%CI(9.4%，10.1%)〕，其中男性貧血患病率為6.8%〔95%CI(6.4%，7.3%)〕，女性貧血患病率為12.8%〔95%CI(12.2%，13.4%)〕，大城市貧血患病率為8.5%〔95%CI(8.0%，9.0%)〕，中小城市貧血患病率為10.0%〔95%CI(9.5%，10.4%)〕。寧尚勇等[5]對(duì)北京市1 947例社區(qū)老年人(>65歲)研究發(fā)現(xiàn)，貧血患病率高達(dá)14.8%，并且發(fā)現(xiàn)貧血患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。TARQUI-MAMANI等[6]對(duì)居住在秘魯?shù)睦夏耆巳哼M(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，貧血患病率高達(dá)23.3%。重度、急性進(jìn)展的貧血與呼吸衰竭[7]、心臟衰竭[8]等疾病密切相關(guān)，而慢性、輕度的未見(jiàn)明顯臨床癥狀和體征的貧血患者一直未得到臨床的重視。近年來(lái)不斷有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，貧血可能影響骨代謝，造成骨量丟失，使骨密度降低，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[9-12]；也有部分學(xué)者從組織細(xì)胞學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)學(xué)角度對(duì)其可能機(jī)制進(jìn)行更深入探索[13-15]；但也有少數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，二者之間并無(wú)直接相關(guān)性[16-17]。本文綜合分析了貧血與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性，并對(duì)其可能機(jī)制及臨床指導(dǎo)價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 貧血與骨質(zhì)疏松相關(guān)性研究

骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化為特征，導(dǎo)致骨脆性增加及骨折危險(xiǎn)性增加的一種全身代謝性骨病[18]。其在人群中發(fā)病率高，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[19-20]。ZHANG等[21]分析國(guó)內(nèi)139 912例50歲以上人群的骨質(zhì)疏松患病率時(shí)發(fā)現(xiàn)，以腰椎、股骨頸的T值<-2.5為骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)的患病率分別為23.9%、12.5%(女)和3.2%、5.3%(男)。人類從出生到死亡，骨骼的總量以及質(zhì)量一直處于變化中，到成年人時(shí)(25歲左右)達(dá)到頂峰(骨峰值)，其后隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸減少，在整個(gè)過(guò)程中很多原因會(huì)導(dǎo)致骨量減少，國(guó)內(nèi)外大量研究顯示，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的相關(guān)因素有種族、地域、年齡、性別、女性絕經(jīng)、生活方式、營(yíng)養(yǎng)狀況、精神壓力、自然環(huán)境、藥物、遺傳、體質(zhì)指數(shù)、基礎(chǔ)性疾病等[22-26]。近年來(lái)越來(lái)越多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，貧血與骨質(zhì)疏松之間存在相關(guān)性，并對(duì)其可能機(jī)制進(jìn)行探索，但目前對(duì)其之間相關(guān)性的認(rèn)識(shí)仍不充分，甚至存在一些相反的觀點(diǎn)，故需進(jìn)一步研究[9-17]。

CESARI等[9]對(duì)950例老年參與者進(jìn)行前瞻性研究，每例參與者均采用周圍骨定量計(jì)算機(jī)體層攝影(PQCT)進(jìn)行骨密度測(cè)定，利用線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，貧血或低Hb水平與骨量和骨密度呈負(fù)相關(guān)，并指出骨量丟失主要發(fā)生在皮質(zhì)骨，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)女性的骨量流失較男性更為嚴(yán)重。

LAUDISIO等[10]對(duì)358例75歲以上意大利人群進(jìn)行研究，每例患者均采用超聲源(UD)測(cè)量反映骨密度的各參數(shù)，在校正了潛在的干擾因素后，利用多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，Hb水平與骨密度參數(shù)存在獨(dú)立的相關(guān)性，同時(shí)利用線性判別分析，進(jìn)一步提出了臨床上可用來(lái)篩查骨質(zhì)疏松的Hb最佳預(yù)測(cè)值：男性Hb<140 g/L，女性Hb<130 g/L。

KORKMAZ等[11]對(duì)371例土耳其絕經(jīng)后女性研究發(fā)現(xiàn)，貧血組較Hb正常組骨密度更低(P<0.001)，股骨頸及腰椎骨量減低發(fā)生率更高(P<0.002)，同時(shí)低骨密度組患者比正常骨密度組貧血發(fā)生率更高(P<0.05)；通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，Hb水平與股骨頸、腰椎的T值、骨密度均呈正相關(guān)(r=0.150，P=0.004；r=0.148，P=0.004；r=0.160，P=0.002；r=0.164，P=0.001)；Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，貧血是腰椎骨密度降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因子〔OR=2.483，95%CI(1.309，4.712)，P<0.005〕。

RUTTEN等[12]對(duì)321例慢性阻塞性肺疾病住院患者的臨床資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，貧血組患者總體骨密度低于Hb正常組和高Hb組；多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，貧血是C反應(yīng)蛋白水平升高和總體骨密度降低的獨(dú)立決定因素，表明貧血與總體骨密度降低之間存在相關(guān)性。

但也有部分學(xué)者認(rèn)為，貧血與骨質(zhì)疏松并無(wú)相關(guān)性，或許僅是一種偶然現(xiàn)象[16-17]。WU等[16]對(duì)臺(tái)灣地區(qū)5 000例人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，骨密度與Hb水平之間并無(wú)相關(guān)性。ONAL等[17]認(rèn)為，貧血與骨質(zhì)疏松之間無(wú)因果關(guān)系，或許貧血只是骨質(zhì)疏松患者的一種偶然現(xiàn)象。

2 可能機(jī)制

2.1 促紅細(xì)胞生成素(EPO)在骨重建中的作用 HIRAM-BAB等[13]通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行顯微CT、病理檢查，并檢測(cè)其血清標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，EPO可以引起破骨細(xì)胞數(shù)量增加60%～88%，造成骨吸收增加，導(dǎo)致32%～61%骨小梁丟失，同時(shí)可以降低19%～74%骨形成率(P<0.05)；而在體外EPO不能抑制成骨細(xì)胞的分化和成骨細(xì)胞活性，提示EPO對(duì)成骨細(xì)胞的影響是間接的；此外，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，EPO通過(guò)酪氨酸激酶2(JAK2)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路直接作用于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞，進(jìn)而刺激破骨細(xì)胞的分離與培養(yǎng)。SHIOZAWA等[27]認(rèn)為，EPO通過(guò)促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化導(dǎo)致骨量丟失，指出EPO可能同時(shí)影響骨組織的合成代謝和分解代謝活動(dòng)。SHIOZAWA等[28]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，EPO可直接作用于成骨細(xì)胞，或者通過(guò)激活Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(JAK-STAT)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在造血干細(xì)胞中誘導(dǎo)骨形態(tài)發(fā)生蛋白的產(chǎn)生，進(jìn)一步激活成骨細(xì)胞，誘導(dǎo)成骨；同時(shí)，EPO在體外也可直接激活間充質(zhì)細(xì)胞，形成成骨細(xì)胞；其首次探索了EPO調(diào)節(jié)骨形成可能的直接途徑和間接途徑，進(jìn)一步論證了骨髓造血和骨質(zhì)疏松之間的潛在關(guān)聯(lián)。R?LFING[29]研究發(fā)現(xiàn)，與生理鹽水對(duì)照組相比，連續(xù)的低劑量EPO利于骨體積增加和新生血管形成，增強(qiáng)了在兔脊柱后外側(cè)自體骨移植融合模型中的成骨作用。

2.2 缺氧 紅細(xì)胞最重要的生理功能之一就是運(yùn)載氧氣，因此貧血患者常伴有組織器官缺氧。FUJIMOTO等[30]對(duì)慢性呼吸衰竭人群(>60歲)進(jìn)行2年以上的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，家庭氧療組較非家庭氧療組骨量丟失(包括總體骨密度、腰椎骨密度及總體骨礦物質(zhì)含量)更快，并通過(guò)建立動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，缺氧組大鼠較氧供正常組大鼠骨密度顯著降低。UTTING等[14]通過(guò)體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與20%氧濃度條件相比，缺氧(1%～2%)可以導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量增加3倍，破骨細(xì)胞核數(shù)量增加2倍，引起骨吸收陷窩形成風(fēng)險(xiǎn)增加10倍；其對(duì)可能機(jī)制進(jìn)行探索發(fā)現(xiàn)，低氧條件影響缺氧誘導(dǎo)因子1a(HIF1a)、缺氧誘導(dǎo)因子2a(HIF2a)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白介素6等內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子的活性及表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的形成，導(dǎo)致骨量丟失。

2.3 酸性環(huán)境 貧血患者由于缺氧常會(huì)導(dǎo)致局部或全身性的酸性代謝產(chǎn)物蓄積。ARNETT等[31]通過(guò)體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外的酸性環(huán)境可以激活破骨細(xì)胞，表明破骨細(xì)胞活性明顯依賴于細(xì)胞外的酸性環(huán)境。OKITO等[15]通過(guò)成骨細(xì)胞的基因表達(dá)微陣列分析發(fā)現(xiàn)，在酸性條件下，成骨細(xì)胞傾向于改變其表型分化成破骨細(xì)胞，表明在酸性條件下成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性均發(fā)生了改變，這也許能夠幫助更好地理解酸性條件導(dǎo)致骨量丟失的可能機(jī)制。

然而，與上述觀點(diǎn)不同，有些學(xué)者則認(rèn)為，貧血與骨質(zhì)疏松之間或許并無(wú)直接相關(guān)性，而鐵缺乏或許是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的主要原因[32-34]。ZHAO等[32]通過(guò)體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重鐵缺乏條件下，成骨細(xì)胞的增殖、分化、礦化均減少，細(xì)胞凋亡增多。MESSER等[33]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，缺鐵可改變鐵調(diào)控基因和蛋白質(zhì)，并抑制胎鼠成骨細(xì)胞表型。TOXQUI等[34]則認(rèn)為，缺鐵可同時(shí)影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能，而骨吸收比骨形成的速度更快，從而導(dǎo)致骨量丟失，增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。

3 臨床價(jià)值

貧血作為老年人最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)疾病[35]，其與多種疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后均有相關(guān)性，同時(shí)可以增加患者的住院率和病死率[36-37]。骨質(zhì)疏松同樣是一種發(fā)病率高、嚴(yán)重危害公共健康的常見(jiàn)病[20]。二者不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而且給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。二者之間相關(guān)性的確立及發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步明確，將為臨床上取得更佳的預(yù)防、診斷、治療方案及預(yù)后提供可能的方法及依據(jù)。

臨床上貧血，尤其是慢性、輕度的未見(jiàn)明顯臨床癥狀和體征的貧血患者，一直未得到大多數(shù)臨床醫(yī)生重視。隨著貧血與骨質(zhì)疏松相關(guān)性的確立，臨床醫(yī)生應(yīng)重新認(rèn)識(shí)貧血，早期發(fā)現(xiàn)貧血，并進(jìn)行早期必要的臨床干預(yù)。對(duì)于長(zhǎng)期慢性貧血患者，應(yīng)警惕骨質(zhì)疏松發(fā)生的可能，及早進(jìn)行骨質(zhì)疏松的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及臨床檢查；對(duì)于高危人群或已經(jīng)確診為骨質(zhì)疏松的患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行治療與干預(yù)，改善貧血及骨質(zhì)疏松的癥狀，預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。同時(shí)，隨著貧血與骨質(zhì)疏松相關(guān)性及因果關(guān)系的進(jìn)一步明確，已有部分學(xué)者提出，Hb水平監(jiān)測(cè)或許可以作為一種簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)的方式，對(duì)骨質(zhì)疏松進(jìn)行早期篩查，極大提高骨質(zhì)疏松早期診斷率[10]。在抗骨質(zhì)疏松治療的同時(shí)予以糾正貧血，這或許為骨質(zhì)疏松的治療提供一種新的方法。此外，Hb水平監(jiān)測(cè)與目前臨床應(yīng)用的骨質(zhì)疏松自我評(píng)估篩選工具相比，具有更高的特異度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值[10]。

4 結(jié)語(yǔ)

貧血對(duì)骨代謝的影響已在多數(shù)學(xué)者的研究中得到證據(jù)支持，但也存在一定爭(zhēng)議[16-17]。目前，二者的研究主要集中于流行病學(xué)方面的病因及危險(xiǎn)因素的探索及一些基礎(chǔ)的動(dòng)物學(xué)、組織細(xì)胞學(xué)研究，尚缺乏臨床干預(yù)性研究，二者之間具體的發(fā)生機(jī)制及因果關(guān)系尚不明確，臨床醫(yī)生對(duì)于貧血與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性認(rèn)識(shí)尚不充分[9-17,32-34]。同時(shí)相關(guān)研究證據(jù)也存在部分缺陷，如研究人群的地域、種族、年齡、性別、樣本量、貧血與骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)、骨密度測(cè)量部位及方法、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)方法等差異均可導(dǎo)致其結(jié)論的適用范圍及可靠性受到限制。

目前關(guān)于貧血與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性研究并不多，對(duì)其具體發(fā)生機(jī)制及因果關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。同時(shí)對(duì)于如何更好地預(yù)防和治療貧血以減少對(duì)骨代謝的影響，或許會(huì)成為今后研究的重點(diǎn)。對(duì)于如何更好地預(yù)防和治療貧血，目前已有許多方案，通過(guò)預(yù)防與糾正貧血，以達(dá)到降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生率，提高骨質(zhì)疏松治療的效果及預(yù)后，這或許會(huì)成為骨質(zhì)疏松治療的新亮點(diǎn)。隨著二者的相關(guān)性及因果關(guān)系、發(fā)生機(jī)制、臨床干預(yù)性措施的進(jìn)一步探索，這也許能成為預(yù)防、治療并改善骨質(zhì)疏松預(yù)后的重要方法。

作者貢獻(xiàn)：黃研生進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；黃研生、郝定均進(jìn)行文章的可行性分析；黃研生進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫(xiě)論文；黃研生、牛興邦、史少巖進(jìn)行論文的修訂、英文的修訂；牛興邦、史少巖、郝定均負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；郝定均對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Research Progress of the Correlation between Anemia and Osteoporosis

HUANGYan-sheng1,NIUXing-bang1,SHIShao-yan1,HAODing-jun2*

1.Xi′anMedicalUniversity,Xi′an710068,China2.DepartmentofSpinalSurgery,HonghuiHospitalAffiliatedtoXi′anJiaotongUniversityCollegeofMedicine,Xi′an710054,China

*Correspondingauthor:HAODing-jun,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail:15891729582@163.com

Anemia is the most common blood system disease in the elderly,and it is one of the most important public health problems in the world.Anemia has seriously affected the quality of life of the elderly,and increased the risk of the morbidity and mortality in the elderly.In recent years,more and more epidemiology and clinical studies revealed that there is a correlation between anemia and osteoporosis.Anemia can affect bone metabolism through a variety of ways,and lead to osteoporosis and even fractures.But at the same time some scholars believe that there may be no direct correlation between anemia and osteoporosis,or it is an accidental or indirect association.Reviewing the correlation of anemia and osteoporosis,the paper aims to further explore the relationship between anemia and osteoporosis,the possible occurrence mechanism and its clinical value.

Anemia;Osteoporosis;Correlation

R 556 R 681

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.025

2016-09-06；

2017-02-09)

*通信作者：郝定均，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師；

E-mail：15891729582@163.com

黃研生,牛興邦,史少巖,等.貧血與骨質(zhì)疏松相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(15)：1911-1914.[www.chinagp.net]

HUANG Y S,NIU X B,SHI S Y,et al.Research progress of the correlation between anemia and osteoporosis[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1911-1914.