李德輝 范煥芳 孫春霞 王 驍

(河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

阿帕替尼治療復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌1例

李德輝 范煥芳 孫春霞 王 驍

(河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

阿帕替尼；乳腺癌；轉(zhuǎn)移；分子靶向治療

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤之一，每年全球乳腺癌新發(fā)病例約135萬，死亡病例約50萬，我國乳腺癌新發(fā)病例及死亡病例約占全球的12.2%和9.6%〔1〕，已超宮頸癌，居女性腫瘤第一位，成為婦女健康的最大威脅，當前早期乳腺癌治療首選手術(shù)切除，術(shù)后輔以放化療、內(nèi)分泌及免疫治療〔2〕，輔助治療中化療是最常采用的一種方法，但化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時也損傷人體正常細胞，產(chǎn)生食欲不振、惡心嘔吐、乏力、骨髓抑制、脫發(fā)等嚴重的毒副作用〔3〕，導致患者一系列不良的生理及心理反應，使患者的生存質(zhì)量下降、長期生存率降低、死亡率增加。分子靶向治療〔4〕是繼手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療、免疫治療后的一種全新的腫瘤治療模式，它通過阻斷調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長中的關鍵信號傳導，從而達到治療腫瘤的目的，具有特異性強、對正常細胞損傷小、瘤細胞殺傷效果顯著等特點。針對信號傳導通路及血管生成的分子靶向治療是乳腺癌治療研究最為活躍的領域，我科應用阿帕替尼有效緩解了1例晚期復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的癥狀，延長了生存時間。

1 臨床資料

患者女，58歲，因“發(fā)現(xiàn)左乳腫物1個月”，穿刺病理示：少許乳腺浸潤性癌。雙乳超聲發(fā)現(xiàn)左內(nèi)乳區(qū)多發(fā)結(jié)節(jié)狀軟組織影，位于第二肋下及第三肋下，淋巴結(jié)門結(jié)構(gòu)顯示不清。后于2012年10月31日在全麻下行左乳癌改良擴大根治術(shù)。術(shù)后病理示：左乳腫物2.8 cm×2 cm×2 cm，切面灰白質(zhì)脆，乳腺浸潤性導管癌III級，可見脈管瘤栓，乳頭(-)，淋巴結(jié)：第一水平1/12(余2枚為軟組織)，第二水平0/6(余2枚為軟組織)，第三水平0/1(余1枚為軟組織)，內(nèi)乳區(qū)2/4轉(zhuǎn)移，肌間組織為軟組織(-)。免疫組化：ER(-)、PR(-)、P53(-)、Ki-67(60%)、HER2(1+)、TOPOII(2+)。于2012年11月20日在局麻下行靜脈港植入術(shù)，術(shù)后給予Tx3→FECx3方案6個周期，末次化療時間2013年3月18日，后于2013年4月至2013年6月行左側(cè)胸壁及左鎖骨上淋巴引流區(qū)調(diào)強放射治療，處方劑量50 Gy/25次。后定期復查病情平穩(wěn)。

2014年7月發(fā)現(xiàn)患者雙鎖骨上淋巴結(jié)及右腋下淋巴結(jié)腫大，右腋下淋巴結(jié)穿刺病理示：低分化腺癌轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)。左鎖骨上淋巴結(jié)穿刺病理：可見少許異形細胞；右鎖骨上、右鎖骨下穿刺病理示少許低分化腺癌。免疫組化：ER(-)、PR(-)、P53(-)、Ki-67(80%)、HER2(-)、TOPOII(3+)、EGFR(+)、CK5/6。患者左乳癌術(shù)后右腋下、雙鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷明確，于2014年7月9日給予NP方案(長春瑞濱40 mg d1,8；順鉑40 mg d2,3,4)化療6周期，綜合各項輔助檢查結(jié)果，病情評估為SD，后更改化療方案為單藥卡培他濱維持，化療反應可耐受。

2015年6月綜合給予NX方案(注射用長春瑞濱40 mg d1,8；卡培他濱片1 500 mg 2/d，d1～14；體表面積1.65 m2)化療2個周期，反應不大。2015年9月患者因左胸壁紅斑結(jié)節(jié)行針吸細胞學檢查找到癌細胞。行胸+上腹部CT示：左乳癌術(shù)后改變，右乳暈區(qū)及左前胸壁皮膚增厚，右鎖骨上及右腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，兩肺炎癥，脂肪肝。頭顱MRI示：左頂葉環(huán)形強化結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤；右頂深基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死；腦白質(zhì)變性。骨掃描：全身未見明確骨轉(zhuǎn)移征象。根據(jù)輔助檢查，患者腦內(nèi)有新發(fā)病灶，且區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增多，診斷為左乳癌術(shù)后右腋下、右鎖下、雙鎖上淋巴結(jié)及腦轉(zhuǎn)移，給予8個周期TP化療方案(紫杉醇注射液270 mg，卡鉑注射液0.8 g)及4個周期生物治療?；煼磻p微。

2016年4月6日患者行頭部伽馬刀治療，共設2個靶區(qū)、計3個靶點，給予50%等劑量曲線、周邊劑量為1 800 cGy、中心最大劑量為3 600 cGy進行治療。2016年4月10日患者開始口服阿帕替尼靶向治療至今。服藥后1個月、3個月復查CT提示病情穩(wěn)定，局部皮膚結(jié)痂，有紅色結(jié)節(jié)，觸痛，高出皮膚，胸壁部色素沉著，左腋下空虛?；颊呒韧哐獕翰∈?0余年，最高達180/100 mmHg，口服施慧達1片/d，血壓控制可。服藥后患者出現(xiàn)胃痛、乏力、牙疼、干咳、燒心、反酸，經(jīng)中醫(yī)辨證口服中藥湯劑治療，癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

2 討 論

最新研究結(jié)果表明，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移是一個多因素、多基因、多步驟參與的復雜過程，涉及原癌基因的激活與抑癌基因的失活，并通過一系列的信號傳導途徑，導致細胞生長、增殖、分化、代謝、凋亡等調(diào)節(jié)失控，最終形成乳腺癌。隨著乳腺癌分子生物學的進展，對乳腺癌分子水平的認識逐步深入，信號通路與乳腺癌發(fā)病機制的關系已成為目前研究熱點問題。針對乳腺癌細胞內(nèi)信號通路中關鍵分子的靶向性抗腫瘤藥物的研發(fā)成為攻克乳腺癌的有效手段。血管生成信號傳導通路與乳腺癌的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關，因此獲得能夠阻斷乳腺癌細胞血管生成信號傳導通路在乳腺癌治療的過程中發(fā)揮重要的作用?？寡馨邢蛩幬镓惙ブ閱慰故堑谝粋€獲得批準上市的腫瘤血管生成抑制劑，其為延緩乳腺癌發(fā)展，提高患者生存質(zhì)量，延長生命做出了重要貢獻。阿帕替尼是一種新近開發(fā)的靶向血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體2(VEGFR2)口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑〔5〕，分子式：C25H27N5O4S，分子量：493.58。阿帕替尼在人體生物利用度高，安全性及耐受性良好。藥效學研究表明該化合物可通過抑制小分子VEGFR2酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF與其受體結(jié)合后的信號傳導，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長〔6〕。2014年該藥在中國批準上市應用于臨床治療晚期胃腺癌，目前正在進行多種實體瘤(如胃癌、肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌等)的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，以探討其單獨或聯(lián)合抗腫瘤活性〔7,8〕。在乳腺癌方面，研究表明阿帕替尼可以抑制P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)，減弱多藥耐藥(MDR)，使細胞內(nèi)其他化療藥物濃度升高〔9〕。

本病例表明，晚期乳腺癌復發(fā)患者應用阿帕替尼治療具有良好的有效性，淋巴結(jié)、胸壁、腦等轉(zhuǎn)移的患者，轉(zhuǎn)移灶有可能獲得穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)。有報道發(fā)現(xiàn)，甲磺酸阿帕替尼治療過程中，可引起高血壓或使原有高血壓加重，其機制可能為內(nèi)皮細胞/血小板分泌NO/PGI2下降、血管密度異常、血管僵硬、內(nèi)皮素功能紊亂〔10〕?；颊咄ㄟ^口服施慧達血壓控制良好，高血壓癥狀得到明顯改善，未發(fā)生心、腦、腎損害及高血壓危象等嚴重并發(fā)癥?；颊呱钯|(zhì)量得以顯著提高；耐受性較好，無明顯不良反應；藥物安全性較好。鑒于我們只觀察研究了1例患者，臨床數(shù)據(jù)十分有限，更遠期的療效及預后情況仍需進一步隨訪。

1Fan L,Strasser-Weippl K,Li JJ,etal.Breast cancer in China〔J〕.Lancet Oncol,2014;15(7):e279-89.

2丁聿衡,郭 勇.天然藥物生物活性成分誘導乳腺癌細胞凋亡及其機制的研究進展〔J〕.中國腫瘤,2016;25(3):190-6.

3王冬娜.乳腺癌患者化療后毒副反應的中藥治療〔J〕.時珍國醫(yī)國藥,2007;18(6):1525.

4張 鈺,杜魯巴,孫浩然,等.腫瘤分子靶向治療的研究進展〔J〕.復旦學報(醫(yī)學版),2016;43(1):115-21.

5Tian S,Quan H,Xie C,etal.YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo〔J〕.Cancer Sci,2011;102(7):1374-80.

6姜金方,陳笑艷,鐘大放.我國研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑的藥物代謝研究〔J〕.藥學學報,2016;51(2):248-56.

7涂 艷,彭 楓.阿帕替尼治療惡性腫瘤的臨床研究進展〔J〕.中國腫瘤臨床,2016;43(12):545-8.

8趙鵬飛,曹邦偉.阿帕替尼治療胃癌及其他腫瘤的研究現(xiàn)狀〔J〕.臨床與病理雜志,2016;36(6):815-23.

9Mi YJ,Liang YJ,Huang HB,etal.Apatinib(YN968D1)reverses multidrug resistance by inhibiting the efflux function of multiple ATP-binding cassette transporters〔J〕.Cancer Res,2010;70(20):7981-91.

10廖春梅,劉燕飛.甲磺酸阿帕替尼口服致三陰性乳腺癌患者高血壓的預防及護理〔J〕.護理學雜志,2011;26(23):84-5.

〔2017-02-15修回〕

(編輯 李相軍)

國家自然科學基金資助項目(No.81603412)；河北省中醫(yī)藥管理局科研計劃項目(No.2015104，2017163)

孫春霞(1975-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的臨床與基礎研究。

李德輝(1982-)，男，醫(yī)學博士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床與基礎研究。

R73

A

1005-9202(2017)16-4146-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.106