蘇洪新 鐘 文 陳 穎 高 雅 陳延治 李 靜 白 露 王鶴潼 趙玉霞

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院放療科，遼寧 沈陽(yáng) 110032)

·腫 瘤·

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者的臨床特征及預(yù)后

蘇洪新1鐘 文 陳 穎 高 雅 陳延治 李 靜 白 露 王鶴潼 趙玉霞

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院放療科，遼寧 沈陽(yáng) 110032)

目的 探討原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者的臨床特征及預(yù)后。方法 回顧性分析經(jīng)病理證實(shí)行放射治療的8例原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者的臨床資料、治療及生存情況。結(jié)果 8例食管小細(xì)胞癌患者占同期收治食管癌患者總數(shù)的2.0%。男/女為7/1，年齡56～71歲，病變均位于胸中和下段；首診時(shí)5例為局限期。病變長(zhǎng)度4～12(平均6)cm。放療治療的有效率為87.5%。1、2和3年生存率和無(wú)進(jìn)展生存分別為50%、25%及12.5%和37.5%、12.5%及12.5%。局限期和廣泛期中位生存時(shí)間(MST)分別為10個(gè)月(4～10個(gè)月)和22個(gè)月(14～41個(gè)月)，兩組差異顯著(P=0.014)。結(jié)論 原發(fā)性食管小細(xì)胞癌男性多見，病變多位于食管的中下段，放射治療是局部治療的有效方法，分期是影響預(yù)后的主要因素，全身化療是推薦的重要治療手段。

食管癌；小細(xì)胞癌

小細(xì)胞癌是臨床和病理均有明顯特征的一組疾病，其臨床表現(xiàn)為惡性程度高、早期轉(zhuǎn)移、預(yù)后差、長(zhǎng)期生存率較低。食管小細(xì)胞癌約占小細(xì)胞癌的0.8%～2.4%，占肺外小細(xì)胞癌的18%〔1,2〕。由于食管小細(xì)胞癌的發(fā)病率低，目前關(guān)于其臨床資料尚無(wú)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，也無(wú)針對(duì)該病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。小細(xì)胞癌對(duì)放化療敏感。本文探討原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者的臨床特征及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月至2011年10月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤放療科共收治食管癌患者401例，經(jīng)組織學(xué)檢查及免疫組化證實(shí)為原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者8例，男7例，女1例，年齡56～71(中位66)歲。吸煙飲酒者7例，均為男性。首發(fā)癥狀均有進(jìn)行性進(jìn)食哽噎，首診時(shí)的病程10～90 d，平均(42.5±29.0)d。體重下降為50%。病變位于食管胸中段5例，胸下段3例，病變長(zhǎng)度5～12〔平均(7.25±2.2)〕cm。首診時(shí)5例為局限期，3例廣泛期的均有肝臟轉(zhuǎn)移。TNM分期Ⅱ期3例，Ⅲ期2例，Ⅳ期3例，本組患者因臨床分期、一般狀況和患者本人及家屬意愿等原因均未行手術(shù)治療。單純放療1例，放療+化療7例，其中5例同期加序貫化療，1個(gè)周期誘導(dǎo)化療后放療1例，放療后序貫化療1例。放療均采用6 MV-X線，2 Gy/d，5次/w的三維適型放療。食管病變區(qū)域照射劑量7例為56～60 Gy，1例患者為32 Gy放療時(shí),出現(xiàn)食管縱隔瘺中斷治療。化療方案為含順鉑的兩藥聯(lián)合，其中順鉑+替加氟方案2例，順鉑+足葉乙甙方案4例，順鉑+紫杉醇方案1例，化療1～6個(gè)周期不等，平均治療4個(gè)周期。

1.2 療效評(píng)估 根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估其療效：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失超過(guò)1個(gè)月。部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)50%，其他病變無(wú)增大，持續(xù)超過(guò)1個(gè)月。病變穩(wěn)定(SD)：病變兩徑乘積縮小不超過(guò)50%，增大不超過(guò)25%，持續(xù)超過(guò)1個(gè)月。病變進(jìn)展(PD)：病變兩徑乘積增大超過(guò)25%。在放療結(jié)束1個(gè)月和每?jī)芍芷诨熀蠓謩e行食管碘片或食管鏡、胸腹部CT、頸部B超，頭MRI或PET-CT來(lái)評(píng)估原發(fā)病灶及是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及根據(jù)癥狀選擇性進(jìn)行骨單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(ECT)等檢查?？偵嫫谑菑闹委熼_始到死亡或隨訪的最后日期。無(wú)進(jìn)展生存期從治療開始到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用Kaplan-Meier繪制生存曲線。

2 結(jié) 果

8例食管小細(xì)胞癌患者占同期收治食管癌患者總數(shù)的2.0%(8/401)。8例均獲得隨訪。隨訪截止日期為2012年10月30日，隨訪時(shí)間為4～41個(gè)月。放療結(jié)束1個(gè)月評(píng)效CR為5例，PR為2例，PD為1例，有效率為87.5%。截止到隨訪日期有6例死亡，生存期4～41個(gè)月，疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間為4～37個(gè)月，中位時(shí)間為9個(gè)月(95%CI=3.53～16.47)。1、2和3年生存率和無(wú)進(jìn)展生存率分別為50%、25%及12.5%和37.5%、12.5%及12.5%。死亡主要原因5例是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中1例患者，放療32 Gy時(shí)，出現(xiàn)食管縱隔瘺，放棄治療，疾病進(jìn)展而死。單一放療1例，生存期4個(gè)月。生存的2例患者中1例患者在診斷后的12.5個(gè)月出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，經(jīng)放療后顱內(nèi)病灶達(dá)CR,現(xiàn)無(wú)證據(jù)顯示疾病進(jìn)展,另1例患者放療后不接受化療,腎上腺轉(zhuǎn)移后接受順鉑+依托泊苷(EP)化療3個(gè)周期,評(píng)效為PR。5例局限期的患者治療后肺轉(zhuǎn)移2例,腦、骨和腎上腺轉(zhuǎn)移各1例,3例廣泛期的患者肝轉(zhuǎn)移未控2例,并有1例發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。6例死亡的患者未接受二線治療。7例完成放射治療的患者3例為廣泛期中位生存時(shí)間(MST)為10(4～10)個(gè)月,1年生存率為0%，4例局限期MST為22.0(14～41)個(gè)月，1年生存率為100%,兩組有顯著差別(P=0.014)。3例廣泛期無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為8(4～10)個(gè)月，4例局限期PFS為11.5個(gè)月(12～37)個(gè)月，局限期 vs.廣泛期P=0.010)。除1例食管縱隔瘺的患者外，未見2級(jí)以上的血液、消化系統(tǒng)、食管炎及放射性肺炎。

3 討 論

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌由McKeown〔3〕于1952年首次報(bào)道。John等〔4〕總結(jié)了1990～2008年收治的食管惡性腫瘤患者647例,其中有8例為食管小細(xì)胞,占同期的1.2%，原發(fā)性食管發(fā)病率低約占所有食管惡性腫瘤的0.5%～6.7%〔5～14〕，診斷時(shí)50%～70%有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移〔9,15～18〕。宋巖等〔19〕總結(jié)了243例肺外小細(xì)胞癌患者，其中原發(fā)性食管小細(xì)胞癌為153例,男性116例(75.8%)，平均年齡59歲，初發(fā)癥狀有吞咽困難86.1%。胸背疼痛者占32.5%。Vos等〔17〕報(bào)道24例原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者：年齡59～69歲，男性占63%，79%有吞咽困難，體重下降54%，胸骨后和上腹部疼痛46%，吸煙、飲酒分別為90%和70%。Nichols等〔9〕報(bào)道的11例原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者，10例有重度吸煙或飲酒，9例即又吸煙又有飲酒，病變位于中段5例，下段6例，年齡40～75歲,11例患者均有吞咽困難。Casas等〔15〕總結(jié)199例文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中，病變?cè)谑彻苄叵露?8%～56%，胸中段40%～45.5%，僅不足5%位于胸上段。Ku等〔13〕報(bào)道的22例原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者年齡51～73歲，男與女比為18∶4，單純吸煙和飲酒者分別為9例和1例，7例即吸煙又飲酒。吞咽困難16例(76%),體重下降9例(41%)。原發(fā)性食管小細(xì)胞癌發(fā)病率低，男性多于女性，以中老年及吸煙飲酒者為多發(fā)，年齡55～59歲，發(fā)病部位90%以上為食管中下段，胸上段少見。確診時(shí)50%以上出現(xiàn)局部播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌由于病例數(shù)少，至今沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，對(duì)該病的治療尚存較大爭(zhēng)議，常借鑒原發(fā)性食管小細(xì)胞癌的治療方法。原發(fā)性食管小細(xì)胞癌治療失敗的主要原因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，化療作為全身治療的手段起到重要的作用。Nemoto等〔8〕報(bào)道的20例局限期小細(xì)胞肺癌的患者均接受了放療,化療14例與未化療6例比遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率低,MST延長(zhǎng)(24 vs 5個(gè)月,P=0.006 1)。1997 年Casas等〔15〕得出局限期與廣泛期的MST和2年生存分別為8個(gè)月和17%與3個(gè)月和0.01%(P<0.000 1),局部治療手段(手術(shù)或放療)對(duì)生存無(wú)明顯影響。Vos等〔17〕得出聯(lián)合放化療組的MST 為36個(gè)月(14～93個(gè)月),非聯(lián)合放化療組的MST為11個(gè)月(9～15個(gè)月)(P=0.044)。Mcfudden〔20〕復(fù)習(xí)文獻(xiàn)總結(jié)了45例手術(shù)治療食管小細(xì)胞癌的患者的平均生存期為8 個(gè)月。Doherty等〔18〕報(bào)告6 例放療的患者,吞咽困難癥狀均改善,但平均生存期僅3 個(gè)月。Lv等〔7〕分析原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者,單純手術(shù)22例、放療12例、化療7例、手術(shù)加化療34例、放療加化療23例，各組廣泛期所占的比例分別為：22.7%、66.7%、85.7%、5.9%和69.6%，MST分別為5、6、8、17、13.5個(gè)月。進(jìn)一步對(duì)73例復(fù)發(fā)的患者治療與中位生存時(shí)間進(jìn)行分析得出聯(lián)合放化療最長(zhǎng)為9.8個(gè)月，手術(shù)與化療為5.8個(gè)月，單純放療為5.0個(gè)月，單純手術(shù)為2.2個(gè)月，放療與手術(shù)比生存上獲益程度高。Yamashita等〔10〕對(duì)9例原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者同期行放化療,放射治療劑量為50 Gy(2 Gy/25次,5次/w),4個(gè)周期的EP化療,有5例(56%)達(dá)CR，生存時(shí)間為4.2～42.8個(gè)月，3年生存率為55.6%。Kazushige等〔21〕報(bào)告了11例聯(lián)合放化療的原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者，放射治療劑量為50～70 Gy，CR為7例、PR為3例，PD為1例，中位生存時(shí)間為13.2個(gè)月，1年和3年的生存率分別為63%和24%，1年和3年的疾病無(wú)進(jìn)展生存率分別為45%和14%。Chen等〔22〕回顧性分析了40例SCEC患者,單純手術(shù)的25例，手術(shù)加化療的8例、手術(shù)加放療的4例、手術(shù)加放化療的3例，中位生存時(shí)間分別為13.0、22、5和28個(gè)月，1年和3年生存率分別為52.0%、71.4%、50%、66.7%和16.7%、42.9%、25.0%和33.3%；11例化療的患者和29例未化療的患者中位生存時(shí)間分別為28個(gè)月和13個(gè)月，有化療參與改善了生存預(yù)后(P=0.013)。Kuo等〔14〕回顧性分析了8例局限期SCEC患者,4例手術(shù)聯(lián)合化療和4例未手術(shù)(3例單純化療,1例放療)的MST分別為54.5(20～221)個(gè)月和17.5(2～21)個(gè)月，P=0.034。

Brennan等〔11〕認(rèn)為原發(fā)肺外小細(xì)胞癌采用與小細(xì)胞肺癌相同的治療方案，即放化療(同步或非同步)綜合治療方法。化療方案可參照肺小細(xì)胞癌或食管癌的方案，多采用含鉑類藥物的方案，亦有采用順鉑(DDP)+長(zhǎng)春地辛+博來(lái)霉素等其他多藥聯(lián)合方案，尚未有文獻(xiàn)報(bào)道其治療效果存明顯差異。1994 年Ajani〔23〕首次報(bào)道了紫杉醇單藥治療50 例晚期食管癌患者的研究結(jié)果，有效率可達(dá)32%，中位緩解時(shí)間17 w。Cao等〔24〕用紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期食管癌的研究顯示，兩藥聯(lián)合的有效率達(dá)41.7%，平均中位隨訪期為20.5 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為6.1 個(gè)月和11.5個(gè)月。Polee等〔25〕報(bào)道紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療同5-FU聯(lián)合順鉑化療方案比可明顯延長(zhǎng)食管癌患者的生存。Keisho等〔12〕用伊立替康加順鉑治療12例食管小細(xì)胞癌CR 2例，PR 8例，PD 2例,中位生存時(shí)間為417(97～1 626)d，Kuo等〔14〕對(duì)1例51歲,男性,初診為食管與胃交界處的低分化腺癌,分期為Ⅵa的患者用紫杉醇化療3個(gè)周期后疾病進(jìn)展,手術(shù)治療,術(shù)后病理為小細(xì)胞癌,EP方案輔助化療6個(gè)周期,52個(gè)月后發(fā)現(xiàn)上腹包塊,病理為小細(xì)胞,采用了放化療的方法達(dá)CR,生存>11.2年。紫杉類是一種可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物，是細(xì)胞周期特異性藥物,已一線應(yīng)用于非小細(xì)胞癌的化療,有作者〔10〕已經(jīng)二線應(yīng)用于食管小細(xì)胞,但無(wú)系統(tǒng)的研究。本研究中8例患者中1例Ⅱa期，采用放療后序貫應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合順鉑化療的生存時(shí)間為41個(gè)月。

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌最常見的轉(zhuǎn)移部位為肝和淋巴結(jié)〔6，8,13,16,17,21〕。雖然肺外小細(xì)胞癌與小細(xì)胞肺癌同屬小細(xì)胞癌，但其腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率卻有明顯差異，不主張對(duì)肺外小細(xì)胞癌行全腦預(yù)防放療〔1〕。Eckert等〔26〕回顧性分析51例肺外小細(xì)胞患者有11例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,6例在治療過(guò)程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者生存時(shí)間僅2個(gè)月。 Nemoto等〔8〕報(bào)道20例中有3例(15%)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，Hudson等〔16〕報(bào)道的16例SCEC患者，3例做了腦預(yù)防放療(PCI)的患者，1例48個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存，另2例分別生存24個(gè)月和14個(gè)月，無(wú)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。本研究8例患者中2例(25%)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,2例均為在治療后出現(xiàn)的,1例未行放療的患者2個(gè)月后死亡,另1例行腦部放療后為CR的患者已生存29個(gè)月。

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移部位以肝和淋巴結(jié)多見，主要治療策略與原發(fā)性食管小細(xì)胞癌相似，聯(lián)合放化療是主要治療方法，放療是局部治療的主要手段，臨床分期是影響預(yù)后的主要因素。應(yīng)用PFS對(duì)評(píng)估一線治療方案的優(yōu)劣更可靠。全身化療是推薦的重要治療手段，化療方案與原發(fā)性食管小細(xì)胞癌相似。原發(fā)性食管小細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低,對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者放療延長(zhǎng)生存期，原發(fā)性食管小細(xì)胞癌預(yù)后差,治療上采用新的化療方案和是否行全腦預(yù)防放療值得探索。

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〔2015-10-09修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

遼寧省臨床能力建設(shè)項(xiàng)目(LNCC-B08-2014)

趙玉霞(1962-)，女，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤放射治療研究。

蘇洪新(1987-)，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事食管癌放射治療研究。

R735.1

A

1005-9202(2017)04-0896-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.050

1 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放療科