馬海珍 葛繼榮，2*

1. 福建中醫(yī)藥大學，福建 福州 350122 2. 福建省中醫(yī)藥研究院，福建 福州 350003

骨質(zhì)疏松屬于中醫(yī)“骨萎”、“骨枯”、“骨痹”的范疇，“腎主骨，生髓”，其發(fā)病機制與腎密切相關，其次與脾胃、肝、血瘀脈阻等相關[1-2]，臨床上治療通常采用補益肝腎、壯骨、益氣健脾活血等治療原則。應用中藥治療具有顯著的臨床療效，研究表明中藥治療能夠改變骨的生物力學，增加骨密度，促進骨質(zhì)疏松骨折愈合，有效減輕患者的癥狀[3-5]；隨著科技的發(fā)展，中藥治療不但注重藥物本身特性與中醫(yī)理論相結合，而且開始注重藥物在人體中發(fā)揮作用機理以及藥物在患者體內(nèi)的代謝過程，研究表明中藥能夠影響成骨細胞的相關基因和蛋白的表達，增加骨密度，有效預防和治療骨質(zhì)疏松[6-7]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為骨質(zhì)疏松患者骨密度降低、脆性增加，易引起周身疼痛、骨折、駝背等特點[8],臨床上常用抗骨吸收、促骨形成、促進骨礦化等三類藥物[9]，西醫(yī)的靶向療法，在療效上具有顯著的臨床優(yōu)勢，但卻過度關注局部治療而忽略了人體整體觀，易引起其他系統(tǒng)的嚴重并發(fā)癥[10]。與西醫(yī)治療相比，中醫(yī)治療具有整體辯證，標本兼治，毒副作用少等優(yōu)點；藥食同源性是中醫(yī)治療的另一大優(yōu)勢[11]。但是近年來，由中藥引起藥物不良反應以及藥源性疾病呈逐年上升的趨勢，尤其相關中藥臨床試驗引發(fā)急性肝功能損害報道[12]，引發(fā)醫(yī)藥工作者對中藥毒副作用的廣泛重視。本文歸納近幾年常見中藥治療骨質(zhì)疏松所產(chǎn)生的不良反應，并從中醫(yī)和現(xiàn)代藥理角度對其產(chǎn)生的原因進行分析，提出一些預防措施,希望能為今后臨床用藥及新藥的開發(fā)提供參考。

藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)是指合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關或意外的有害反應[13]。目前關于中藥治療骨質(zhì)疏松癥的不良反應文獻報告可以分為兩大類：①傳統(tǒng)中藥復方的不良反應；②現(xiàn)代中藥提取物的不良反應。

1 傳統(tǒng)中藥復方的不良反應

傳統(tǒng)中藥復方既包括湯藥也包含中成藥。復方制劑通常從口給藥，常見的不良反應主要表現(xiàn)為胃腸道不適，如口干、口苦、便秘、惡心、腹瀉等，此外還有少見的肝腎損害。

1.1 湯藥的不良反應

甄文君等[14]用骨痹湯聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松癥，2例患者服藥后出現(xiàn)胃腸道不適：1 例胃部不適，1 例反酸，發(fā)生率4.0%。方藥配伍特點：熟地黃、杜仲、淫羊藿、骨碎補等補腎壯骨，刺五加、香附、丹參、地龍、土鱉蟲行氣活血化瘀，白術、山藥、白芍健脾益氣斂陰,全方補腎活血化瘀、益氣健脾；整體藥性偏于溫補，主入肝腎經(jīng)，長時間服用可能會影響脾胃功能，導致脾胃功能失常；現(xiàn)代藥理研究表明：熟地黃中含有多種糖類物質(zhì)，有患者在服用后出現(xiàn)腹瀉、腹痛等胃腸道疾病報道[15]；白術含有的一些成分能夠作用于胃腸道，調(diào)節(jié)胃腸道菌群，能夠增強小腸平滑肌收縮幅度、頻率，加快胃腸蠕動[16-17]；山藥能抑制胃的排空和腸的推進運動[18]；丹參能夠抑制胃腸蠕動。這些藥可能與出現(xiàn)的胃腸道不適具有相關性[19]。黃中強等[20]選用補腎強筋湯為期2個月的治療，服藥后有1例患者出現(xiàn)輕度瘙癢,伴BUN升高(由7.1mmol/L上升至7.8mmol/L)；方中淫羊藿、補骨脂等藥物配伍性偏重溫補，容易導致體內(nèi)陰陽失衡、營衛(wèi)失調(diào)，陰液耗損而致皮膚出現(xiàn)干燥、輕度瘙癢癥狀；本方主入肝腎經(jīng)，久服可能會影響肝腎功能。溫腎壯骨湯治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松，連續(xù)用藥6個月，服藥期間1例出現(xiàn)上腹部隱痛,1例口干、便秘[21]；藥物配伍特點：淫羊藿、補骨脂等溫補腎陽為主，配伍屬性偏于溫補，易耗傷陰液，耗損胃陰可導致上腹部隱痛、口干等癥狀；陰液不足，六腑傳化水谷失衡，則導致大便秘結；現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，白芍能夠減慢腸蠕動、松弛腸平滑肌[22]，因此用藥期間出現(xiàn)的不良反應可能與白芍有關。廖康漢等[23]自擬補腎填精活血方進行為期24周治療，用藥期間有1例輕度腹瀉，通過飲食調(diào)整后自行改善；現(xiàn)代藥理研究：方中茯苓[24]、丹參，白術等藥物能夠直接作用于胃腸道，引起胃腸反應。孫紅霞等[25]用復方加味六味地黃湯治療圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥，連續(xù)用藥6個月，有1例發(fā)生腹瀉；根據(jù)女性體質(zhì)特點：陰有余，而陽不足，用加味六味地黃丸治療，重加滋陰之品容易傷到胃陽，引起腹瀉等癥狀；現(xiàn)代研究：熟地、澤瀉[26]、茯苓等藥物成分能直接作用于胃腸道，可能會引起胃腸道反應。

實驗研究表明杜仲、懷牛膝、淫羊藿、補骨脂等[27]藥物對治療骨質(zhì)疏松具有一定的療效，但是由于骨質(zhì)疏松疾病的復雜性，以及中藥相須相使等應用配伍特點，因此在臨床上很少單獨使用某一味藥煎成湯劑應用，一般都是通過現(xiàn)代技術提取其有效成分，制成單體注射應用，對此種類型的不良反應分析放在中藥提取物里面。

1.2 中成藥的不良反應

中成藥的廣泛應用之處在于它的定量、定性的科學分析以及方便攜帶和服用。

李靜偉等[28]把五禽戲鍛煉和強骨飲顆粒結合治療骨質(zhì)疏松，為期6個月，有4 例患者服用強骨顆粒一段時間后出現(xiàn)胃腸道不適，發(fā)生率3.33%；方中川斷、鹿角霜、骨碎補、杜仲等重用以補腎強骨、活筋骨；雞血藤、黃芪、肉桂、川芎等益氣活血通經(jīng)，營養(yǎng)骨骼；秦艽、防風、蜂房、忍冬藤等止痹痛、利筋骨；整體藥性偏溫，無固護脾胃，長時間服用可能會傷及胃陰引起胃腸不良反應；現(xiàn)代藥理研究：蜂房能夠促進胃蠕動[29]，秦艽的某些成分能夠促進胃腸排空[30],防風能夠抑制結腸平滑肌收縮、抑制小腸推進及胃排空[31-32],腹痛、腹瀉等胃腸不適可能與此相關。通過查閱應用仙靈骨葆在臨床上出現(xiàn)不良反應文獻報道，其不良反應主要表現(xiàn)為胃腸道不適,如口干、便秘、惡心、腹痛等[33-34]，個別報道服藥后出現(xiàn)輕度腹瀉等[35]。方中淫羊藿、續(xù)斷、補骨脂、地黃補益肝腎強健筋骨，丹參活血化瘀，知母滋陰降火。根據(jù)藥物的歸經(jīng)屬性，知母主胃腎經(jīng)，其他藥物主肝腎；知母性甘寒易傷脾胃之陽；現(xiàn)代藥理研究：丹參能夠抑制胃蠕動，地黃長時間運用會影響胃腸功能[36]；出現(xiàn)輕度腹瀉的個別不良案例可能與患者飲食、體質(zhì)等相關。骨疏康是臨床上治療骨質(zhì)疏松的常用藥物，具有補腎壯骨、益氣養(yǎng)血功效，王和鳴[37]、費炳紅[38]等以骨疏康做臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)：服藥后部分患者出現(xiàn)胃腸道不適，主要表現(xiàn)為惡心、腹脹、便秘、上腹部不適等不良反應；方中淫羊藿、補骨脂、熟地黃、黃瓜子補腎壯骨，黃芪、丹參、木耳益氣活血，全方以補腎益氣為主，偏重溫補，木耳、黃瓜子歸屬于胃、腸，且都具有潤滑大腸的作用，久服可能會導致患者的胃腸功能失調(diào)而出現(xiàn)不適反應；現(xiàn)代的藥理研究：丹參、熟地等藥物中某些成分能夠作用于胃腸，引起胃腸反應。單小雯等[39]對骨康膠囊致不良反應(ARD)93例分析：胃腸系統(tǒng)損害占35.85%；肝膽系統(tǒng)損害占18.87%;皮膚及其附件損害占15.09%。方中補骨脂、續(xù)斷和三七補肝腎、溫腎陽；醡漿草、芭蕉根具有清熱解毒散瘀的功效[40]；現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)：補骨脂水提物具有肝毒性[41]，三七中提取的三七皂苷能夠直接作用與皮膚[42]，這可能是導致肝臟的損害、藥疹和皮膚過敏主要原因。王曉東[43]和洪曼杰[44]等用護骨膠囊治療骨質(zhì)疏松癥，治療時間分別為6個月和3個月；兩組患者服藥后都出現(xiàn)輕度便秘的不良反應：前者有3例輕度便秘，發(fā)生率4.92%；后者主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、口干、咽痛、便秘、瘙癢等，發(fā)生率0.9%。本方以補腎壯骨為主，兼以養(yǎng)血活血，整體藥性偏于溫補，長時間服用可能會導致機體的陰陽失調(diào)，引起患者胃腸不適；何首烏是一種臨床上確定對肝腎有很大損害的藥物[45]，對皮膚、胃腸道有嚴重不良反應的文獻報道[46]；熟地、山藥等一些成分能夠影響胃腸功能；不同患者服藥后表現(xiàn)便秘、腹瀉相反的癥狀可能與患者飲食結構和體質(zhì)相關。

2 現(xiàn)代中藥提取物的不良反應

中藥提取物是現(xiàn)代醫(yī)學和祖國傳統(tǒng)醫(yī)學相結合的產(chǎn)物，其提取對象主要是傳統(tǒng)方藥中治療骨質(zhì)疏松的重要藥物，杜仲、淫羊藿、補骨脂等，提取其有效成分，制成具有高療效、成分比較簡單的單體，制成注射藥品或者口服藥物?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)提取某些中藥的有效成分能夠有效防治骨質(zhì)疏松[57、48]。但臨床上的不良反應案例卻不容忽視。

淫羊藿總黃酮膠囊治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松有發(fā)生24例不良事件的文獻報道，發(fā)生率為 6.67%，主要表現(xiàn)為皮疹、頭暈、便秘、腹瀉、心悸、耳鳴、腹痛、口瘡性口炎、潰瘍性口炎、胃功能紊亂、咽炎、盜汗、尿異常等[49]。淫羊藿總黃酮是從淫羊藿提取治療骨質(zhì)疏松的有效成分，實驗研究表明總黃酮具有中樞抑制、減慢心率及增加冠脈流量等作用，在長時間服用之后可能會產(chǎn)生一系列的內(nèi)分泌功能紊亂和神經(jīng)功能障礙[50]。王和鳴等[51]做有關骨碎補總黃酮治療骨質(zhì)疏松癥骨痛的療效觀察實驗，有9例服藥后出現(xiàn)輕度便秘,2例出現(xiàn)輕度口干,1例出現(xiàn)輕度胃脘不適。張曉燕等[52]根據(jù)臨床用藥研究：523個患者注射同一批號骨瓜提取物，出現(xiàn)5例不良反應，臨床表現(xiàn)多以過敏反應, 4例為皮疹、皮膚騷癢，1例為胸悶、口麻、頭暈。有個別患者在快速靜脈注射骨瓜提取物時出現(xiàn)面部潮紅、惡心的相關文獻記錄[53]。骨瓜提取物系列產(chǎn)品是含多種骨代謝物的活性肽類，屬于一種異型蛋白，在人體內(nèi)與多種生物活性介質(zhì)共同參與下，可引起血管擴張，通透性增加，平滑肌痙攣，腺體分泌增加，進而導致出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、胸悶及呼吸困難、過敏性休克等不良反應[54]。

3 不良反應的原因及應對措施

不良反應是藥物對機體的二次傷害，因此如何應用藥物既能達到治療目的又能降低對機體的損害，一直是醫(yī)療工作者所面臨的難題。

3.1 原因

3.1.1服藥時間：從列舉的文獻報道，中藥治療一般需要長時間的服用，而久服中藥復方制劑，可能會導致某些毒害物質(zhì)在體內(nèi)積蓄，尤其對于需要長時間服用礦物質(zhì)類藥物制劑患者，會導致原本在體內(nèi)含量較少的微量金屬元素在體內(nèi)大量蓄積，而產(chǎn)生嚴重的毒副作用。

3.1.2方藥整體藥性：中藥具有寒涼溫熱的特性，因此復方制劑的整體藥性具有寒涼溫熱中某一特定的屬性；中醫(yī)認為人由陰陽二氣構成，寒涼屬陰，溫熱屬陽，由于整體藥物總是偏于陰陽某一屬性的特點，長時間服用藥物制劑可能會引起體內(nèi)陰陽失衡，而產(chǎn)生不適反應。

3.1.3醫(yī)師對病的辯證和對藥的配伍及量的準確與否：中醫(yī)不僅重視病，而且重視病的各個階段即病的癥候，因此有同病異治和異病同治；中藥不僅有寒涼溫熱，還有性味歸經(jīng)、有毒無毒、升降浮沉等特性，以及中藥的不同用量具有截然相反功效的特點，因此醫(yī)師對病辯證或藥的配伍或某一味藥量，任何一種情況出現(xiàn)偏差就能夠影響到疾病的治療效果，而且還可能會引起不良反應的發(fā)生。

3.1.4其他：還有如季節(jié)、地域、相配伍的藥物之間產(chǎn)生的化學反應等因素，以及個體差異、機體對藥物的敏感性等因素也會導致不良反應的發(fā)生。由中藥提取的單體，其成分并不像西藥成分單一，直接皮下注射或者靜脈滴注等導致其復雜的成分進入血液循環(huán)，和身體里的活性成分發(fā)生各種不可預測的生化反應，其不良發(fā)應發(fā)生率以及嚴重程度更甚于復方制劑。

3.2 應對措施

應對中藥治療過程中出現(xiàn)的不良反應，作者認為可針對以上原因采取如下措施：

(1)對于需要長時間服用的中藥制劑：復方制劑中久服對身體有害的非主要藥物可以用功能相似的其他藥物替換，避免由于長時間服用相同的藥物而使有害物質(zhì)在體內(nèi)積蓄。

(2)對于一些患者服藥后由于藥物整體藥性寒涼溫熱出現(xiàn)胃脘熱、便秘、口干或胃寒等不適反應，可以在不影響藥效的前提下，通過改變服藥的方法，選用不同方法炮制的佐使藥或者換用佐使藥，通過這些方法既不影響治療效果又能兼顧藥物的整體藥性。

(3)中藥復方制劑往往不止一味中藥，成分復雜，藥物配伍、藥的計量以及對病的辯證都要依靠醫(yī)師的理論知識和實踐經(jīng)驗相結合。中醫(yī)一種實踐性很強的醫(yī)學，因此醫(yī)師在學習鞏固理論知識的同時也要加強實踐經(jīng)驗的積累。

因人、因時、因地的三因辯證不僅是辯證施治的重要方法也是應對不良反應的重要途徑。為應對發(fā)生的不良反應，中國老年學學會骨質(zhì)疏松委員會中醫(yī)藥與骨病學科組提出以下應對不良反應的措施：首先，應關注和檢測患者生命體征(心率、體溫、血壓、呼吸)，尿、便、血常規(guī)，心電圖、血鈣、血磷及肝、腎功能等安全性指標。其次，應根據(jù)中藥制劑藥物配伍、臨床實踐經(jīng)驗以及適應癥特點、患者全身狀況等選擇必要的、有針對性的、敏感性高的安全性檢測指標，定期進行監(jiān)測。出現(xiàn)安全性問題后，予以相應的處理措施，如對癥處理、停藥、隨訪等[55]。

4 小結和展望

臨床療效的緩慢性和骨質(zhì)疏松病程的長期性決定了需要長時間服用中藥治療，這會使藥物有害物質(zhì)在體內(nèi)的蓄積而發(fā)生不良反應。中醫(yī)認為骨質(zhì)疏松癥是由于腎虛累及肝脾導致氣血不足而血瘀，復方制劑中往往含有補益肝腎的藥物，從中醫(yī)角度的藥物性味歸經(jīng)以及藥物在體內(nèi)代謝的現(xiàn)代研究都表明肝腎是藥物作用的重要場所，久服會加重肝腎的負擔，引起肝腎損害，復方制劑從口而入，久服會刺激胃黏膜，引起胃腸道不適反應；兼具有中藥療效和西藥起效快特點的中藥注射劑，由于其成分復雜性和體內(nèi)代謝的不確定性，會導致更多的不可預測的毒副作用。不良反應的發(fā)生在一定程度上限制了中藥在臨床上的應用。臨床上最常見的是胃腸道不適反應，如口干、便秘、胃脹、上腹部不舒、惡心、腹瀉、尿異常等，其次是肝腎損害。臨床上出現(xiàn)不良反應因素是復雜的，一方面以科學的態(tài)度、實事求是的精神記錄及研究其不良反應；另一方面對其進行必要的監(jiān)測、隨訪等，從而找出應對的措施，避免因藥物的不良反應而造成機體的二次損害，為臨床用藥和新藥的研發(fā)提供參考。