管文瑜 姜麗麗 魏玉丹 譚 虹 王 欣 杜玉君

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腎病科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

鎂與慢性腎臟病礦物質(zhì)-骨代謝異常關(guān)系的研究進(jìn)展

管文瑜 姜麗麗 魏玉丹 譚 虹 王 欣 杜玉君

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腎病科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

鎂；CKD-MBD

在健康人體內(nèi)，鎂離子的攝入和排出是一個(gè)平衡狀態(tài)〔1〕，包括腸道吸收、骨骼的存儲(chǔ)交換和腎臟的排泄。腎臟是調(diào)節(jié)鎂平衡的重要器官，約95%的鎂離子通過腎小管被重吸收，髓袢升支粗段可重吸收60%左右。正常成人血清鎂水平在0.75～1.0 mmol/L，低鎂血癥定義為血清鎂低于0.75 mmol/L，高鎂血癥即血鎂含量高于1.0 mmol/L〔2〕。人體內(nèi)50%～60%的鎂位于骨組織中，其中約1/3的鎂存在于骨骼中，剩余2/3的鎂離子存在于礦物質(zhì)元素結(jié)構(gòu)表面。鎂離子在細(xì)胞外間質(zhì)中小于1%，絕大多數(shù)的鎂離子位于細(xì)胞內(nèi)，是細(xì)胞內(nèi)含量位居第二的陽(yáng)離子〔3〕，可參與體內(nèi)多種酶的激活及離子通道的調(diào)節(jié)，在鉀和鈣進(jìn)出細(xì)胞的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用〔4〕。同時(shí)鎂離子還在細(xì)胞生長(zhǎng)、再生及維持人體內(nèi)平滑肌興奮性等方面發(fā)揮作用〔5〕。

腎功能受損時(shí)，特別是終末期腎病患者，機(jī)體內(nèi)鎂離子水平失去平衡，血清鎂往往有不同水平的升高〔6,7〕。Tin等〔8〕入組了年齡在45～65歲(腎小球率過濾大于60 ml·min-1·1.73 m-2)且具有動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)的13 226名社區(qū)參與者，隨訪21年，在除外其他影響因素后，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析提示低鎂是慢性腎臟病及終末期腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不過鎂離子水平是否能夠成為加速慢性腎臟病進(jìn)展的因素尚需論證。

1 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)

CKD-MBD是CKD患者常見的并發(fā)癥，涵蓋三個(gè)主要分支：①鈣、磷、甲狀旁腺素及維生素D失調(diào)；②骨代謝紊亂；③血管或其他軟組織鈣化〔9〕。目前比較認(rèn)同的是CKD患者腎功能下降，長(zhǎng)期的鈣磷代謝異常可導(dǎo)致骨代謝異常和血管鈣化，從而加快CKD的進(jìn)展，使死亡率大大增加。故CKD-MBD中三個(gè)分支之間相互影響，共同組成礦物質(zhì)和骨異常綜合征。

有研究統(tǒng)計(jì)顯示，中國(guó)18歲以上的成年人群中，CKD患病率約11%〔10，11〕，即我國(guó)現(xiàn)有 CKD患者約1.2億例。

臨床上常用的預(yù)防及治療手段包括限制磷攝入、磷結(jié)合劑、擬鈣劑、活性維生素D的適量應(yīng)用、改善營(yíng)養(yǎng)不良及炎性狀態(tài)、血管鈣化的防治等，但缺少針對(duì)性強(qiáng)、特異性高的預(yù)防及治療手段。因此，研究其發(fā)生發(fā)展中的致病因素及臨床用藥靶點(diǎn)這一需求就顯得格外迫切。

在動(dòng)物模擬腎病模型中有一些新指標(biāo)被證實(shí)參與CKD-MBD疾病進(jìn)展，如成纖維生長(zhǎng)因子(FGF)23可參與鈣磷代謝過程從而延緩CKD-MBD進(jìn)程；重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-7可降低血磷、抑制血管鈣化，鐵調(diào)素可促進(jìn)鈣離子的增加從而參與骨代謝等〔12〕，以上物質(zhì)在臨床用藥方面仍待論證。

2 鎂與礦物質(zhì)代謝紊亂

礦物質(zhì)代謝紊亂包括鈣、磷、甲狀旁腺素(PTH)或維生素D等失調(diào)〔9〕，磷代謝紊亂是CKD-MBD發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)〔13〕。目前臨床上多以降低PTH及血磷，補(bǔ)充鈣劑及活性維生素D等為主要治療手段來(lái)糾正礦物質(zhì)代謝紊亂，以期延緩CKD-MBD的進(jìn)展，如補(bǔ)充碳酸鈣、補(bǔ)充維生素D以及甲狀旁腺切除等，但治療效果均欠佳。有研究統(tǒng)計(jì)分析2011～2014年1 318例規(guī)律透析CKD患者的礦物質(zhì)及骨代謝相關(guān)指標(biāo)后顯示，在CKD早期血清鈣、磷和全段甲狀旁腺素(iPTH)含量相對(duì)恒定，在CKD4期血磷、iPTH含量明顯增多，血鈣含量減少，即血鈣、磷、iPTH含量隨著腎小球?yàn)V過率的下降而失衡，且失衡比例隨腎功能不全的進(jìn)展而增加〔14〕。

人體內(nèi)鈣離子、PTH和1，25二羥維生素D的平衡與鎂離子含量相關(guān)。當(dāng)體內(nèi)鎂離子減少時(shí)，不光引起鈣離子平衡失調(diào)，也會(huì)導(dǎo)致PTH 和1，25二羥維生素D減少〔15〕；當(dāng)鎂增加時(shí)，人體內(nèi)PTH可恢復(fù)正常。Huang等〔16〕通過招募56例非透析CKD患者，證實(shí)血清鎂的含量與iPTH含量呈正相關(guān)，低血鎂會(huì)導(dǎo)致PTH分泌減少，但鎂與PTH存在上述相關(guān)性的具體機(jī)制，目前仍未產(chǎn)生定論〔7〕。有研究推測(cè)鎂離子和鈣離子同為2價(jià)陽(yáng)離子，其影響PTH分泌的機(jī)制與鈣的作用方式相近，即通過結(jié)合甲狀旁腺細(xì)胞上鈣敏感的受體，使細(xì)胞內(nèi)鈣的增加，進(jìn)而PTH的分泌減少〔4〕。

3 鎂與腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良(ROD)

ROD是CKD常見的并發(fā)癥之一，可通過骨活檢確診，但臨床中并未廣泛普及〔17〕。纖維性骨炎、骨軟化癥、無(wú)動(dòng)力性骨病和混合性骨病、輕度骨損害等均為ROD的病理表現(xiàn)〔9〕。

有研究證實(shí)雙能X線骨吸收儀可用于ROD的早期診斷〔18〕。如今診斷上應(yīng)用較多且相對(duì)可靠的實(shí)驗(yàn)學(xué)方法除了常規(guī)PTH的檢測(cè)，還有堿性磷酸酶(ALP)含量的測(cè)定。ALP是一種位于成骨細(xì)胞膜上的蛋白，在骨基質(zhì)成熟期出現(xiàn)，與骨形成相關(guān)，故可在臨床上用于反映ROD的嚴(yán)重程度〔19〕。

流行病學(xué)研究顯示，骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率在CKD患者中高于普通人群，且潛在骨折可能性隨CKD的進(jìn)展逐漸增高〔20〕。約10%～40%的終末期腎病患者會(huì)發(fā)生骨折，其中年齡為重要影響因素，特別是50歲以上的患者，其骨折發(fā)生率將大大增加〔13〕。目前的治療原則是以預(yù)防為主，減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。由于慢性腎臟病患者腎臟排毒功能的減退，骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、骨礦化促進(jìn)劑及其他如生長(zhǎng)激素、鈣受體拮抗劑等藥物在治療ROD上存在很大局限性〔21〕。

骨密度可隨血清鎂離子含量的減少而降低，即低鎂可加速骨質(zhì)疏松的進(jìn)程。Huang等〔16〕通過分析56例非透析CKD患者相關(guān)數(shù)據(jù)證實(shí)低鎂可加劇CKD患者的骨質(zhì)疏松，其中低血鎂組、中等和較高血鎂組骨質(zhì)疏松發(fā)病率分別為66.7%、39.4%和29.4%。新近有研究顯示高鎂也與骨質(zhì)疏松的病理過程相關(guān)〔22〕，故骨組織代謝平衡需要體內(nèi)鈣/鎂離子比的相對(duì)穩(wěn)定。

4 鎂與血管鈣化

CKD-MBD中的血管鈣化(VC)多是指動(dòng)脈壁中膜上礦物質(zhì)彌漫增多，致使動(dòng)脈僵硬及血壓升高，從而導(dǎo)致左心室負(fù)荷加重等一系列的病理改變〔9〕，它是CKD并發(fā)心血管病變的重要因素，也是CKD死亡率顯著增多的原因。VC在未透析CKD患者中的發(fā)病率甚至達(dá)到約50%〔23〕。在一項(xiàng)關(guān)于MHD患者中CKD-MBD患病情況的單中心橫斷面研究中提示，入選217例MHD患者中X片顯示合并VC的患者高達(dá)154人(約70.97%)〔18〕。

臨床上，主動(dòng)脈鈣化可通過側(cè)位腹部X線檢測(cè)，心瓣膜鈣化則通過超聲心動(dòng)圖診斷，多排計(jì)算機(jī)掃描由于價(jià)格昂貴并未在患者中廣泛應(yīng)用。

既往動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，鎂離子可抑制動(dòng)脈硬化斑塊鈣化形成，從而延緩潛在心血管疾病的進(jìn)展。Hruby等〔24〕通過問卷調(diào)查研究鎂飲食攝入量與動(dòng)脈硬化關(guān)系，得出鎂的攝入量與動(dòng)脈鈣化呈負(fù)相關(guān)且鎂在中風(fēng)和冠心病中起到保護(hù)作用，鎂攝入總量最高組與最低組相比，冠狀動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈鈣化率分別下降了58%、34%。

在慢性腎衰竭血液透析階段患者的動(dòng)脈硬化及VC的發(fā)生發(fā)展過程中，鎂離子也可發(fā)揮積極作用〔25〕。于玲等〔26〕對(duì)120例MHD患者相關(guān)數(shù)據(jù)分析后得出結(jié)論與上述一致，他們也認(rèn)為動(dòng)脈硬化發(fā)病率與血清鎂含量呈負(fù)相關(guān)。即可通過適當(dāng)增加鎂離子的攝入量，使動(dòng)脈硬化的發(fā)生減少。在基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校仓С宙V與VC呈負(fù)相關(guān)，其可利用高血磷引發(fā)慢性腎衰竭大鼠血管鈣化，通過分組實(shí)驗(yàn)證明，大鼠平滑肌細(xì)胞鈣化的過程在高鎂組(3 mmol/L硫酸鎂)中得到有效延緩〔27〕。

新近研究表明鎂離子與FGF-23濃度水平同為糖尿病合并慢性腎臟病動(dòng)脈硬化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔28〕。Silva等〔29〕研究150名合并輕度到中度慢性腎病的糖尿病患者，得出低鎂與高FGF-23水平可用來(lái)預(yù)測(cè)透析前糖尿病腎病患者的二尖瓣鈣化程度及動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度，故可用來(lái)評(píng)估CKD患者中心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。亦有研究表明鎂離子可以誘導(dǎo)生成血管鈣化抑制蛋白如骨橋蛋白、BMP-7等，從而阻礙血管鈣化的進(jìn)程〔30〕。

綜上，鎂離子與CKD-MBD的礦物質(zhì)代謝紊亂、ROD以及VC均存在相關(guān)性。目前研究相對(duì)熱門的是鎂與VC的關(guān)系，眾多學(xué)者較為統(tǒng)一的觀點(diǎn)是在普通人群和透析患者中，低血清鎂與心血管危險(xiǎn)的發(fā)生呈正相關(guān)，亦是患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔31〕。

鎂離子為人體最常見的陽(yáng)性離子之一，在人體中發(fā)揮強(qiáng)大的生物學(xué)作用，而目前其與CKD-MBD的發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，特別是疾病機(jī)制的研究在動(dòng)物及細(xì)胞等基礎(chǔ)層面較多，臨床層面相對(duì)較少，需要更深入細(xì)致的研究來(lái)探索鎂離子與CKD-MBD發(fā)生發(fā)展具體有哪些密切聯(lián)系，今后如何應(yīng)用于臨床治療及改善疾病預(yù)后。

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〔2016-04-15修回〕

(編輯 郭 菁)

杜玉君(1963-)，女，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事慢性腎臟病的診斷及基礎(chǔ)研究。

管文瑜(1992-)，女，在讀碩士，主要從事鎂與慢性腎臟病關(guān)系及進(jìn)展研究。

R692.5

A

1005-9202(2017)01-0252-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.109