黃 倩， 林雪平， 潘巍巍， 劉勝兵

(嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院， 浙江 嘉興 314001)

·綜 述·

PML翻譯后修飾在腫瘤細胞中的研究進展*

黃 倩， 林雪平， 潘巍巍， 劉勝兵△

(嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院， 浙江 嘉興 314001)

早幼粒細胞白血病(promyelocytic leukemia，PML)基因最初被發(fā)現(xiàn)于急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)中，在大部分APL病例中發(fā)現(xiàn)染色體異位t(15;17)，即17號染色體上的維甲酸受體α(retinoic acid receptor α，RARα)基因與位于15號染色體上的PML基因相互異位，產(chǎn)生新的融合蛋白PML-RARα，這種融合蛋白在APL中發(fā)揮重要的作用[1]。PML蛋白又稱TRIM19，屬于三重基序蛋白(tripartite motif，TRIM)家族成員，有6個細胞核亞型和1個胞質(zhì)亞型[2]。TRIM家族蛋白由1個鋅指結(jié)構(gòu)域、1個或2個B-box 基序、1個螺旋-卷曲-卷曲結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，也叫RBCC(ring, B-box and coiled-coil)家族蛋白[3]， PML蛋白有3個富集半胱氨酸的鋅指結(jié)構(gòu)域和1個螺旋-卷曲-卷曲結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域共同形成RBCC模塊。PML核小體 (PML nuclear bodies，PML-NBs) 是核基質(zhì)相關(guān)結(jié)構(gòu)域，PML-NBs在多數(shù)細胞核中以點狀分布(直徑為0.1～1 μm)，作為有效的翻譯后修飾或蛋白與蛋白連接的平臺，參與調(diào)控DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳沉默等功能[4]。正常細胞中，PML是核體結(jié)構(gòu)PML-NBs的必要組成成分，是PML-NBs的組織中心，可以招募30多種不同蛋白[包括死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白6(death domain-associated protein 6，DAXX)、X連鎖智力低下伴α地中海貧血綜合征蛋白(alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked protein，ATRX)和小分子泛素相關(guān)修飾物(small ubiquitin-related modifier，SUMO)等]到PML-NBs區(qū)域[5-7]，并通過SUMO化修飾和連接機制對其進行修飾和降解[8-9]，進而參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄抑制、DNA損傷、凋亡和衰老等生命活動[10]。研究顯示，PML可以通過SUMO 化、磷酸化和泛素化等蛋白翻譯后修飾調(diào)節(jié)腫瘤細胞活動。本文就PML蛋白翻譯后修飾在腫瘤細胞中的相關(guān)作用進展作一綜述。

1 PML與SUMO化修飾

發(fā)生SUMO化修飾時，SUMO首先被招募到PML-NBs，PML與SUMO結(jié)合對于招募其它蛋白是必要的[11]，例如，DAXX通過和SUMO修飾后的PML結(jié)合被募集到PML-NBs，DAXX可以抑制PML-NBs中多種抗凋亡基因的表達，從而發(fā)揮抗凋亡的作用。PML可以通過SUMO化修飾來調(diào)控P53活性。泛素連接酶9(ubiquitin-conjugating enzyme 9，UBC9)通過結(jié)合細胞周期素依賴性激酶2相關(guān)及含culin結(jié)構(gòu)域蛋白1(CDK2-associated and cullin domain-containing protein 1，CACUL1)，阻止CACUL1與PML的結(jié)合，因此CACUL1作為新的調(diào)控因子，可以通過調(diào)控PML的SUMO化修飾，減弱P53轉(zhuǎn)錄活性[12]。PML-IV特異性結(jié)合P53調(diào)控因子可變閱讀框(alternative reading frame，ARF)蛋白，ARF通過結(jié)合NB相關(guān)的UBC9 SUMO連接酶并使其穩(wěn)定，PML因此提高總SUMO結(jié)合，特別是與P53的結(jié)合，促進P53的穩(wěn)定和活化[13]。P53在E1A/E1B-55K介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生中起重要作用，PML-NBs致瘤區(qū)域相關(guān)因子包括SUMO、Mre11和 DAXX，E1B-55K/PML的結(jié)合并非是P53、Mre11和 DAXX相互作用所必須的，但PML-IV 或 PML-V結(jié)合缺陷導(dǎo)致PML核定位喪失后，E1B-55K不能介導(dǎo)P53 SUMO化修飾，P53反式調(diào)節(jié)的功能被抑制[14]。MAGE-A基因?qū)儆诤谏亓隹乖?melanoma antigen genes，MAGEs)亞種，在藥物化療過程中，MAGE-A2通過結(jié)合組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)抑制P53介導(dǎo)的細胞凋亡，而PML作為腫瘤抑制因子，可以調(diào)節(jié)P53乙酰化及其在細胞衰老過程中的功能。進一步研究顯示，MAGE-A2和PML結(jié)合共定位于PML-NBs，通過HDAC依賴的方式降低PML-IV的SUMO化，在PML-NBs中，MAGE-A2可以干擾P53乙?；蚉ML-IV依賴的P53活化[15]。

環(huán)指蛋白4(ring finger protein 4，RNF4)是一種多SUMO依賴的泛素E3連接酶，主要負責(zé)蛋白酶體介導(dǎo)的PML降解。對于APL，三氧化二砷可以誘導(dǎo)PML-RARα癌基因編碼的融合蛋白降解和白血病細胞分化，三氧化二砷誘導(dǎo)PML SUMO化，觸發(fā)其第48位賴氨酸多泛素化和蛋白酶體依賴性降解。PML SUMO化不僅募集RNF4、泛素和蛋白酶體，而且包括其它SUMO化蛋白到PML-NBs[16]。PML和RNF4共同作用，促進錯誤折疊蛋白的降解。PML可以與錯誤折疊的蛋白質(zhì)結(jié)合，并通過其SUMO連接酶活性，將錯誤折疊蛋白和SUMOs連接，隨后被RNF4識別和泛素化并通過蛋白酶體降解[17]。SUMO5是SUMO的一種新的變體，多聚化的SUMO5可以結(jié)合PML，促進PML-NBs成分的募集，從而擴大PML-NBs。SUMO5還可以促進多聚化SUMO2/3與PML的連接，促進RNF4介導(dǎo)的PML-NBs降解。PML-RARα可以阻止SUMO5與PML的結(jié)合，從而抑制PML胞質(zhì)轉(zhuǎn)移和PML-NBs的降解[18]。在小鼠中，經(jīng)過主動脈弓縮窄(transverse aortic constriction，TAC)和三氧化二砷注射，轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)隨著PML 動態(tài)變化而上調(diào)。在培養(yǎng)的新生小鼠心肌成纖維細胞(neonatal mouse cardiac fibroblasts，NMCFs)中，三氧化二砷、血管緊張素Ⅱ和胎牛血清都可以明顯觸發(fā)PML的SUMO化和PML-NBs裝配。TAC小鼠中，通過沉默UBC9抑制PML的SUMO化，可以減少心肌纖維化的發(fā)展和部分提升心臟功能。反之，沉默RNF4可以促進SUMO化PML聚集，加速心肌纖維化和心臟功能損傷的誘導(dǎo)，PML和肽基脯氨酰異構(gòu)酶1(peptidyl-prolyl isomerase 1，Pin1)共定位并增強TGF-β1活性。UBC9/PML/RNF4軸作為重要的SUMO通路在心肌纖維化起重要作用[19]。

2 PML與泛素化修飾

Kelch樣蛋白20(Kelch-like protein 20，KLHL20)與PML泛素化修飾密切相關(guān)， KLHL20是BTB-Kelch 家族成員，BTB結(jié)構(gòu)域位于氨基末端，Keleh結(jié)構(gòu)域位于其羧基端，BTB結(jié)構(gòu)域與cullin 3 (Cul3)蛋白相互結(jié)合形成E3泛素連接酶，催化羧基端結(jié)合的底物蛋白泛素化[20]。正常生長環(huán)境中，KLHL20小片段分布在PML-NBs，KLHL20和 PML 直接連接，這種分布隨著IFN促進PML的轉(zhuǎn)錄而增加。KLHL20和Cul3、Roc1 形成E3泛素連接酶復(fù)合體。KLHL20作為死亡相關(guān)蛋白激酶(death-associated protein kinase, DAPK)的負調(diào)節(jié)因子，DAPK和Cul3可分別結(jié)合KLHL20的Kelch結(jié)構(gòu)域和BTB結(jié)構(gòu)域，KLHL20-Cul3-Roc1 E3連接酶復(fù)合物可促進DAPK多聚泛素化，誘導(dǎo)DAPK蛋白酶體降解。細胞接受IFN-α或IFN-β刺激后，可誘導(dǎo)DAPK在PML-NBs中聚集，KLHL20從 DAPK中分離導(dǎo)致 KLHL20介導(dǎo)的 DAPK泛素化被抑制[21]。在缺氧條件下，KLHL20通過低氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)依賴的方式被誘導(dǎo)表達，這種KLHL20的表達與PML表達下調(diào)相關(guān)，基于KLHL20 的E3連接酶復(fù)合體介導(dǎo)了低氧下的PML泛素化和蛋白水解。其中，細胞周期素依賴性蛋白激酶1 (cyclin-dependent kinase 1，CDK1)和 CDK2誘導(dǎo)PML的S518 磷酸化，這種磷酸化被Pin1識別，Pin1的催化異構(gòu)作用進一步加強了PML和KLHL20的連接[22]。而在三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)病例中，HIF-1α活化可以誘導(dǎo)PML表達，PML在 TNBC中可以促進癌細胞轉(zhuǎn)移，同時伴隨HIF-1α靶基因表達，HIF-1α靶基因可以促進癌細胞轉(zhuǎn)移。PML和HIF-1α一起結(jié)合到這些基因的調(diào)控區(qū)域，從而調(diào)節(jié)這些基因的表達。在TNBC細胞和小鼠模型中，PML可以促進癌細胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，而通過三氧化二砷作用降解PML后，可以延緩腫瘤生長，阻止其轉(zhuǎn)移[23]。

研究發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶USP11參與調(diào)節(jié)PML泛素化。USP11作為PML調(diào)控因子穩(wěn)定PML，抑制PML泛素連接酶RNF4 和 KLHL20-Cul3-Roc1 復(fù)合體的功能。USP11通過Notch/Hey1(hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif 1)依賴的機制被轉(zhuǎn)錄抑制，從而導(dǎo)致PML的不穩(wěn)定。在人膠質(zhì)瘤的研究上顯示，Hey1上調(diào)和USP11 及PML下調(diào)相關(guān)。在原位小鼠模型中，Notch/Hey1誘導(dǎo)USP11和PML下調(diào)，不僅使侵襲性膠質(zhì)瘤出現(xiàn)多種惡性表型，如增殖、侵襲和腫瘤生長等，而且在病人來源的膠質(zhì)瘤起始細胞中，可以強化腫瘤細胞自我更新、腫瘤形成能力和治療抵抗能力[24]。最近研究表明，BTB-Kelch 蛋白KLHL39可以阻止KLHL20介導(dǎo)的PML和DAPK泛素化，從而增加PML和DAPK的穩(wěn)定性。在結(jié)腸癌的研究上發(fā)現(xiàn)，KLHL39可以作為Cul3-KLHL20泛素連接酶的負調(diào)控因子介導(dǎo)PML和DAPK的穩(wěn)定性從而調(diào)節(jié)結(jié)腸癌細胞的轉(zhuǎn)移[25]。

3 PML與磷酸化修飾

PML和其它位于PML-NBs的蛋白都具有SUMO結(jié)合基序，這些基序的磷酸化在同SUMO家族蛋白的結(jié)合過程中有重要作用[26]。PML可以和 P53共定位在PML-NBs，在細胞中參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄抑制、DNA損傷、凋亡、衰老等生命活動。研究顯示，相比野生型小鼠，Pml基因敲除后，源于小鼠的淋巴細胞、胸腺細胞和胚胎成纖維細胞對凋亡都有較強的抵抗[27-28]。PML促凋亡功能可通過P53依賴途徑進行，PML可以通過募集P53到PML-NBs，結(jié)合并抑制P53的陰性調(diào)節(jié)因子鼠雙微體2(murine double mimute 2，MDM2)基因，從而提高其磷酸化或乙酰化水平[29-30]。研究發(fā)現(xiàn)，鋅指轉(zhuǎn)錄因子451(zinc finger transcription factor，ZNF451)家族可作為新的一類SUMO2/3特異E3連接酶，ZNF451-1位于PML-NBs，可以作為特異E3連接酶。體內(nèi)實驗表明，通過小干擾RNA敲除ZNF451-1后，可以增加PML-NBs數(shù)量和PML穩(wěn)定性。小鼠神經(jīng)母細胞瘤N2a細胞系中，ZNF451可以和RNF4共同作用調(diào)節(jié)PML磷酸化水平[31]。磷酸酶聯(lián)會復(fù)合體蛋白質(zhì) 1(synaptonemal complex protein 1，SCP1)和它的亞型 SCP2/3可以使PML在S518去磷酸化，可以阻止脯氨酰異構(gòu)酶Pin1和泛素連接酶KLHL20介導(dǎo)的PML泛素化和降解。臨床上，SCP1 和SCP3在透明細胞腎細胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)下調(diào)，與PML S518磷酸化、PML周轉(zhuǎn)和腫瘤高級別相關(guān)?；謴?fù)SCP1介導(dǎo)的PML穩(wěn)定性，不僅可以抑制ccRCC惡性腫瘤特征，如增殖、遷移、侵襲和血管生成等特征，而且抑制mTOR-HIF通路。SCP1的過表達和Pin1的抑制可以阻止ccRCC中的PML降解，從而提高mTOR抑制劑西羅莫司脂化物的腫瘤抑制作用[32]。IκB激酶(IκB kinase，IKK) 是一個多亞基催化酶，是核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號和上游刺激因子(LPS、胰島素等)的聯(lián)系樞紐[33]，在遺傳毒性作用下，IKK相關(guān)激酶IKKε可進入細胞核，而IKKε依賴的PML磷酸化是IKKε在PML-NBs停留的先決條件，在此區(qū)域，IKKε與TOPORS(topoisome-rase I-binding arginine/serine-rich protein)共定位，而TOPORS可作為SUMO E3連接酶介導(dǎo)IKKε的SUMO化修飾，通過SUMO修飾，IKKε可以觸發(fā)NF-κB、P65等磷酸化而發(fā)揮NF-κB在DNA損傷應(yīng)答中的抗凋亡功能[34]?；蚨拘宰饔孟?，PML磷酸化參與調(diào)節(jié)DNA 損傷應(yīng)答；PML-NBs 的數(shù)量和大小以毛細血管擴張性共濟失調(diào)突變(ataxia-telangiectasia-mutated，ATM)蛋白和毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥及 Rad3 相關(guān)(ATM-Rad3-related， ATR)蛋白依賴的方式增加[35]；PML定位于DNA修復(fù)部位或單鏈DNA[36-37]；一些DNA修復(fù)或檢驗點蛋白動態(tài)的出現(xiàn)在PML-NBs[38]。同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶2(homeodomain-interacting protein kinase 2，HIPK2)是一種定位于細胞核內(nèi)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在DNA損傷應(yīng)答的早期，HIPK2磷酸化PML，致瘤性PML-RARα融合蛋白的磷酸化被顯著延遲，這種磷酸化有助于DNA損傷誘導(dǎo)PML的SUMO修飾[39]。

PML也可以通過影響其它蛋白的磷酸化水平來調(diào)節(jié)腫瘤細胞活動。研究表明，細胞核外PML可以和三磷酸肌醇受體、Akt和蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase-2A，PP2A)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體相關(guān)膜上形成復(fù)合物，在此，PML參與Akt和PP2A依賴的三磷酸肌醇磷酸化的調(diào)節(jié)，參與三磷酸肌醇介導(dǎo)的Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的釋放，從而誘導(dǎo)凋亡[40]。在單核細胞白血病鋅指蛋白(monocytic leukemia zinc finger protein，MOZ)蛋白的PML結(jié)合區(qū)域有Akt識別序列，Akt介導(dǎo)MOZ在T369磷酸化對MOZ-PML復(fù)合物形成有負調(diào)節(jié)作用，因此，PML結(jié)合MOZ抑制Akt的活動，促進p21表達，誘導(dǎo)P53依賴的早熟性衰老[41]。PML 可以提高NF-κB活性，促進腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，TNF-α處理PML-/-細胞后，NF-κB核轉(zhuǎn)位，但是明顯減少NF-κB DNA結(jié)合和NF-κB P65磷酸化，同時，PML-RARα還可以抑制NF-κB的磷酸化[42]。 肝癌細胞中，內(nèi)源性PML 可以抑制IL-6誘導(dǎo)的基因表達、磷酸化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription，STAT3)轉(zhuǎn)錄活性，其主要通過干擾STAT3 和 HDAC3的交流，從而抑制IL-6介導(dǎo)的STAT3 活化[43]。端粒選擇性延長(alternative lengthening of telomeres，ALT)機制可以使癌細胞在缺乏端粒酶的情況下逃脫衰老和凋亡，這其中顯著的特點是ALT相關(guān)PML-NBs(ALT-associated PML nuclear bodies，APBs)在端粒的裝配。在人的ALT細胞系中，鑒定出影響APB形成的29種蛋白，包括端粒和染色質(zhì)組織相關(guān)蛋白、蛋白SUMO修飾和DNA 修復(fù)相關(guān)蛋白。APB的形成可以誘導(dǎo)端粒重復(fù)序列的聚集、端粒壓縮和端粒蛋白復(fù)合體——shelterin 蛋白中端粒重復(fù)結(jié)合蛋白2 (TTAGGG repeat binding factor 2，TRF2)的消失，伴隨ATM激酶磷酸化聚集，這些依賴于APB的改變和端粒中APBs區(qū)域DNA損傷應(yīng)答相關(guān)聯(lián)[44]。TRF1為雙鏈端粒DNA結(jié)合蛋白，TRF1通過CDK依賴的T371磷酸化，在細胞分裂S和G2期被募集到APB，而TRF1的T371磷酸化是APB形成的必要前提。與APB結(jié)合的TRF1對轉(zhuǎn)錄抑制敏感，也可以誘導(dǎo)端粒DNA損傷[45]。

4 結(jié)語

PML在腫瘤細胞中通過自身的SUMO修飾、泛素化修飾和磷酸化修飾，以及影響相關(guān)蛋白的磷酸化或SUMO修飾，進而調(diào)控腫瘤細胞的凋亡、增殖、侵襲和DNA損傷應(yīng)答等過程。通過調(diào)節(jié)PML在相關(guān)腫瘤細胞中的表達，可調(diào)控腫瘤細胞活動，但關(guān)于PML對不同腫瘤細胞的具體作用及機制，還需進一步研究。

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(責(zé)任編輯： 林白霜， 羅 森)

Progress of PML post-translational modifications in tumor cells

HUANG Qian, LIN Xue-ping, PAN Wei-wei, LIU Sheng-bing

(SchoolofMedicine,JiaxingUniversity,Jiaxing314001,China.E-mail:ycfbing@163.com)

The promyelocytic leukemia (PML) protein is an important part of the PML nuclear bodies (PML-NBs) structure. PML protein is crucial for the assembly of PML-NBs and recruits more than 30 different proteins, including DAXX, ATRX, and small ubiquitin-like molecules involving SUMO to the PML-NBs region. Increased evidence has emerged that a number of different proteins is involved in regulating PML activities by post-translational modifications, such as SUMO modification, ubiquitination and phosphorylation. Here, we review recent studies on the combination of PML and different proteins in the process of apoptosis, replicative senescence and DNA damage response.

PML蛋白； PML核小體； SUMO化； 磷酸化

PML protein; PML nuclear bodies; SUMOylation; Phosphorylation

1000- 4718(2017)08- 1532- 05

2017- 03- 24

2017- 05- 12

國家自然科學(xué)基金資助項目(No. 81402162)；浙江省大學(xué)生科研創(chuàng)新團隊資助項目(“新苗人才計劃”； No. 2016R417026)

R730.23

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.08.031

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△通訊作者 Tel： 0573-83643850； E-mail： ycfbing@163.com