邵晶璇 陳 宏

（廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院血液科，廣西 柳州 545005）

伴t（8;21）急性髓系白血病的特征及預后因素分析

邵晶璇 陳 宏*

（廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院血液科，廣西 柳州 545005）

目的探討伴t（8;21）急性髓細胞白血病的臨床特征及預后影響因素。方法回顧分析50例我院伴有t（8;21）AML患者的臨床特征，包括血象、細胞形態(tài)學、染色體、融合基因等，并分析預后影響因素。結果50例患者中，男性32例，女性18例，平均中位年齡45歲，初診時中位白細胞計數(shù)18.6×109/L，中位血紅蛋白54 g/L，中位PLT 23×109/L。中位原始幼稚細胞54%。M2 45例（占90%），M5 3例（占6%），M4 2例（占4%）。32例（64%）為單純t（8;21），無附加染色體異常，18例（36%）為具有附加染色體異常。21例行AML/ETO融合基因測定的病例中，21例均存在AML/ETO陽性。在18例進行c-kit基因測定中5例伴c-kit陽性，13例陰性。CR率90%。截止到隨訪日期，25例死亡（50%），25例存活（50%）。其中2年OS為60%，5年存活50%。結論性別、年齡、初診時血紅蛋白、血小板數(shù)、骨髓幼稚細胞比例等因素與預后無相關性。附加染色體、伴c-kit基因、初診時白細胞數(shù)≥20×109/L是影響患者OS的不良預后因素，異基因造血干細胞移植可提高OS率。

白血??；染色體；t（8;21）；髓系；預后

急性髓系白血病是惡性血液病中較常見的一種疾病，規(guī)范化療可達到60%～80%的緩解率，但長期生存率僅為10%～15%。近年來，隨著分子生物學的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了很多白血病伴有特定的染色體異常，其中一些與預后有密切關系。t（8;21）是AML中較常見的染色體異常之一。主要出現(xiàn)于FAB分型中的M2型AML（發(fā)生率為18%～40%）[1-2]，也可見于M1、M4、M5型。在WHO分型（2001年）中t（8;21）被認為是預后良好的異常染色體之一，在分組中劃分為預后良好組，有患者年齡較輕、化療反應好、可長期緩解的特點。但近年來越來越多的研究顯示t（8;21）患者存在一定異質性，有較多因素可影響其預后及療效。本文旨在通過對我院t（8;21）AML回顧性分析，進一步探討t（8;21）AML的特征及影響其預后的因素。

1 資料與方法

1.1 病例：2008年1月1日至2016年5月31日我院住院伴t（8;21）染色體的白血病50病例。其中男性32例，女性18例，年齡14～70歲。

1.2 細胞形態(tài)學：根據(jù)FAB或WHO診斷標準診斷急性髓細胞白血病，按FAB標準確定亞型。

1.3 染色體：采用不加有絲分裂刺激劑的24h短期培養(yǎng)法，按常規(guī)收獲細胞并制備染色體，進行G顯帶處理染色。根據(jù)《人類細胞遺傳學國際命名體制（ISCN）》（2005年）確定核型及異?？寺?。根據(jù)有無附加染色體。

1.4 AML/ETO融合基因檢測：50例患者中有32例行融合基因測定，了解是否32例患者均存在AML/ETO融合基因。

1.5 c-kit基因測定：50例患者中共有18例進行c-kit基因測定。

1.6 治療：化療方案采用TA誘導緩解化療（吡柔吡星30～40 mg/（m2?d）d1-3，Ara-c 200 mg/d d1-7），誘導緩解后使用TA鞏固1療程，此后予中劑量Ara-c鞏固3個療程。有條件的行異基因造血干細胞移植，無條件的再按AML常用方案交替化療。共化療持續(xù)時間2年。

1.7 統(tǒng)計學方法：采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，單因素分析采用Log-rank檢驗，多因素分析采用COX回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。隨訪時間3～101個月，生存率統(tǒng)計采用Kaplan-Meier方法及Log Rank檢驗。生存時間從接受誘導化療第1天至死亡或至2016年5月31日。

2 結 果

2.1 一般資料：50例患者中，男性32例，女性18例，平均中位年齡45.5（14～70）歲，初診時中位白細胞計數(shù)18.6×109/L（1.51×109/L～83.5× 109/L），中位血紅蛋白54 g/L（19～69 g/L），中位PLT23×109/L（6× 109/L～97×109/L）。中位原始幼稚細胞54%（38%～83%）

2.2 細胞形態(tài)學：按FAB分型，50例病例中M2 45例（占90%），M5 3例（占6%），M4 2例（占4%）。

2.3 染色體核型特征：50例患者中32例（64%）為單純t（8;21），無附加染色體異常，18例（36%）為具有附加染色體異常。2.4 AML/ETO融合基因檢測：21例行AML/ETO融合基因測定的病例中，21例均存在AML/ETO陽性。

2.5 c-kit基因：50例患者中共有18例進行c-kit基因測定，其中5例伴c-kit陽性，13例陰性。

2.6 療效分析：50例患者中45例患者經化療均達CR，CR率90%，5例未能緩解。隨訪時間截止到2016年5月1日，隨訪時間為3～101個月。截止到隨訪日期，25例死亡（50%），死亡患者中有18例死于復發(fā)，5例死于未能緩解，2例死于化療并發(fā)癥。25例存活（50%），其中8例行異基因造血干細胞移植。其中2年OS為60%，5年存活50%。中位生存時間85個月（3～101個月），其中無附加染色體核型中位生存時間65個月（5～101個月），有附加染色體中位生存時間16個月（3～45個月）。無c-kit突變中位生存時間67個月（5～101個月），伴c-kit突變中位生存時間19個月（3～76個月）。

2.7 預后因素分析：單因素生存分析示，性別、年齡、初診時血紅蛋白、血小板數(shù)、骨髓幼稚細胞比例等因素與預后無相關性（均P＞0.05）。附加染色體、伴c-kit基因、初診時白細胞數(shù)≥20×109/L是影響患者OS的不良預后因素（P＜0.05），異基因造血干細胞移植是提高OS的預后良好因素。多因素分析：染色體核型、c-kit基因及是否行異基因造血干細胞移植對OS有影響（P值分別為0.01、0.003、0.004）。

3 討 論

t（8;21）是AML中常見的染色體改變，這是AML的3種細胞遺傳學異常中的一種，如果出現(xiàn)這種易位可不考慮骨髓原始細胞數(shù)而診斷為AML。這種易位最初被認為只發(fā)生于AML-M2患者中，但是在第四屆血病染色體國際研討會上，44例具有t（8;21）的患者中，7%被診斷為急性粒單核細胞白血病。我院50例患者中有10%為非M2病例，M5 3例（占6%），M4 2例（占4%）。t（8;21）AML常見于年輕患者，成人中位年齡大概為25～30歲，我院病例平均年齡為45.5歲，偏高。Schlenk等[3]根據(jù)t（8;21）AML的初診白細胞數(shù)進行分組后，發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)（WBC）＞25.4×109/L和血小板計數(shù)（PLT）≤28×109/L對預后有一定影響。我院病例按初診時白細胞數(shù)＜20×109/L及≥20 ×109/L分組進行單因素分析發(fā)現(xiàn)WBC≥20×109/L為預后不良影響因素。目前國際、國內多中心均有研究報道t（8;21）AML常合并附加染色體，常見伴性染色體缺失、一種或多種性染色體外的其他染色體異位或缺失[4]。在Kuchenbauer的分析中[5]，74.4%的患者伴有t（8;21）以外其他染色體異常。我院的結論是36%具有附加染色體異常，結果偏低，可能與樣本數(shù)量少有關。對于t（8;21）AML伴隨性染色體缺失是否單獨與預后相關，意見尚不統(tǒng)一[6-7]。Wang等[8]發(fā)現(xiàn)t（8;21）AML中48.1%的患者存在c-kit基因突變，根據(jù)NCCN 2015 AML-V1指南：t（8;21）AML不合并ckit突變屬于預后良好型，合并c-kit突變屬于預后中危型。目前有研究顯示[9]，對于t（8;21）AML進行分層治療，低危組單純化療，對于中高危組行異基因造血干細胞移植，5年總生存率達到82.7%，5年復發(fā)率為15%。亞組分析，allo-HSCT比大劑量化療顯著降低高危組患者的復發(fā)率并提高生存率;對低危組患者未能顯著降低復發(fā)率，反而因移植相關死亡導致生存率下降。因此對于t（8;21）AML檢測C-kit是必要的。在一項納入5876例新近診斷為AML的較年輕成人患者的研究中，421例伴有t（8;21）的患者的完全緩解率為97%且61%具有10年的總生存期。正常核型患者相應的完全緩解率和10年生存率分別為90%和38%。在一項初治t（8;21）AML[10]誘導化療劑量的研究中也發(fā)現(xiàn)，高劑量阿糖胞苷組（1000 mg/m2）與標準劑量阿糖胞苷組（200 mg/m2）的5年OS和EFS無明顯區(qū)別，反而大劑量阿糖胞苷組致命的不良反應和嚴重神經毒性出現(xiàn)的概率大大增加。因此初治患者的誘導化療仍傾向于應用含標準劑量阿糖胞苷方案。在鞏固化療階段，大劑量阿糖胞苷的作用是毋庸置疑的。Bloomfield[11]的研究中發(fā)現(xiàn)CBF-AML對大劑量Ara-c（3 g/m2q12h d1，3，5）的療效較正常核型組和其他核型組中更敏感，其中t（8;21）AML的5年CR維持率為78%，遠高于標準劑量組的16%。因此，t（8;21）AML完全緩解后，應用大劑量阿糖胞苷（2～3 g/m2）鞏固化療3～4周期可明顯改善生存和延緩復發(fā)。我院5年OS率為50%，遠低于國際標準，考慮與鞏固化療未能使用大劑量Ara-c有關。

近年來，隨著對t（8;21）AML的不斷深入研究，t（8;21）AML的治療有了更多進展，如蛋白去乙?；敢种苿┖虳NA組去甲基化藥物有協(xié)同恢復AML中表觀遺傳學基因的表達、維甲酸信號途徑、JAK/ STAT信號通路等，相信在未來t（8;21）AML的治愈率會進一步提高。

[1] Berger R,Flandrin JD,Bernheim A,et al.Cytogenetic studies on 519 consecutive de novo acute nonlymphocytic leukemias[J]. Cancer Genet Cytogenet,1987,29(1):9-21.

[2] Billstrom R,Johansson B,Fioretos T,et a1 Poor survival in t(8;21) (q22;q22)-associated acute myeloid leukemia with leukocutosis[J]. Eur J Haematol,1997,59(1):47-52.

[3] SchlenkRF,BennerA,KrauterJ,et a1.Individual patients data basedmeta-analysis of patients aged 16 to 60 years with corebinding fact to acute myeloid leukemia:asurvey of the German acute myeloid leukemia intergroup[J].JClinoneol,2004,22(18):3741-3750.

[4] Hayashi Y,Raimondis C,Behmf G,et a1.Two karyotypically.independent leukemic clones with the t(8;21)and 11 q 213 trans-locationin acute my eloblastic lekemia atrelapse[J].Blood,1989,73(6):1650.

[5] Krauthm T,Eder C,Alpermann T,et a1.High number of additional geneticlesionsin acute myeloid leukemia with t(8;21)/runx1-runx1t1:Frequency and impacton clinical outcome[J].Leukemia, 2014,28(7):1449.

[6] Schoch C,Haase D,Haferlach T,et a1.Fifty-one patients with acute myeloid leukemia and translocation t(8;21)(q22,q22):an additional deletionin 9 qisanadverse prognostic factor[J].leukemia,1996,10 (8):1288.

[7] Marcucci G,Mrozek K,Rupperta S,et a1.Prognostic factors and outcome of corebinding factor acute myeloid leukemia patients with t(8;21)differ from those of patients with inv(16):a cancer and leukemia group B study[J].J Clin Oncol,2005,23(24):5705.

[8] Wang YY,Zhou GB,Yin T,et a1.AML1-ETO and C-KIT mutation/over expression in t(8;21)leukemia:implication in stepwise leukemogenesis and response to Gleevec[J].Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(4):1104-1109.

[9] Zhu HH,Zhang XH,Qin YZ,et a1.MRD-directed risk stratification treatment may improve outcomes of t(8;21)AML in the first complete remission:results from the AML05 multicenter trial[J]. Blood,2013,121(20):4056-4062.

[10] Lowenberg B,Pabst T,Vellenga E,et al.Cytarabine dose for acute myeloid leukemia[J].N Engl J Med,2011,364(11):1027.

[11] Bloomfield CD,Lawrence D,Byrd JC,et al.Frequency of prolonged remission duration after high dose cytarabineintensi ficationin acute myeloid leukemia variesby cytogeneticsub type[J].Cancer Res,1998,58(18):4173-4179.

R733.7

B

1671-8194（2017）11-0136-02

*通訊作者