蔣曉威綜述，喬樹賓審校

綜述

心臟淋巴系統(tǒng)及研究進展

蔣曉威綜述，喬樹賓審校

人體淋巴系統(tǒng)在維持組織液體平衡、免疫監(jiān)測及大分子物質(zhì)回流等方面起著非常重要的作用。本文將在既往心臟淋巴管研究的基礎上，結(jié)合目前研究心臟淋巴管的新技術(shù)新發(fā)現(xiàn)，分為心臟淋巴系統(tǒng)解剖及功能與心臟疾病關系兩部分展開綜述。

綜述；心臟淋巴系統(tǒng)；心肌梗死

關于心臟淋巴系統(tǒng)的相關研究較少，隨著現(xiàn)在科學技術(shù)的發(fā)展，越來越多的新技術(shù)揭示心臟淋巴管在心臟疾病的病理生理過程中有著非常重要作用。本文將系統(tǒng)總結(jié)相關方面進展，為進一步研究提供理論基礎。

1 心臟淋巴管解剖、動力學及檢測方法

心臟淋巴管主干與冠狀動脈主干伴行，淋巴管內(nèi)皮細胞起源于胚胎時期淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體-1（Lyve-1）陽性細胞[1]，分化成熟形成淋巴管分布于心臟心內(nèi)膜下、心肌層及心外膜下。心室心尖部是心臟淋巴系統(tǒng)的起源點，淋巴管始于心臟內(nèi)膜下，穿過心臟肌層于心外膜下匯合成淋巴集合干，與冠狀動脈相伴移行，分為右支與左支，心臟左冠狀集合干收集前室間干、頓緣干分布區(qū)域的心肌淋巴液，右冠狀集合干收集心臟右側(cè)淋巴液，根據(jù)左右優(yōu)勢冠狀動脈不同，后室間干匯入左右冠狀集合干，左冠狀集合干上升至肺動脈主干后面，最終匯入右靜脈角，右冠狀集合干經(jīng)過主動脈前面最終匯入左側(cè)靜脈角[2]。淋巴管有類似于血管系統(tǒng)的瓣膜，主要存在于淋巴集合干，保證淋巴液單向流動，瓣膜的形成與Prox-1（看家基因prospero簡稱）密切相關[3]。正常心臟心肌病理切片上淋巴管數(shù)量明顯少于毛細血管，淋巴管與心肌細胞的比值為1:10，遠小于毛細血管與心肌細胞的比值1:1[4]；并且淋巴管上無自主神經(jīng)支配[5]，其功能主要受局部代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)。淋巴管內(nèi)皮細胞相互之間非緊密連接，但是淋巴內(nèi)皮細胞與心肌組織連接緊密[5]，保證了最大效率的引流心肌間質(zhì)代謝產(chǎn)物及炎癥免疫刺激因子。

心臟淋巴管流體動力學：心臟淋巴液呈離心方向流動，心臟收縮與舒張運動提供淋巴液流動的“泵”功能，引流至心外膜淋巴管，主要經(jīng)過主動脈旁淋巴結(jié)和氣管旁淋巴結(jié)至胸導管[6]。心臟淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運功能狀態(tài)與淋巴管直徑（＞5 μm）的相關性明顯強于毛細淋巴管密度[4]，這種直徑＞5 μm的淋巴管，其開口通常為圓形或橢圓形，有較強的引流淋巴液的功能。心臟淋巴系統(tǒng)的第二個“泵”是淋巴管規(guī)律收縮，刺激淋巴管規(guī)律收縮的因子包括低氧分壓、內(nèi)源性一氧化氮及激活三磷酸腺苷（ATP）敏感鉀通道物質(zhì)。心臟淋巴系統(tǒng)維持心臟液體平衡，將細胞間質(zhì)中的大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、炎癥免疫因子等物質(zhì)重新回到血液循環(huán)中[7]，如果有心臟淋巴功能不全持續(xù)的炎癥因子刺激成纖維母細胞方面膠原，過多膠原沉積導致心臟纖維化，最終將進展到心功能不全[8]。

目前檢測淋巴管的方法包括分子免疫組化、淋巴管造影技術(shù)。微淋巴管使用免疫組化技術(shù)標記，常用的標記物包括：Prox-1、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）-3、淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體（lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor，Lyve-1）、腎小球足突細胞膜黏蛋白（podoplanin）、VEGFR-3、叉頭框C2（FOXC2）、趨化因子（ CCL）21等[9-11]；心臟淋巴管位置不一樣，所表達標記物有區(qū)別：心外膜下淋巴管免疫組化Lyve-1/VEGFR-3/podoplanin陽性，淋巴管直徑＞20μm；而中層心肌80%淋巴管Lyve-1標記陽性，podoplanin陰性，淋巴管直徑＜5 μm，podoplanin陽性淋巴管較少。淋巴管造影可反映淋巴管的功能，目前心臟淋巴管造影技術(shù)包括：亞甲藍染料心尖注射、淋巴管墨汁造影及量子熒光造影[4]。

臨床上心臟淋巴系統(tǒng)功能不全的常見原因包括：心肌缺血、心室顫動、肺動脈高壓及腔靜脈高壓等[12，13]，其機制較為復雜，一方面致病因素使得心臟舒張功能和（或）收縮功能不全，導致右心靜水壓升高，影響靜脈及淋巴管回流；另一方面中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、炎癥因子、免疫復合物及氧自由基浸潤心肌，清除壞死組織，刺激血管新生，同時導致心臟血管變薄、功能紊亂，刺激成纖維細胞方面膠原沉積于細胞間質(zhì)，形成心臟纖維化，影響心臟功能，最終發(fā)展為慢性心力衰竭[14]，此外，許多炎癥因子、氧自由基進一步損害淋巴管功能，導致淋巴回流損傷、心肌水腫及心肌慢性炎癥刺激[15]，進一步加重心臟功能不全，與淋巴管功能不全形成惡性循環(huán)。手術(shù)構(gòu)建心臟淋巴管急性閉塞動物模型，分析心肌病理，發(fā)現(xiàn)心肌水腫、炎癥細胞浸潤，長期心臟淋巴管閉塞將對心臟功能造成慢性損傷[16]。

2 心臟淋巴管參與心臟疾病的病理生理過程

冠狀動脈粥樣斑塊：心臟淋巴系統(tǒng)既可以促進冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成，也可以預防冠狀動脈粥樣硬化斑塊，可能取決于動脈內(nèi)皮細胞的完整性。冠狀動脈內(nèi)皮細胞不完整時，暴露的抗原被血液/局部樹狀突細胞識別[17]，在趨CCL19、CCL21的作用下，與樹狀突細胞上的趨化因子受體7（CCR7）結(jié)合，激活的樹狀突細胞從斑塊轉(zhuǎn)移至心臟淋巴結(jié)[18]，進一步活化心臟淋巴結(jié)中T淋巴細胞，T淋巴細胞轉(zhuǎn)運至動脈斑塊，造成斑塊中Th細胞亞群失平衡[19]，使動脈壁處于持續(xù)慢性炎癥刺激，在動脈外膜形成具有免疫反應功能的動脈三級淋巴器官[20]。然而也有實驗表明冠狀動脈動脈周圍淋巴管參與動脈粥樣斑塊膽固醇逆轉(zhuǎn)運過程[21，22]，主要是將巨噬細胞來源的泡沫細胞經(jīng)過淋巴管轉(zhuǎn)運出動脈壁[23]，維持動脈壁脂質(zhì)代謝平衡，故淋巴管缺乏[24]或血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-C缺乏[22]的動脈更容易形成動脈粥樣斑塊。綜上所述，我們猜測心臟淋巴管具有兩種機制參與冠狀動脈粥樣斑塊的形成，冠狀動脈內(nèi)皮完整性破壞同時伴有心臟淋巴結(jié)（縱隔淋巴結(jié)）腫大的患者，其冠狀動脈斑塊的形成可能與心臟淋巴管介導的免疫反應相關；而在內(nèi)皮功能完整的動脈壁中心臟淋巴管可能通過排出多余的脂質(zhì)（泡沫細胞）達到預防動脈粥樣斑塊形成的作用。2016年日本報道了一例Ig-G4相關性疾病[25]累及冠狀動脈導致心肌梗死的患者，冠狀動脈內(nèi)皮嚴重破壞同時伴有縱隔淋巴結(jié)腫大，冠狀動脈光學相干斷層成像（OCT）檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動脈明顯的斑塊破裂、血栓及鈣化形成。

心肌梗死：心臟淋巴系統(tǒng)功能是影響心肌梗死后心臟功能的重要因素，外源性VEGF-C通過刺激心臟新生淋巴管可以明顯減少心肌梗死面積及改善心臟功能。動物研究表明心肌梗死后不同時期心臟淋巴管的演變[3]：心肌梗死24 h至21天內(nèi)，VEGFR-3、Lyve1、Prox-1表達明顯增加，其中VEGFR-3在心肌梗死后第4天達到峰值，心肌梗死7天以后形成明顯的VEGFR-3陽性淋巴管，心肌梗死后第14天，位于損傷梗死區(qū)與疤痕區(qū)交界處的淋巴管直徑、密度明顯增加，與VEGF-C和VEGFR-3保持較高水平相關。心肌梗死后VEGF-C的主要來源是炎癥因子和滲透壓改變對巨噬細胞的刺激產(chǎn)生[26，27]。VEGF-C是心臟淋巴管新生不可缺少的物質(zhì)[28]，與FOXC2一起作用于淋巴管內(nèi)皮RAS/ERK信號通路[29]，刺激淋巴管新生。心肌梗死后會產(chǎn)生并動員單核細胞參與的炎癥反應并介導心臟免疫損傷[30]，此時心肌梗死后心臟淋巴管的代償功能可以通過新生淋巴管改善心肌微環(huán)境，新生淋巴管及時清除心肌梗死區(qū)壞死組織，并動員巨噬細胞吞噬炎癥因子[31]，減輕心肌組織水腫，減少心肌壞死面積，改善心臟功能。2016年Circulation發(fā)表文章[32]，認為與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療心肌梗死患者，因其減輕心臟心肌梗死后心肌水腫而其治療效果好于氯吡格雷治療組，認為機制與替格瑞洛可通過增加局部缺血心肌組織腺苷濃度來減輕心肌水腫相關；腺苷可調(diào)節(jié)心臟淋巴管功能，我們猜測替格瑞洛可能通過腺苷改善心臟淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運功能來進一步改善心肌梗死患者的預后。

外源VEGF-C可改善心肌梗死后心臟功能。心肌梗死動物模型實驗[4]證實心肌梗死后即使內(nèi)源性VEGF-C生成增加，但是缺乏管徑相對較大的淋巴管（15～50 μm），淋巴管轉(zhuǎn)運功能仍然處于相對不足，心肌水腫及炎癥反應不能及時緩解。一般情況下心肌梗死后心臟水腫可持續(xù)6～12個月[33，34]，而外源性VEGF-C[3]可加強心臟淋巴管轉(zhuǎn)運功能，明顯縮短心肌梗死后心肌水腫時期及降低炎癥反應強度。但是限于VEGFR-3治療的潛在不良反應，臨床上尚未實踐。動物實驗用VEGFR-3治療心肌梗死后小鼠[35]，相比對照組小鼠，VEGFR-3可明顯增加心肌梗死瘢痕區(qū)及缺血損傷區(qū)新生淋巴管，維持心臟完整性及射血功能。

心肌纖維化：心臟淋巴管功能不全促進心臟纖維化進程。 Kong等[36]通過隨機結(jié)扎兔子心臟淋巴管干模擬心臟淋巴管功能不全，病理檢查發(fā)現(xiàn)實驗組Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原沉積明顯增加，出現(xiàn)心肌纖維化，影響心臟射血功能。心臟淋巴管結(jié)扎后可激活腫瘤壞死因子-α（TNF-alpha）[37]，心臟組織中的樹狀突細胞在趨化因子的作用下將抗原從心肌呈遞給縱隔淋巴結(jié)（心臟淋巴結(jié)）中的T細胞[38]，縱隔淋巴結(jié)中的CD4、INF-γ陽性Foxp3陰性T細胞轉(zhuǎn)移至心肌組織中[39-41]，通過細胞信號傳導，刺激心肌成纖維細胞，增加前膠原物質(zhì)沉積，促進心肌纖維化[41]。故T細胞在心肌纖維化過程中有重要作用。房曉楠等[42]系統(tǒng)的總結(jié)了不同T細胞亞群在心肌纖維化過程中的作用。心肌纖維化心臟功能不全程度與縱隔淋巴結(jié)形態(tài)也密切相關，特別是隆突下淋巴結(jié)及氣管旁淋巴結(jié)[43]，可從形態(tài)學上反映心力衰竭情況。

心律失常：心臟淋巴系統(tǒng)與心房顫動、房室傳導阻滯、室性心動過速等心律失常密切關系。心臟心包周圍分布脂肪組織，這些脂肪組織中含從心臟引流而來的淋巴管，胸外科手術(shù)時保留主動脈脂肪墊可預防心房顫動的發(fā)生，認為可能與脂肪墊與竇房結(jié)的淋巴回流相關[16]。房室結(jié)周圍也分布豐富的淋巴管，急性下壁心肌梗死患者，部分患者出現(xiàn)可逆的三度房室傳導阻滯，可能與后室間隔心肌梗死區(qū)域淋巴液引流至房室結(jié)并對其功能造成抑制作用相關；JACC報道[44]，12例心功能正常，持續(xù)性單形室性心動過速合并縱隔淋巴結(jié)腫大的患者，射頻消融及抗心律失常藥物治療效果均不佳，通過隨機臨床干預后，發(fā)現(xiàn)針對淋巴結(jié)腫大病因（結(jié)核或肺結(jié)節(jié)病）的治療后，心律失常治療成功率較高。

心臟移植：心臟淋巴管在心臟移植預后中表現(xiàn)為雙重作用。心臟移植后的免疫排斥反應是影響移植術(shù)后成功與否的重要因素，有心臟移植動物實驗證實[45]，淋巴管參與心臟移植后的免疫排斥反應，通過特殊處理微粒靶向投放免疫抑制劑他克莫司于相應淋巴結(jié)可抑制心臟淋巴管的生成[46]，抑制免疫反應，改善疾病預后。同時外科心臟移植后因未行淋巴系統(tǒng)重建，晚期心肌纖維化的發(fā)生率仍然很高。

3 展望

心臟缺血性疾病、感染性心內(nèi)膜炎、終末期心力衰竭患者伴有心臟淋巴管新生，但新生的淋巴管遠遠不能代償心肌水腫、蛋白沉積、免疫刺激等對心臟造成的損傷[47，48]。由于心臟淋巴系統(tǒng)功能不全，導致心肌水腫、心肌纖維化，影響心臟收縮與舒張功能、心律失常發(fā)生，動物實驗證實[4]，促進淋巴管新生可促進心功能恢復、逆轉(zhuǎn)纖維化、穩(wěn)定心電，故淋巴再生技術(shù)[46]或靶向治療有望成為心臟疾患新型的治療靶點。

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2017-04-02)

（編輯: 梅平）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 冠心病診治中心

蔣曉威 博士研究生 主要研究方向為冠心病和肥厚型心肌病 Email：825830765@qq.com 通訊作者: 喬樹賓 Email:qsbfw@sina.com

R541.4

A

1000-3614（2017）11-1141-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.11.028