張軍綜述，陳良審校

綜述

體外膜肺氧合治療兒童重癥心肌炎的研究進展

張軍綜述，陳良審校

心肌炎為兒童常見的后天性心臟病之一，大多數臨床癥狀輕微，預后良好。少數患兒為重癥心肌炎，起病急驟，病情發(fā)展迅速，表現為嚴重慢性心力衰竭、難治性心律失常、心臟驟停等臨床癥狀，其死亡率很高，而傳統(tǒng)藥物治療效果欠佳。體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）是體外循環(huán)技術的發(fā)展與延伸，其原理是將體內的血液引出體外，經特殊材質的人工心肺旁路氧合后注入患者動脈或靜脈系統(tǒng)，起到部分心肺替代作用，以維持人體臟器組織足夠的氧合血供。對于傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的重癥心肌炎患兒，ECMO治療可提供心臟和（或）肺臟功能支持，同時也為自身心臟恢復或心臟移植提供時間，在治療重癥心肌炎方面具有獨特的優(yōu)勢。

綜述；體外膜肺氧合；心肌炎

心肌炎是心肌局限性或彌漫性的急性或慢性炎癥，多為病毒感染性疾病，心肌炎的發(fā)生還可能有免疫機制異常參與其中[1]，成人和兒童均可發(fā)病。兒童心肌炎臨床癥狀差異性較大，診斷存在一定困難，目前國際上無統(tǒng)一標準。臨床診斷主要是結合患兒癥狀、病原學檢驗及其他輔助檢查（心電圖、超聲心動圖等），盡管心內膜心肌組織的活檢是心肌炎確診的金標準，但臨床很少采用。兒童心肌炎臨床表現各異，根據病情嚴重程度可分為輕型、中型和重型三種類型，其中重型心肌炎的心肌細胞病變廣泛而嚴重，多為彌漫性心肌纖維水腫、變性、壞死，臨床表現為暴發(fā)型即往往在發(fā)病后24 h內出現頑固性心律失常、急性心力衰竭，心原性休克[2,3]，疾病發(fā)展迅速，死亡率高達50%以上[4]，此時心血管藥物及呼吸機等傳統(tǒng)治療效果欠佳，可考慮使用機械循環(huán)支持（mechanical circulatory support，MCS）治療。目前常用的MCS包括體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）、心室輔助裝置（ventricular assist device, VAD）、主動脈內球囊反搏（intra-aortic balloon pump, IABP）等。隨著ECMO的不斷發(fā)展，ECMO治療兒童重癥心肌炎取得了很大的進展。

ECMO是體外循環(huán)（extracorporeal circulation, ECC）技術范圍的擴大和延伸，它是將患者血液從體內引到體外，經膜式氧合器氧合后，再用泵將血泵入體內，可進行長時間心肺支持，是治療難治性心/肺功能衰竭的有效手段。ECMO包括三個類型，靜脈-動脈模式（V-A ECMO），靜脈-靜脈模式（V-V ECMO），動脈-靜脈模式（A-V ECMO）；其實第三種即為體外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal,ECCO2R）[5]。V-V ECMO僅提供呼吸功能支持，適用于無心功能不全的呼吸衰竭患者；V-A ECMO可同時提供呼吸和循環(huán)功能支持，所以治療兒童難治性、頑固性重癥心肌炎時選用V-A ECMO[6]。V-A ECMO通過大靜脈或右心房將患兒體內的未氧合血引流至膜式氧合器，然后將氧合血經大動脈泵入患者體內，保證機體血供，使心肺得到充分休息，為心肺功能的恢復贏得寶貴時間。對于新生兒或體重＜25 kg的兒童，常采用頸動脈-頸靜脈插管；體重＞25 kg兒童可選用股動脈-股靜脈插管。動靜脈管插好后可開始低流量轉機，逐漸增加至目標流量：新生兒100～150 ml/（kg·min），兒童80～100 ml/（kg·min），并根據患兒血壓、氧飽和度適當調整流量[5]。

早在上個世紀，有學者報道了ECMO治療病毒性心肌炎的病例[7,8]，從此該領域的相關報道越來越多。大量數據顯示VA-ECMO是治療重癥心肌炎非常有效的措施（ⅠB類證據）[6,9,10]。全球體外生命支持組織（ELSO）的統(tǒng)計數據表明，此類患者的ECMO的生存率可達71%，不同國家和地區(qū)之間存在一定差別。

1 ECMO和VAD治療兒童心肌炎的對比

在機械輔助治療兒童心肌炎方面，ECMO和VAD均可以改善患兒預后[5,11]，兩者孰優(yōu)孰劣，不同的研究的結論略有不同。目前一般認為ECMO具有獨特的優(yōu)勢：首先，急性重癥心肌炎患兒常常雙心室受累，因此在右心功能不能精確估測的情況下，ECMO是比較合理的選擇；其次，急性心肌炎患兒多在2周內恢復，短期支持正是ECMO的優(yōu)勢所在，而且ECMO較VAD容易撤機，ECMO也隨時可改為VAD[5]；第三，ECMO費用相對較低，而VAD因其操作復雜性和費用偏高不是治療心肌炎的首選[12]。即使是在IABP治療無效的嚴重休克患兒，機械輔助支持首選ECMO，而不是VAD[13]。值得注意的是，當ECMO治療超過14天時，因并發(fā)癥逐漸增加等原因，根據病情可及時轉換VAD治療?？傊珽CMO因操作簡便、快捷、費用相對低廉等特點，被認為是機械輔助治療急性重度心肌炎的首選[14]。然而也有學者研究顯示VAD治療的生存率略高：Wilmot等[15]研究者分析了德克薩斯兒童醫(yī)院2001年至2009年的心肌炎患兒，共有16例心肌炎患兒接受ECMO和（或）VAD治療。其中6例接受ECMO治療，10例接受VAD治療，ECMO和VAD治療組生存率分別為67%和80%。

綜合目前研究數據，對于機械輔助支持時間較短的患兒，ECMO無疑是首選，但當預計時間較長，建議使用VAD[16]；當ECMO輔助時間長而又不存在脫機指征時，也可考慮轉換VAD治療，其技術還需要進一步研究和完善。VAD還有一個優(yōu)點是患者可以下床活動甚至可以帶機器出院。

2 ECMO治療心肌炎的適應證

及時ECMO輔助支持是成功治療重癥心肌炎的關鍵，而ECMO治療重癥心肌炎的最佳時機有時很難確定[17]。目前普遍認為，應根據患兒臨床表現及重要器官的功能盡早決定是否行ECMO治療，而無需等待所謂“必要的”檢查結果，因為重癥心肌炎的病情和血流動力學變化比較快，最佳時機往往稍縱即逝，片面強調檢驗結果有可能會錯過最佳時機。傳統(tǒng)治療無效且并發(fā)癥的可逆性是ECMO支持治療重癥心肌炎的主要依據，如藥物難以治療的心功能衰竭，心原性休克，頑固性心律失常[18]等。具體指標包括：心排指數＜2 L/（m2·min），代謝性酸中毒（BE＞-5 mmol/L）低血壓[新生兒平均動脈壓＜40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），嬰幼兒 ＜50 mmHg，兒童＜60 mmHg]等上述指標持續(xù)3 h以上，少尿（＜0.5 ml/（kg·h）6 h以上，應用大劑量正性肌力藥物等。應當注意的是這部分患者往往需要較高的輔助流量，輔助剛開始心臟功能比較差，易出現左心室運動減弱或者心室膨脹，需要定期做心臟超聲及時了解心臟功能[5]。

盡管ECMO輔助治療可明顯減少惡性心律失常（如完全性房室傳導阻滯、心室顫動等）和其他臟器不可逆損傷的發(fā)生率[18,19]，提高生存率，但當發(fā)生了心臟驟停則提示ECMO治療效果差[9]。選擇ECMO治療還必須考慮患者是否存在禁忌證：不可恢復的中樞性神經系統(tǒng)疾?。ò▏乐氐娘B內出血）、凝血功能障礙、免疫抑制性疾患、多器官功能衰竭等[5]。但隨著EMCO的相關材料技術的發(fā)展及管理策略的提高，ECMO的適應證在不斷拓寬[20-22]。

3 ECMO撤機與輔助時間

對于病情逐漸好轉的患兒，當機械通氣達到吸入氧濃度（FiO2）＜50%，最大吸氣壓（PIP）＜30 cmH2O，呼氣末正壓（PEEP）＜8 cmH2O，血氣指標滿意，可逐漸降低膜肺氧濃度和輔助流量（＜1 L/min），當流量降至正常流量的10%～25%后，仍能維持血流動力學穩(wěn)定可考慮停機。

不同的研究中ECMO輔助時間略有不同，大部分為1周左右[1,10,23]，但有時脫機時機和使用ECMO時機一樣很難把握，特別是持續(xù)10天以上心臟功能未明顯變化的患者，決定何時停機確實比較困難，因判斷治療是否有效，重要器官是否出現“不可逆損傷”有時很難確定[5]，所以ECMO可安全輔助多長時間一直是討論的熱點。正如Duncan等[24]所說“我們應該采取一切必要的、合適的治療措施使患者臟器恢復自主功能”。大部分學者認為對于那些能耐受ECMO的患兒至少要治療10～12天，為心臟自身恢復提供足夠的時間[10]。

相關研究及ELSO數據提示ECMO輔助治療超過14天，患兒生存率明顯下降，當大于28天時，死亡率高達87%左右，并發(fā)癥發(fā)生率也增高[16,25]。但在ECMO支持最長為21天的病例報道中，并沒有發(fā)生神經系統(tǒng)、肝腎并發(fā)癥[9]，也提醒我們ECMO輔助時間選擇更重要的是結合患者實際病情綜合考慮。

4 ECMO治療的并發(fā)癥和預后

從目前研究看，ECMO治療常見的并發(fā)癥有腎功能不全、神經系統(tǒng)并發(fā)癥（包括腦出血和腦梗死）、感染、下肢神經損傷或輕偏癱等[1,6,10,14,,26]。通過早期發(fā)現，早期治療，加強護理等措施，大部分并發(fā)癥可得到明顯改善或緩解。出現嚴重并發(fā)癥提示預后欠佳，如腎功能不全中的透析治療可使死亡率從45%上升至77%，透析是增加ECMO治療死亡率的危險因素（P=0.0069）[14]。

在長期隨訪的相關研究中均提示ECMO治療心肌炎預后良好[1,5,14]。影響患者生存率的三大因素為ECMO治療的醫(yī)院、是否透析和肌鈣蛋白Ⅰ水平（TnI）。然而需要指出的是，ECMO治療前TnI的水平對預后影響不大，而ECMO治療后48 h內TnI的下降的程度則是影響患者預后的重要因素。早期心肺復蘇并不增加ECMO治療后的風險，提示只要采取合適、積極的治療措施，早期的心肌損傷可能不影響患者心肌的恢復和患者預后。即使經過高級機械輔助之后，暴發(fā)性心肌炎的死亡率仍然比較高（36%）；在存活的患者中絕大多數無需心臟移植，生活質量無明顯影響。

除單中心的研究外，大樣本多中心的相關研究進一步分析了影響ECMO預后的危險因素。根據多中心注冊的ELSO數據庫，ECMO治療心肌炎的24例新生兒（出生＜15天），ECMO治療支持時間為11天（7～15天），平均體重為3 kg（2.1～4.5 kg）。ECMO治療期間并發(fā)癥越多的患兒死亡率越高，且大部分存在多器官功能衰竭，其中腎功能衰竭發(fā)生率最高。進一步分析發(fā)現，除FiO2外，ECMO持續(xù)的時間、插管直徑的大小、4 h和24 h時的輔助流量、ECMO參數等并不影響患者生存率；所以治療期間多臟器功能的保護，特別是腎臟的保護是重中之重，當出現了多臟器功能衰竭時應綜合判斷患者病情，權衡利弊決定是否繼續(xù)ECMO的支持治療；但這并不意味著ECMO持續(xù)時間對患兒沒有影響，畢竟此研究中大部分患兒治療時間較短。在一項ECMO長期治療（＞14天）心肌炎的研究中[27]，ECMO支持的時間劃分為三個等級：14～20.9天，21～27.9天，＞28天，其生存率分別為25%、23%和13%，前兩組之間未見統(tǒng)計學差異。引起患兒死亡的危險因素為年齡、體重、ECMO支持時間和并發(fā)癥。

5 展望

ECMO為患兒提供有效的心肺功能支持，為自身心臟恢復或心臟移植贏得寶貴時間，與心室輔助裝置相比，具有創(chuàng)傷小，操作簡便、花費較少等優(yōu)點，是治療急性重癥心肌炎的有效措施[28]。ELSO注冊的相關數據表明ECMO治療心肌炎兩組年齡段（1～12個月、1～16歲）患兒生存率分別為66%和68%[10]，但不同國家、地區(qū)之間仍存在較大差別[8,10,17]。在治療兒童重癥心肌炎時，應抓住時機，盡早進行ECMO輔助，同時ECMO治療最佳時機以及不同類型心肌炎的管理經驗需要更多的臨床實踐去積累，隨著ECMO材料技術改進和管理策略的不斷完善，我們深信ECMO在兒童重癥心肌炎的治療中將發(fā)揮更大的作用[29-31]。

[1] Ning B, Zhang C, Lin R, et al. Local experience with extracorporeal membrane oxygenation in children with acute fulminant myocarditis.PLoS One, 2013, 8: e82258.

[2] Cheng R, Hachamovitch R, Kittleson M, et al. Clinical outcomes in fulminant myocarditis requiring extracorporeal membrane oxygenation:a weighted meta-analysis of 170 patients. J Card Fail, 2014, 20: 400-406.

[3] Nahum E, Dagan O, Lev A, et al. Favorable outcome of pediatric fulminant myocarditis supported by extracorporeal membranous oxygenation. Pediatr Cardiol, 2010, 31: 1059-1063.

[4] Hu W, Chen L, Liu C, et al. Three cases of electrical storm in fulminant myocarditis treated by extracorporeal membrane oxygenation. Am J Emerg Med, 2015, 33: 606. e3-8.

[5] 龍村, 侯曉彤, 趙舉. 體外膜肺氧合(第2版). 北京: 人民衛(wèi)生出版社. 2016. 105-222.

[6] Zhong ZP, Wang H, Hou XT. Extracorporeal membrane oxygenation as a bridge for heart failure and cardiogenic shock. Biomed Res Int, 2016:7263187.

[7] Splaingard ML, Frazier OH, Jefferson LS, et al. Extracorporeal membrane oxygenation: its role in the survival of a child with adenoviral pneumonia and myocarditis. South Med J, 1983, 76: 1171-1173.

[8] Thomas JA, Raroque S, Scott WA, et al. Successful treatment of severe dysrhythmias in infants with respiratory syncytial virus infections: two cases and a literature review. Crit Care Med, 1997, 25: 880-886.

[9] Mani A, Shankar S, Tan TH, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for children with flminant myocarditis. Asian CardiovascThorac Ann, 2010, 18: 131-134.

[10] Nahum E, Dagan O, Lev A, et al. Favorable outcome of pediatric fulminant myocarditis supported by extracorporeal membranous oxygenation. Pediatr Cardiol, 2010, 31: 1059-1063.

[11] Ghelani SJ, Spaeder MC, Pastor W, et al. Demographics, trends, and outcomes in pediatric acute myocarditis in the United States, 2006 to 2011. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2012, 5: 622-627.

[12] Sivarajan VB, Almodovar MC, Rodefeld MD, et al. Pediatric extracorporeal life support in specialized situations. Pediatr Crit Care Med, 2013, 14: S51-61.

[13] Chen YS, Yu HY, Huang SC, et al. Experience and result of extracorporeal membrane oxygenation in treating fulminant myocarditis with shock: what mechanical support should be considered first?. J Heart Lung Transplant, 2005, 24: 81-87.

[14] Hsu KH, Chi NH, Yu HY, et al. Extracorporeal membranous oxygenation support for acute fulminant myocarditis: analysis of a single center’s experience. Eur J Cardiothorac Surg, 2011, 40: 682-688.

[15] Wilmot I, Morales DL, Price JF, et al. Effectiveness of mechanical circulatory support in children with acute fulminant and persistent myocarditis. J Card Fail, 2011, 17: 487-494.

[16] Merrill ED, Schoeneberg L, Sandesara P, et al. Outcomes after prolonged extracorporeal membrane oxygenation support in children with cardiac disease-Extracorporeal Life Support Organization registry study. J Thorac Cardiovasc Surg, 2014, 148: 582-588.

[17] Oda T, Yasunaga H, Tsutsumi Y, et al. A child with influenza A(H1N1)-associated myocarditis rescued by extracorporeal membrane oxygenation. J Artif Organs, 2010, 13: 232-234.

[18] Okada N, Murayama H, Hasegawa H, et al. Peripheral Veno-Arterial extracorporeal membrane oxygenation as a bridge to decision for pediatric fulminant myocarditis. Artif Organs, 2016, 40: 793-798.

[19] HuW, Mao S, Hu W, et al. ECMO Support in a child with acute fulminant myocarditis. Indian J Pediatr, 2011, 78: 609-612.

[20] Azoulay E, Mokart D, Pene F, et al. Outcomes of critically ill patients with hematologic malignancies: prospective multicenter data from France and Belgium: A Groupe de RechercheRespiratoireen Reanimation Onco-Hematologique Study. J Clin Oncol, 2013, 31:2810-2818.

[21] Rigby MR, Kamat P, Vats A, et al. Controlling intrathoracic hemorrhage on ECMO: help from Factor VIIa and Virchow. Perfusion,2013, 28: 201-206.

[22] Newth CJ, Meert KL, Clark AE, et al. Fatal and near-fatal asthma in children: the critical care perspective. J Pediatr, 2012, 161: 214-221.

[23] Almond CS, Singh TP, Gauvreau K, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for bridge to heart transplantation among children in the United States: analysis of data from the Organ Procurement and Transplant Network and Extracorporeal Life Support Organization Registry. Circulation, 2011, 123: 2975-2984.

[24] Duncan BW, Bohn DJ, Atz AM, et al. Mechanical circulatory support for the treatment of children with acute fulminant myocarditis. J Thorac Cardiovasc Surg, 2001, 122: 440-448.

[25] Gupta P, McDonald R, Chipman CW, et al. 20-Year experience of prolonged extracorporeal membrane oxygenation in critically ill children with cardiac or pulmonary failure. Ann Thorac Surg, 2012,93: 1584-1590.

[26] 李麗君, 董蔚. 長療程體外膜肺氧合治療暴發(fā)性心肌炎合并腦出血一例. 中國循環(huán)雜志, 2016, 31: 509.

[27] Madden K, Thiagarajan RR, Rycus PT, et al. Survival of neonates with enteroviral myocarditis requiring extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr Crit Care Med, 2011, 12: 314-318.

[28] Yang ZH, Ning BT, Zhang CM, et al. Clinical application of extracorporeal membrane oxygenation in children with refractory cardiopulmonary failure. World J Pediatr, 2016, 12: 364-367.

[29] Thiagarajan RR. Extracorporeal membrane oxygenation for cardiac indications in children. Pediatr Crit Care Med, 2016, 17: S155-159.

[30] Luciani GB, Hoxha S, Torre S, et al. Improved outcome of cardiac extracorporeal membrane oxygenation in infants and children using magnetic levitation centrifugal pumps. Artif Organs, 2016, 40: 27-33.

[31] Xiong H, Xia B, Zhu J, et al. Clinical outcomes in pediatric patients hospitalized with fulminant myocarditis requiring extracorporeal membrane oxygenation: A Meta-analysis. Pediatr Cardiol, 2017, 38:209-214.

2016-11-26）

（編輯：許菁）

301700 天津市，天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 心內科CCU（張軍）；首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 麻醉科（陳良）

張軍 副主任醫(yī)師 學士 主要從事冠心病研究 Email：qadvip@sina.com 通訊作者：陳良 Email：51210516@qq.com

R54

A

1000-3614（2017）11-1128-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.11.023