李 敏，謝 明

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院，上海市頭頸外科重點學(xué)科，上海 200031

多原發(fā)惡性腫瘤研究進(jìn)展

李 敏綜述，謝 明審校

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院，上海市頭頸外科重點學(xué)科，上海 200031

隨著科技的發(fā)展，對腫瘤的診斷和治療手段越來越先進(jìn)，顯著延長了患者的生存時間，改善了患者的生存質(zhì)量，從而也使得多原發(fā)惡性腫瘤的檢出率顯著提高。而對多原發(fā)惡性腫瘤的漏診和誤診增加了患者的死亡率，故該文對多原發(fā)惡性腫瘤的概況、流行病學(xué)、病因、診斷、治療及預(yù)后予以綜述。

多原發(fā)惡性腫瘤；病因；診斷

多原發(fā)性惡性腫瘤(multiple primary malignant tumors，MPMT)，是指同一患者的同一器官或多個器官、組織同時或先后發(fā)生2種及以上的原發(fā)性惡性腫瘤，全身各處均可發(fā)生。根據(jù)初發(fā)惡性腫瘤和第二惡性腫瘤確診的時間間隔，Moertel等［1］將惡性腫瘤劃分為同時性惡性腫瘤和異時性惡性腫瘤，前者指2種以上的惡性腫瘤在6個月內(nèi)接連發(fā)生，而后者指2種惡性腫瘤的發(fā)生間隔超過6個月。三重惡性腫瘤，按第二原發(fā)惡性腫瘤與第一原發(fā)惡性腫瘤時間間隔判定屬同時性或異時性。

1 多原發(fā)惡性腫瘤概述

多原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率報道不一。在所有惡性腫瘤患者中，Utada等［2］報道日本的發(fā)生率為8.1%，而Ries等［3］報道美國的發(fā)生率為16%。國內(nèi)文獻(xiàn)報道的發(fā)生率為0.4%～2.4%［4］。其差別原因可能與種族地區(qū)有關(guān)，此外還可能與當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平、對多原發(fā)惡性腫瘤的認(rèn)識水平、統(tǒng)計方法和文獻(xiàn)發(fā)表等有關(guān)。多原發(fā)惡性腫瘤以雙重惡性腫瘤為主，三重惡性腫瘤較少，四重及以上惡性腫瘤罕見。一般認(rèn)為異時性多原發(fā)惡性腫瘤較同時性多原發(fā)惡性腫瘤多。

有研究發(fā)現(xiàn)，年齡越大，多原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率越高，發(fā)生年齡主要集中在50～60歲［5］。各文獻(xiàn)報道多原發(fā)惡性腫瘤的好發(fā)部位不一致。Gursel等［6］報道第一原發(fā)惡性腫瘤好發(fā)部位依次為喉、膀胱和乳腺，第二原發(fā)惡性腫瘤好發(fā)部位依次為肺、乳腺和結(jié)腸。Utada等［2］隨訪174 477例患者，其中發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤14 167例，該研究總結(jié)第一原發(fā)惡性腫瘤主要是食管癌、喉癌，其次為卵巢癌、下咽癌、口咽癌等；第二原發(fā)惡性腫瘤好發(fā)部位為甲狀腺、食管，其次為乳腺、結(jié)腸。如果第一原發(fā)惡性腫瘤是口咽/下咽癌，第二原發(fā)惡性腫瘤多為食管癌，反之如果第一原發(fā)惡性腫瘤是食管癌，第二原發(fā)惡性腫瘤是口咽/下咽癌的概率也最大。同樣乳腺癌、子宮癌、卵巢癌間是存在聯(lián)系的，胃癌、結(jié)直腸癌也是如此，可能與多原發(fā)惡性腫瘤發(fā)生的病因有關(guān)。

Utada等［2］在研究乳腺多原發(fā)惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)時間間隔多為2年，Chen等［7］在對1 101例骨髓瘤多原發(fā)惡性腫瘤患者隨訪中發(fā)現(xiàn)5年內(nèi)高發(fā)。賀舜等［8］在食管癌中發(fā)現(xiàn)同時性消化道原發(fā)腫瘤多見。各項研究報道時間不同，但5年內(nèi)發(fā)生率比較高。更明確的好發(fā)時間間隔還需要多中心大數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)。

2 多原發(fā)惡性腫瘤病因

現(xiàn)階段多原發(fā)惡性腫瘤的病因尚不明確，眾多學(xué)者認(rèn)為是多種因素協(xié)同致癌。參考多篇文獻(xiàn)可能有以下原因。

一些不良因素長期存在，如不良生活方式、內(nèi)分泌因素及環(huán)境因素等，是導(dǎo)致多原發(fā)惡性腫瘤發(fā)生的主要原因?，F(xiàn)已公認(rèn)，大量吸煙、飲酒是呼吸系統(tǒng)及消化道多原發(fā)惡性腫瘤的致病因素。Slaughter等［9］提出“區(qū)域癌化”學(xué)說，即長期暴露于煙、酒等致癌因素的上呼吸道和消化道黏膜易在本系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生多個原發(fā)腫瘤灶或多個部位的癌前病變，從而在先證癌發(fā)病的不同時期發(fā)生第二原發(fā)腫瘤。Hori等［10］在食管鱗癌患者中，對口腔、下咽和食管進(jìn)行碘染色觀察，發(fā)現(xiàn)黏膜存在散在多發(fā)碘染不著色區(qū)域的病例。激素也是造成多原發(fā)惡性腫瘤的主要原因，多篇文獻(xiàn)證實乳腺癌易伴發(fā)婦科腫瘤［11］。Angurana等［12］在對大于4 000例乳腺癌患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他莫昔芬患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險度是不應(yīng)用此藥的4倍。激素不僅刺激先證癌的發(fā)生，也同時刺激第二原發(fā)腫瘤，可能受到的刺激不同，發(fā)生時間也有差異。長期暴露在輻射、工業(yè)污染等環(huán)境中，不同部位的不同組織暴露在相同的致癌環(huán)境中，也易患多原發(fā)惡性腫瘤［13］。

醫(yī)源性因素包括放療致癌和化學(xué)治療致癌。放療致癌指射線長期照射導(dǎo)致自由基形成，損傷DNA，而基因修復(fù)系統(tǒng)未在短時間內(nèi)修補損傷的DNA，導(dǎo)致癌基因激活。Hashibe等［14］在口腔癌病例研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過放療后發(fā)生第二原發(fā)癌的風(fēng)險明顯高于單獨手術(shù)者，且多發(fā)生在照射野內(nèi)?；熤掳┲缚拱┧幬镌跉⑺滥[瘤細(xì)胞的同時，也可殺死正常的細(xì)胞，或可導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變，這些新誘發(fā)的腫瘤或癌以白血病居多，與化療藥物破壞血液環(huán)境有關(guān)，其可能的發(fā)病機制為化療藥物致DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)和(或)引起DNA鏈斷裂、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、突變及染色體畸變等［15］。早在1990年，Curtis等［16］就發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后易誘發(fā)白血病，作者隨訪了13 734例患者，其中24例發(fā)生急性白血病，較正常人群的發(fā)生率(2.1/萬)明顯提高；隨后1組病例對照發(fā)現(xiàn)烷化劑致癌，病例組是對照組的11.9倍?，F(xiàn)階段已有大量文獻(xiàn)證實放化療可致癌［17］。

環(huán)境因素、生活方式和放化療等共同導(dǎo)致基因的突變，最終導(dǎo)致腫瘤的形成。多宗文獻(xiàn)探討了基因突變和多原發(fā)惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系。Tiwari等［18］研究發(fā)現(xiàn)Lynch 綜合征患者不僅患有結(jié)腸癌，同時易并發(fā)其他多原發(fā)惡性腫瘤，比如卵巢癌、胃癌和膀胱癌等。可能由于基因錯配修復(fù)，導(dǎo)致DNA序列錯誤，而在全身多器官發(fā)生突變，導(dǎo)致多部位腫瘤發(fā)生。Park等［19］認(rèn)為，rs578776和rs11249433變異是多原發(fā)惡性腫瘤的危險因素。該文章納入1 385例多原發(fā)惡性腫瘤患者和9 626例唯一原發(fā)癌患者進(jìn)行對照分析，抽取所有患者血樣，使用SNP檢測188個癌癥易感基因，從中找出rs578776和rs11249433基因位點與多原發(fā)惡性腫瘤有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。該研究樣本較大，具有一定意義。但由于SNP檢測效果有限，也缺乏治療的詳細(xì)信息，仍需進(jìn)一步證實。Siolek等［20］發(fā)現(xiàn)CHEK2基因突變與甲狀腺癌和乳腺多原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)，作者對468例甲狀腺乳頭狀癌和468例無癌患者進(jìn)行對照研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌患者CHEK2基因突變更明顯(15.6% vs 6.0%，P＜0.001)，在11例甲狀腺癌伴乳腺多原發(fā)惡性腫瘤的患者中有7例存在CHEK2突變(63%，P＜0.001)。此外，還有很多分子標(biāo)志物、突變基因在不同腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，如p21、p53、Rho家族和NF-κB p65等，由于某個或某幾個基因的突變，引起多個因子發(fā)生變化，構(gòu)成通路，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

另有多種因素與多原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。① 與腫瘤易感性有關(guān)：免疫監(jiān)視和免疫防御等功能減退，使得患者對腫瘤易感，長期暴露于某種環(huán)境容易發(fā)生多種癌，原因可能是腫瘤患者紊亂的內(nèi)環(huán)境使得自身對外界和內(nèi)在刺激抵抗性降低，對致癌因素的敏感性增加。② 與科學(xué)進(jìn)步有關(guān)：醫(yī)學(xué)影像技術(shù)和各種內(nèi)鏡的發(fā)展，提高了腫瘤的診斷水平，使得以前未引起重視的癥狀或早期腫瘤得以發(fā)現(xiàn)，手術(shù)、放化療等治療水平的提高，延長了患者的生存期，從而易導(dǎo)致多原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生。③ 與其他自身因素有關(guān)：如體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)及布林克曼指數(shù)較高者易患多原發(fā)惡性腫瘤［21］。

3 多原發(fā)惡性腫瘤診斷

1932年，Warren等［22］制定了多原發(fā)惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)并沿用至今：① 每一種腫瘤須經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)證實為惡性腫瘤；② 每一種腫瘤有其獨特的病理形態(tài)；③ 必須排除互為轉(zhuǎn)移的可能性；④ 腫瘤發(fā)生在不同部位，兩者不相互連續(xù)。2005年，國際編碼規(guī)則［23］在以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改，增加了如果發(fā)生在相同器官或在成對器官中組織來源相同，則不屬于多原發(fā)惡性腫瘤。

首先，多原發(fā)惡性腫瘤的癥狀多不明顯，一旦發(fā)現(xiàn)癥狀，則要進(jìn)行詳細(xì)檢查，特別是發(fā)生在非轉(zhuǎn)移癌的好發(fā)部位，應(yīng)考慮是否發(fā)生多原發(fā)惡性腫瘤。多原發(fā)惡性腫瘤多發(fā)生在5年內(nèi)，所以術(shù)后應(yīng)密切隨訪。其次，影像學(xué)檢查是診斷腫瘤的重要方式。進(jìn)年來18F-FDG PET/ CT應(yīng)用于臨床，其具有全身掃描功能及很高的靈敏度，可使腫瘤患者的多種原發(fā)腫瘤同時顯像，已展現(xiàn)出很大優(yōu)勢。 Malik等［24］對591例食管癌患者行PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)多原發(fā)惡性腫瘤55例(9.3%)。對食管癌患者行PET/CT檢查，可及時發(fā)現(xiàn)同時性多原發(fā)惡性腫瘤。但由于各地區(qū)經(jīng)濟狀況不同，食管癌發(fā)病率也不同，PET/CT在食管癌患者或臨床腫瘤患者中的應(yīng)用需要進(jìn)一步探討。再次，對于空腔器官可用內(nèi)鏡檢查。賀舜等［8］在3 104例食管癌中發(fā)現(xiàn)多原發(fā)惡性腫瘤369例，占11.9%，其中頭頸部和胃部腫瘤占11.0%，且同時性多原發(fā)惡性腫瘤占72.4%。食管鱗癌伴發(fā)消化系統(tǒng)腫瘤是常見現(xiàn)象［25］。特別是有煙酒史患者，要常規(guī)行食管鏡喉鏡聯(lián)合檢查，且術(shù)后可定期行上、下消化道內(nèi)鏡檢查。最后，病理是診斷腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，對于疑似原發(fā)腫瘤可行病理活檢。

多原發(fā)惡性腫瘤涉及全身多個器官，與轉(zhuǎn)移瘤的鑒別有難度。多原發(fā)惡性腫瘤與轉(zhuǎn)移瘤的主要鑒別點為：① 轉(zhuǎn)移瘤多發(fā)生在骨、肺和肝等，而多原發(fā)惡性腫瘤有相對應(yīng)的位置；② 在影像學(xué)中，轉(zhuǎn)移瘤為多發(fā)、密度均勻、輪廓清晰的圓形灶，而多原發(fā)惡性腫瘤為孤立病灶；③ 當(dāng)首發(fā)惡性腫瘤無復(fù)發(fā)，也無周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，發(fā)現(xiàn)其他部位腫瘤，應(yīng)考慮為多原發(fā)惡性腫瘤。對于多原發(fā)惡性腫瘤的篩查依賴于發(fā)病率和病因，我們?nèi)孕鑼Χ嘣l(fā)惡性腫瘤的好發(fā)部位、好發(fā)時間間隔，好發(fā)因素及好發(fā)基因進(jìn)行大宗病例隨訪，找到易發(fā)生多原發(fā)惡性腫瘤的高危因素，對存在高危因素的患者術(shù)后定期行PET/CT檢查或相應(yīng)部位的檢查，增加檢出率的同時減少資源浪費。

4 多原發(fā)惡性腫瘤治療原則

現(xiàn)階段尚無對多原發(fā)惡性腫瘤有特殊的治療方案，幾乎所有的文獻(xiàn)都支持根據(jù)腫瘤部位、病理分期、全身情況選擇手術(shù)、放化療為主的根治性治療方法，術(shù)前、術(shù)后可輔助放化療。如果兩原發(fā)惡性腫瘤的位置距離較遠(yuǎn)，第一原發(fā)腫瘤行手術(shù)治療或放化療后，不影響第二原發(fā)腫瘤的治療。如果兩原發(fā)惡性腫瘤的位置距離較近，對于異時性多原發(fā)惡性腫瘤，由于第一原發(fā)腫瘤治療后黏連、解剖改變等原因，則難以進(jìn)行二次手術(shù)，或經(jīng)過放療，影響組織結(jié)構(gòu)和血運，因此對第二原發(fā)腫瘤多采用放化療等保守治療的方法［26］；對于同時性多原發(fā)惡性腫瘤，腫瘤范圍較小，可經(jīng)內(nèi)鏡或開放手術(shù)同時切除，若切除范圍較大也可行分期手術(shù)［27］。

5 多原發(fā)惡性腫瘤預(yù)后

Lee等［28］隨訪了8 204例乳腺癌患者，所有患者均行根治性乳腺癌切除手術(shù)治療，其中858例患有多原發(fā)惡性腫瘤。伴有多原發(fā)惡性腫瘤的0～1期乳腺癌患者較不伴多原發(fā)惡性腫瘤患者的生存率明顯降低(P＜0.001)，而對于2～3期乳腺癌伴和不伴多原發(fā)惡性腫瘤患者的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。Kim等［29］研究了肺癌伴多原發(fā)惡性腫瘤的患者，根據(jù)肺癌分期、患者全身情況分別行保守治療、手術(shù)治療、放療和化療。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，患有多原發(fā)惡性腫瘤患者預(yù)后較差，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，患者預(yù)后主要與抽煙、肺癌分期、肺癌的治療方法及第二原發(fā)癌的位置有關(guān)(P＜0.05)。Lee等［28］研究發(fā)現(xiàn)，多原發(fā)惡性腫瘤會影響乳腺癌預(yù)后，特別是影響早期乳腺癌。而Kim等［29］研究肺癌伴發(fā)多原發(fā)惡性腫瘤的患者中，主要影響患者預(yù)后的因素為肺癌本身。因此，我們應(yīng)考慮對多原發(fā)惡性腫瘤患者預(yù)后的影響主要取決于多種癌中病理分期預(yù)后更差的那一種?；加卸嘣l(fā)惡性腫瘤患者的預(yù)后普遍比單純癌預(yù)后差的原因可能還有：①多原發(fā)惡性腫瘤多發(fā)生在老年人(老年人機體功能較差，對疾病的耐受能力差)；② 多原發(fā)惡性腫瘤好發(fā)于消化道、頭頸部和肺等；③ 診斷延誤，部分腫瘤發(fā)現(xiàn)較晚，先證癌的治療影響了第二原發(fā)腫瘤的治療。由于現(xiàn)在還沒有大樣本資料對多原發(fā)惡性腫瘤的治療及預(yù)后進(jìn)行綜合分析，故對預(yù)后的影響因素還有待進(jìn)一步研究。

6 總結(jié)和展望

現(xiàn)階段對于腫瘤的發(fā)現(xiàn)和治療雖然取得了可喜的成績，但多原發(fā)惡性腫瘤對我們?nèi)匀皇且粋€很大的挑戰(zhàn)。隨著多原發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率的增加，我們應(yīng)該對高發(fā)相關(guān)惡性腫瘤的部位進(jìn)行術(shù)前檢查及術(shù)后隨訪，做到早期發(fā)現(xiàn)。對于多原發(fā)惡性腫瘤的治療，提供靶點更明確的治療，減少誘發(fā)多原發(fā)惡性腫瘤的病因。找到腫瘤發(fā)生的分子機制才是解決疾病最根本的辦法?，F(xiàn)階段針對多原發(fā)惡性腫瘤的分子機制的研究還很少，我們應(yīng)深入了解分子層面，篩選出多原發(fā)惡性腫瘤的易感基因，了解基因的致病通路，從分子水平進(jìn)行早期診斷和干預(yù)。

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Advances in research on multiple primary malignant tumors

LI Min, XIE Ming (Department of head

and Neck Surgery, Shanghai Key Discipline, EENT Hospital, Fudan University, Shanghai 200031, China)

With the development of science and technology, the diagnosis and treatment of tumor is more and more advanced, which greatly prolongs patients’ survival time and improves the quality of life leading to increased incidence and detection rate of multiple primary malignant tumors. However, misdiagnosis of multiple primary malignant tumors increases the mortality rate of patients. In this review, we mainly discussed the overview, epidemiology, etiology, diagnosis, treatment and prognosis of multiple primary malignant tumors.

Multiple primary malignant tumors; Etiology; Diagnosis

XIE Ming E-mail: ming.xie@fdeent.org

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.02.013

R730

A

1007-3639(2017)02-0156-05

2016-09-10

2016-12-30）

謝 明 E-mail:ming.xie@fdeent.org