戴東 徐文貴 王琦 李小鳳 朱研佳

據(jù)統(tǒng)計(jì)在2012年，肺癌位居眾多惡性腫瘤相關(guān)死亡率的首位，約占惡性腫瘤總體死亡率的1/5[1]。其中，約80%-85%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），其中最常見(jiàn)的為鱗癌、腺癌和大細(xì)胞肺癌三種病理亞型[2]。臨床上大部分NSCLC確診時(shí)已處于中晚期，患者5年總體生存率很低，早期精確診斷和治療至關(guān)重要。隨著腫瘤分子靶向治療的不斷成熟，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）介導(dǎo)的多條信號(hào)通路與NSCLC發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，約40%-80%的肺癌患者高比例表達(dá)EGFR。

針對(duì)EGFR的單抗隆抗體及小分子的EGFR賴氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）被應(yīng)用于NSCLC的治療，存在某些EGFR基因突變（18、19、21密碼子突變）的NSCLC患者對(duì)于EGFR-TKI高度敏感，治療有效率高達(dá)60%-90%[3-6]，而對(duì)于野生型EGFR的NSCLC患者，EGFR-TKI治療有效率低。但EGFR-TKI治療并不是對(duì)于所有發(fā)生EGFR突變的NSCLC患者均高度有效，也并不是對(duì)于所有的EGFR野生型NSCLC患者均無(wú)效，而且約90%患者發(fā)生了不同程度的EGFR-TKI治療獲得性耐藥和抵抗。臨床上急需一種無(wú)創(chuàng)的能夠?qū)τ贜SCLC患者全身EGFR表達(dá)及突變狀況進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的檢測(cè)手段。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（positron emission tomography,PET）顯像作為一種功能分子顯像，能夠?qū)Π蟹肿舆M(jìn)行在體的全身動(dòng)態(tài)連續(xù)的功能分子顯像和監(jiān)測(cè)。

1 EGFR與NSCLC

EGFR是一種跨膜糖蛋白，屬于受體型酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK）。EGFR內(nèi)源性酪氨酸蛋白激酶的活化引起下游一系列細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)分子的級(jí)聯(lián)激活，從而激活多條信號(hào)傳導(dǎo)通路。EGFR的高比例表達(dá)或異常表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，成為眾多類型腫瘤研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)靶分子。EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路包括以下3條：Rat sarcoma（RAS）/rapidly accelerated fibrosarcoma（RAF）/mitogen-activated protein kinase（MAPK）信號(hào)傳導(dǎo)通路、phosphatidylinositol-3-kinase（PI3K）/protein kinase B（AKT）信號(hào)傳導(dǎo)通路和Janus kinase（JAK）/signal transducers and activators of transcription（STAT）信號(hào)傳導(dǎo)通路。最先用于NSCLC分子靶向臨床治療實(shí)踐的抗體或者小分子抑制劑藥物針對(duì)的靶點(diǎn)為EGFR。研究表明，EGFR蛋白在NSCLC患者中高水平表達(dá)，尤其是在肺鱗癌患者中，約90%以上的患者過(guò)表達(dá)EGFR蛋白，而30%-65%的肺腺癌患者高水平表達(dá)EGFR蛋白[7]。

2 NSCLC的EGFR分子靶向治療及耐藥機(jī)制

近年來(lái)，分子靶向治療成為多種腫瘤的一種重要治療手段，顯著改善了患者的生活質(zhì)量，生存期明顯延長(zhǎng)[8]。針對(duì)EGFR的分子靶向治療及耐藥機(jī)制研究成為NSCLC分子靶向治療領(lǐng)域的重要方面和研究熱點(diǎn)[9-12]。EGFR分子靶向治療主要包括抗EGFR抗體治療和小分子EGFR-TKI治療。EGFR-TKI通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胞內(nèi)TK位點(diǎn)，從而從EGFR水平阻斷其介導(dǎo)的多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的級(jí)聯(lián)激活和活化。

2.1 第一代EGFR-TKI 吉非替尼（gefitinib）也稱易瑞莎，屬于可逆性EGFR-TKI，是第一個(gè)被食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC的EGFR-TKI。2009年被批準(zhǔn)用于具有EGFR活化突變的NSCLC患者的一線治療[13,14]。與傳統(tǒng)化療相比，能夠顯著提高NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期[13-15]。厄洛替尼（erlotinib）也稱特羅凱，與吉非替尼結(jié)構(gòu)相類似。在無(wú)進(jìn)展生存期方面，厄洛替尼治療組相對(duì)于傳統(tǒng)化學(xué)治療組均具有明顯優(yōu)勢(shì)[16,17]。后期開(kāi)展了其與吉非替尼用于治療EGFR突變NSCLC患者的平行對(duì)比研究[18]。拉帕替尼（lapatinib）用于NSCLC治療并不理想，只有25%的患者在治療后24周表現(xiàn)為病情穩(wěn)定。?？颂婺幔╥cotinib）是國(guó)內(nèi)一種口服的可逆EGFR-TKI藥物，?？颂婺嶂委熃M的中位PFS并不差于吉非替尼治療組[19]。這對(duì)于我國(guó)自主研發(fā)EGFR-TKI藥物具有重要意義。此外，有多種小分子新型EGFR-TKI藥物被陸續(xù)研發(fā)和接受臨床測(cè)試。

2.2 第二代EGFR-TKI 阿法替尼（afatinib）是一種口服不可逆的EGFR-TKI藥物，于2013年被FDA批準(zhǔn)用于具有EGFR突變的NSCLC患者的一線治療[20]。與傳統(tǒng)化學(xué)治療相比，阿法替尼治療組的PFS顯著優(yōu)越于化學(xué)治療組，治療反應(yīng)率高達(dá)56%[21]。達(dá)克替尼（dacomitinib)是在模擬吉非替尼結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上加入了邁克爾受體[22]。研究[23]表明，對(duì)于具有EGFR L585R/T790M雙突變的非吸煙NSCLC患者而言，4個(gè)月的PFS率高達(dá)96%，1年的PFS率達(dá)到77%，中位PFS為17個(gè)月，而且74%的患者經(jīng)過(guò)?？颂婺嶂委熀筮_(dá)到了部分緩解水平。

2.3 第三代EGFR-TKI 第三代EGFR-TKI為不可逆的選擇性EGFR-TKI藥物，致力于克服T790M介導(dǎo)的藥物抵抗，已經(jīng)顯示出了令人鼓舞的療效，同時(shí)對(duì)EGFR敏感突變亦有抑制作用，有望成為一線治療的選擇。主要藥物有osimertinib（AZD9291）、rociletinib（CO1686）、olmutinib（HM61713）、EGF816、ASP8273等。

2.4 EGFR-TKI耐藥機(jī)制 具有活化突變EGFR的NSCLC患者在經(jīng)歷吉非替尼/厄洛替尼EGFR-TKI治療后1年左右，絕大部分患者會(huì)產(chǎn)生EGFR-TKI治療耐受和抵抗。其中耐受機(jī)制有多種[24]，目前比較公認(rèn)耐受機(jī)制包括：（1）EGFR第二突變的發(fā)生；（2）EGFR替代通路的異常活化；（3）EGFR下游信號(hào)傳導(dǎo)通路異常；（4）EGFR-TKI介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路受損；（5）組織學(xué)轉(zhuǎn)化；（6）ATP結(jié)合盒子的瀉流；（7）EML4-AL融合基因及ALK第二突變。

3 常規(guī)PET/CT顯像在NSCLC的EGFR-TKI分子靶向治療中的應(yīng)用

以PET/CT為代表的功能分子顯像利用放射性核素標(biāo)記的分子探針（最常用的探針：18F-FDG）無(wú)創(chuàng)性地與胞內(nèi)靶分子相結(jié)合，由于高靈敏度和高分辨率相結(jié)合的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在腫瘤臨床實(shí)踐的眾多決策制定階段具有重要價(jià)值[25]。

3.118F-FDG PET/CT顯像對(duì)于EGFR活化突變的預(yù)測(cè)研究18F-FDG PET/CT顯像用于NSCLC患者EGFR的活化突變預(yù)測(cè)，不同課題組的研究結(jié)果不盡相同[26-29]。2011年一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為突變組相對(duì)于非突變組SUVmax較低，SUVmax≥5.0可作為EGFR突變與否的臨界預(yù)測(cè)值[26]。而2014年另一研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是SUVmax，還是平均SUV（SUVmean），EGFR突變組與未突變組間均沒(méi)有顯著差異[30]，建議SUVmean可作為NSCLC患者KRAS突變狀態(tài)的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。2015年一項(xiàng)meta分析[29]結(jié)果表明無(wú)論是EGFR還是KRAS，18F-FDG攝取值均不能預(yù)測(cè)其突變狀態(tài)，反而是NSCLC病理類型、吸煙史、腫瘤大小等這些臨床特征與突變狀態(tài)具有相關(guān)性。近年來(lái)，除SUV外，PET/CT可定量的一些指標(biāo)應(yīng)用越來(lái)越多，如瘦體重標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standard uptake value of lean body mass, SUL）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume, MTV）以及葡萄糖酵解總量（total lesion glycolysis, TLG）等，新的研究可將更多的定量指標(biāo)納入，以期能獲得有意義的結(jié)論。

3.218F-FDG PET/CT顯像對(duì)于NSCLC的EGFR-TKI治療療效的預(yù)測(cè)研究 PET/CT顯像對(duì)于NSCLC的早期監(jiān)測(cè)意義重大，從而能夠用于指導(dǎo)后續(xù)的治療以及生存預(yù)后。研究結(jié)果[31]表明，18F-FDG PET/CT在NSCLC患者的EGFR-TKI治療過(guò)程中具有重要的療效監(jiān)測(cè)和生存預(yù)后價(jià)值，治療前后代謝改變與日后根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Criteria, RECIST）獲得的臨床和CT影像改變相一致[32-34]。在生存預(yù)后方面，PET/CT監(jiān)測(cè)到的代謝反應(yīng)與否與預(yù)后密切相關(guān)，包括無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）[32,34]和總生存期（overall survival, OS）[32-34]，即代謝反應(yīng)的存在預(yù)示著良好的生存預(yù)后。

4 EGFR-TKI靶向的PET-CT顯像研究與進(jìn)展

NSCLC的EGFR-TKI治療是一種EGFR特異性的靶向治療，選用合適的EGFR-TKI藥物進(jìn)行放射性核素標(biāo)記作為PET-CT顯像探針，能夠在體直接觀察到藥物與全身腫瘤病灶EGFR靶向結(jié)合的具體情況，并通過(guò)治療前后對(duì)比，實(shí)現(xiàn)高敏人群篩選和治療動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、治療策略指導(dǎo)。

4.1 EGFR-TKI靶向的11C-PD153035 PET-CT顯像研究 基于EGFR-TKI的PET/CT分子顯像劑，最初研究比較多的是ML01、ML03、ML04、ML06等[35]，其中ML01與PD-153035屬可逆性的EGFR-TKI，其他為不可逆性。

1999年首次合成了PD153035的前體化合物[36]，并通過(guò)動(dòng)物PET顯像最早研究了11C-PD153035在體的生物學(xué)分布：主要聚集在腦、心臟、肝臟、胃腸道和膀胱等主要臟器。國(guó)內(nèi)于金明院士等在11C-PD153035 PET/CT顯像方面取得了較高成就。其中王卉[37]證實(shí)11C-PD153035可被移植瘤特異性有效攝取，但由于在胃腸道高濃度聚集分布，可能限制了其在胃腸道腫瘤方面的應(yīng)用。劉寧波等[38]發(fā)現(xiàn)在人體，11C-PD153035主要通過(guò)肝腎系統(tǒng)排泄，在肺臟、骨髓和肌肉中非特異性攝取聚焦較少，在肺臟腫瘤顯像方面占據(jù)較高的信噪比優(yōu)勢(shì)，尤其是在NSCLC的EGFR分子靶向顯像方面具有良好的應(yīng)用前景，因?yàn)?1C-PD153035在腫瘤組織的放射性攝取與腫瘤大小及注射劑量不相關(guān)，而是與腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的EGFR蛋白水平密切相關(guān)[39]。2011年，孟雪等[40]研究表明，erlotinib治療前11C-PD153035 PET/CT顯像的SUVmax與NSCLC患者的PFS和OS密切相關(guān)。所以，11C-PD153035 PET/CT顯像可用于EGFR-TKI治療敏感人群的治療前篩選，而對(duì)于NSCLC的EGFR-TKI治療療效檢測(cè)具有一定的限制性。

4.2 EGFR-TKI靶向的11C-erlotinib PET/CT顯像研究 2009年，丹麥學(xué)者首次對(duì)erlotinib前體進(jìn)行11C標(biāo)記獲得了11C-erlotinib，并進(jìn)行了小動(dòng)物PET/CT顯像[41]。Memon研究結(jié)果[41]表明，11C-erlotinib能夠在erlotinib高度敏感的HCC827荷瘤局部特異性有效聚集，而且聚集持續(xù)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，提示11C-erlotinib能夠在體識(shí)別對(duì)于erlotinib敏感的腫瘤組織。

來(lái)自于荷蘭學(xué)者們?cè)俅巫C實(shí)NSCLC病灶組織能夠有效攝取11C-erlotinb聚集并在PET/CT上得以顯像，而且通過(guò)定量分析，證明腫瘤組織11C-erlotinb攝取量與EGFR突變狀態(tài)密切相關(guān)，11C-erlotinb在具有EGFR活化突變的NSCLC組織局部能夠高比例特異性聚集[42,43]。另外兩項(xiàng)研究[44,45]結(jié)果亦表明：11C-erlotinb PET-CT顯現(xiàn)能夠?qū)GFR-TKI治療高度敏感的腫瘤組織與EGFR-TKI治療不敏感或抵抗的腫瘤組織區(qū)分開(kāi)來(lái)，11C-erlotinb主要在EGFR-TKI治療高度敏感的腫瘤組織中高比例特異性聚集。

Slobbe課題組還進(jìn)行了第二代EGFR-TKI標(biāo)記的荷瘤裸鼠的PET/CT顯像研究（18F-afatnib），并且與11C-erlotinb的PET/CT顯像進(jìn)行了對(duì)比分析[46]。研究結(jié)果表明，無(wú)論是11C-erlotinb還是18F-afatnib均能有效識(shí)別EGFR-TKI敏感移植瘤，在HCC827荷瘤局部高比例特異性聚集，而在EGFRTKI非敏感或抵抗的A549和H1975荷瘤組織局部不能有效聚集。

綜上所述，NSCLC的EGFR-TKI治療作為一種EGFR特異性的靶向治療，能夠明顯改善患者生活質(zhì)量，PET/CT顯像能夠無(wú)創(chuàng)地對(duì)NSCLC患者全身EGFR表達(dá)及突變狀況進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，能夠在體直接觀察到藥物與全身腫瘤病灶EGFR靶向結(jié)合的具體情況，通過(guò)治療前后的PET-CT顯像，實(shí)現(xiàn)治療前高敏人群篩選和治療全過(guò)程的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、治療策略指導(dǎo)，在NSCLC患者的EGFR-TKI治療敏感性與治療耐受性預(yù)測(cè)篩選中發(fā)揮著不可替代的作用。