邱海波，陳功，周志偉

（中山大學腫瘤防治中心/華南腫瘤學國家重點實驗室 1. 胃胰科 2. 結直腸科，廣東 廣州 510060）

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是一種相對少見病，它從一個手術難以根治放化療不敏感預后不佳的腫瘤，因為發(fā)病分子機制明確，開發(fā)新型藥物，取得了令人難以置信的療效，一躍成為腫瘤靶向治療的標桿，吸引了全世界腫瘤研究者的目光?；仡橤IST幾十年的發(fā)展歷程發(fā)現(xiàn)，GIST源源不斷的治療進展及越來越好的療效，正是跟隨在腫瘤現(xiàn)代分子遺傳學取得的巨大進步之后獲得的，是現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展而獲得突破進展的代表性疾病，是個體化醫(yī)療的先驅。

GIST并非一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就是腫瘤研究的“明星”，早在1960年，Matin等首先報道了來自胃壁的胞漿豐富的圓形或多角形細胞腫瘤，命名為胃上皮樣平滑肌瘤；1962年，Stout將這種胃的間葉性腫瘤，命名為“奇異型平滑肌瘤”或“平滑肌母細胞瘤”；1969年，在WHO的腫瘤分類中稱之為上皮樣平滑肌母細胞瘤，因電鏡下也未找到平滑肌的證據(jù)有所懷疑，因此腫瘤研究者似乎對GIST并未重視。20世紀70年代的電子顯微鏡和80年代的免疫組化技術相繼問世后，該疾病研究的沉悶局面才被打破。1983年，Mazur和Clark[1]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)胃腸間質(zhì)瘤缺乏平滑肌細胞的特征，從而提出胃腸間質(zhì)瘤概念，將其定義為生物學行為與起源不明的胃腸道梭形細胞腫瘤。自此，GIST概念漸為多數(shù)人認識和接受。然而，其他高發(fā)病率腫瘤的研究正如火如荼的開展，對于這種放化療效果不敏感、預后不佳的疾病研究仍然非常少，GIST再一次被人們遺忘。時間來到了1998年，Kindblon等[2]研究表明，GIST與胃腸道肌間神經(jīng)叢周圍的Cajal細胞相似，均有c-kit基因、CD117、CD34表達陽性。同年，日本大阪大學醫(yī)學院Hirota等[3]報告，GIST含有活化的c-kit突變，同時發(fā)現(xiàn)，這種功能獲得性突變在GIST的發(fā)病機理中發(fā)揮關鍵性的作用。從此以后，GIST的研究進入了快車道，近十余年，其所獲得的成就迅速超越了其他實體瘤花費了數(shù)十年研究成績，當仁不讓的成為其他腫瘤研究爭相看齊的目標。

GIST的發(fā)病機制多由RTKs癌基因kit或PDGFRA基因突變以及高度激活狀態(tài)的癌基因蛋白表達導致的，因其分子機制較為明確，因為c-kit的激活是大部分GIST發(fā)病的主要分子機理，因此抑制c-kit和手術成為了原發(fā)GIST的主要治療模式。外科手術是局限型或潛在可切除GIST患者的首選治療，而對于晚期、不可切除或轉移性GIST患者則首選靶向治療，目前靶向治療有酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）標準一線伊馬替尼[4]、二線舒尼替尼[5]和三線瑞戈非尼[6]。正是這些藥物的出現(xiàn)，GIST患者的預后已經(jīng)得到極大的改善。目前，GIST的分子生物學研究已經(jīng)進入一個比較成熟的階段，分子遺傳學信息已經(jīng)深深滲透到病因學、發(fā)病機制、診斷、靶向治療、耐藥機制和預后判斷等課題，因而GIST的治療效果發(fā)生了顯著的變化。然而，GIST領域仍有很多疑問有待于解決，近年來，在所有研究者的共同努力下，取得了一些列的進展。

1 危險度分期

在2002年Fletcher等[7]首先通過大小和有絲分裂數(shù)將GIST患者的分為低、中、高復發(fā)風險之后，危險度分期一直是臨床關注的重點。2006年Miettinen等[8]則根據(jù)這些預后因素，計算出患者的復發(fā)風險比，對每一例患者的具體復發(fā)風險計算出來，對預后的判斷簡潔明了，這項標準后來稱為“AFIP標準”，目前在美國和歐洲臨床運用廣泛。在2008年Joensuu等[9]將術中腫瘤破裂一并納入危險度分期，使危險度分期進一步完善，能夠更好的預測GIST患者的預后已經(jīng)指導輔助治療，稱為改良NIH標準。然而在臨床上，仍然存在著爭議，這些預后判斷的系統(tǒng)或多或少都存在著缺陷。因此，如何更加準確的預測預后，提供后續(xù)治療的依據(jù)成為了研究者們的重要任務。近些年，在該領域也獲得了一些重要的進展，涌現(xiàn)出了一些新的預后預測系統(tǒng)。2009年，來自紐約Sloan-Kettering紀念癌癥中心的一項研究[10]，將腫瘤部位、大小和有絲分裂數(shù)等納入研究，采用了一種新的統(tǒng)計學方法列線圖（nomogram），其結果顯示，預測患者預后的價值好于2001年的NIH標準，而與2006年的AFIP標準相比，準確度更高但沒有統(tǒng)計學差異。2012年，Joensuu等[11]推出了一項新的方法，即使用熱圖（contour map）的方式，結果顯示這種新的方法對于單病灶已接受手術切除的GIST患者其預后預測價值明顯高于2006年的AFIP標準和2008年改良NIH標準，可以相對準確的預測患者的復發(fā)風險系數(shù)。目前，大家的共識是，這些分期系統(tǒng)各有優(yōu)劣勢，2008年NIH改良標準對GIST切除后進行分期分組，對輔助治療有指導價值，而AFIP標準對每位個體患者進行預后復發(fā)判斷，列線圖、熱圖等方法的出現(xiàn)，在復發(fā)風險和預后判斷的準確性上似乎有了進一步的提升,但因操作上稍顯復雜，而是否能夠在臨床上廣泛運用,仍有待于進一步的驗證。

2 輔助治療

輔助治療也一直是GIST領域的研究熱點。第一項雙盲隨機III期研究（ACOSOG Z9001）探討了伊馬替尼治療，研究隨機分配原發(fā)局限型GIST（腫瘤大小≥3 cm）手術切除術后給予伊馬替尼400 mg（317例）或安慰劑（328例）治療1年。經(jīng)過74個月的中位隨訪時間后，伊馬替尼組與安慰劑組相比，1年RFS率明顯更高（HR=0.6，95%CI=0.4 3～0.7 5，P＜0.0 01），兩組的總體生存率（OS）并無差異。進一步分析顯示，在kit外顯子11缺失（不是kit外顯子11插入或點突變、kit外顯子9突變、PDGFRA突變或野生型）的GIST患者有更高的無復發(fā)生存率（RFS）。腫瘤突變類型在安慰組中與RFS不相關[12]。另外一項來自北歐肉瘤團隊的III期隨機臨床研究（SSGXVIII/AIO）的結果提示，在估計復發(fā)風險高的患者，術后伊馬替尼治療36個月比12個月明顯改善患者RFS和OS。在這項研究中，術后復發(fā)危險高的患者（腫瘤＞10 cm且核分裂數(shù)＞10/50 HPF、腫瘤＞5 cm且核分裂數(shù)＞5/50 HPF或復發(fā)風。險＞50%）隨機分配12個月（n=200）或36個月（n=200）術后伊馬替尼治療，中位隨訪為54個月。36個月組RFS和OS均長于12個月組（5年RFS：66%vs. 48%,P＜0.0001；5年OS：92%vs. 82%，P=0.019）[13]。

基于ACOSOG Z9001研究和隨機III期研究（SSGXVIII/AIO）的結果，指南推薦，對于術前未接受伊馬替尼治療且具有中?；蚋呶桶l(fā)風險。專家組推薦高危GIST 患者在術后應考慮接受至少36個月的伊馬替尼治療。復發(fā)風險評估對于篩選出能夠從完全切除術術后治療中獲益的患者至關重要。在ACOSOG Z9001研究中，僅基于腫瘤大小進行風險分層，術后伊馬替尼治療提高了腫瘤≥ 3 cm的GIST患者的RFS；然而，在有中危（≥ 6 cm 且＜10 cm）和高危（＞10 cm）復發(fā)風險的患者中，術后伊馬替尼治療對RFS的改善顯著。在SSGXVIII/AIO研究中，基于腫瘤大小、部位、有絲分裂數(shù)以及腫瘤破裂進行風險分層，有高危復發(fā)風險的患者具有生存獲益（分裂指數(shù)＞5核分裂象/50 HPF，腫瘤大小＞5 cm，非胃部腫瘤，腫瘤破裂）。

然而，仔細研究這些臨床研究的結果，我們注意到一些細節(jié)。在ACOSOG Z9001研究中，在停止給予伊馬替尼輔助治療后每年的復發(fā)率又升至31%；在治療期間，每年復發(fā)率為4%，但是在治療停止后每年復發(fā)率增至8%，其總體生存時間并無明顯統(tǒng)計學差異。

2016年剛剛發(fā)表的另外一項歐洲EORTC62024的研究中，手術切除腫瘤危險度分級評價為高危的患者，被隨機分配至伊馬替尼輔助治療2年或無伊馬替尼治療，3年的無病生存率分別為84%和66%，而5年的無病生存率之間的差異已經(jīng)大大縮小，分別為69%和63%。作者在文章說道，患者及時停藥后復發(fā)轉移，絕大部分患者仍對伊馬替尼敏感，因此，提出了一個新的概念IFFS（imatinib failure-free survival，IFFS），發(fā)現(xiàn)伊馬替尼輔助治療2年組與無輔助治療組的患者，其IFFS并無明顯統(tǒng)計學差異。盡管這個研究存在著小的瑕疵，然而對于胃腸間質(zhì)瘤的臨床醫(yī)生帶來了巨大的困惑：那就是胃腸間質(zhì)瘤術后輔助治療到底能否讓患者總生存時間受益？輔助治療時候只是推遲了患者復發(fā)和轉移的時間[13]？針對輔助治療的一系列困惑，國內(nèi)中山大學腫瘤醫(yī)院和北京腫瘤醫(yī)院也牽頭了國內(nèi)多中心臨床研究，針對高危的患者探討輔助治療的年限，期待這些研究結果能夠為臨床實踐提供更多的證據(jù)支持。

3 晚期治療

靶向作用于KIT、PDGFR和VEGFR的多激酶抑制劑瑞戈非尼最近被FDA批準用于既往接受過伊馬替尼和舒尼替尼治療的局部進展、不可切除或轉移性GIST患者的治療。在一項隨機III期研究中，199例既往接受伊馬替尼和舒尼替尼治療后疾病發(fā)生進展的轉移性和（或）不可切除GISTs隨機分組接受瑞戈非尼（n=133）或安慰劑治療（n=66）瑞戈非尼組的中位PFS（4.8個月vs. 0.9個月，

P＜0.0001）和疾病控制率（DCR：53%vs. 9%）均顯著高于安慰劑組。瑞戈非尼組3個月及6個月的PFS率分別為60%和38%，而安慰劑組為11%和0%。OS的HR為0.77，安慰劑組85%的患者由于疾病進展交叉至瑞戈非尼組。最常見的治療相關不良事件（3 級或以上）為高血壓（23%）、HFSR（20%）和腹瀉（5%）。GRID研究首次確立了晚期GIST的三線治療地位，在伊馬替尼、舒尼替尼治療失敗的GIST中瑞戈非尼可獲得4.8個月的中位PFS[6]。

一項納入52例對伊馬替尼和舒尼替尼耐藥的晚期GIST患者的回顧性分析顯示，尼洛替尼帶來了10% 的反應率和37%的DCR[14]。中位PFS和OS分別為12周和34周。一項尼洛替尼三線治療對比最佳支持治療（聯(lián)合或不聯(lián)合TKI）用于對伊馬替尼和舒尼替尼耐藥或不可耐受GIST患者（248例）的隨機III期研究顯示，尼洛替尼組的PFS 并未優(yōu)于最佳支持治療（109 dvs. 111 d，P=0.56）。一項事后亞組分析結果顯示，伊馬替尼和舒尼替尼治療后均發(fā)生疾病進展且未接受其他任何治療的患者接受尼洛替尼治療的OS（＞4個月）優(yōu)于最佳支持治療（405 dvs. 280 d，P=0.02）。尼洛替尼的臨床獲益或許主要見于既往接受過伊馬替尼和舒尼替尼治療、KIT外顯子17突變的亞組患者[15]。對于不可切除或遠處轉移的GIST，最近一項探討尼洛替尼替代伊馬替尼作為替代一線治療的III期研究ENESTg1，結果發(fā)現(xiàn)總體上尼洛替尼并不優(yōu)于伊馬替尼，而在外顯子9突變的患者中，其有效性甚至明顯更差[16]。

達沙替尼對導致伊馬替尼產(chǎn)生最高耐藥性的PDFGRA D842V突變有治療活性，因此可作為此類伊馬替尼耐藥GIST患者的有效治療選擇[17]。在一項納入50例對伊馬替尼耐藥的晚期GIST患者的II期研究中，采用Choi標準[18]對應答情況進行評估，結果顯示達沙替尼治療的中位PFS和OS分別為2個月和19個月，而野生型GIST患者的中位PFS為8.4個月[19]。

在一項納入38例接受伊馬替尼和舒尼替尼治療后疾病發(fā)生進展的腫瘤不可切除、KIT陽性的GIST患者的前瞻性多中心II期臨床研究中，索拉非尼治療帶來了68%的DCR（55%患者獲得了SD，13%獲得了PR）[20]。中位PFS和OS分別為5.2個月和11.6個月；1年和2年生存率分別為50%和29%。在一項納入124例對伊馬替尼和舒尼替尼耐藥的轉移性GIST患者的回顧性分析中，索拉非尼也顯示出了治療活性，中位PFS和OS分別為6.4個月和13.5個月[21]。值得注意的是，這項研究中的患者既往并未接受瑞戈非尼治療，瑞戈非尼序貫索拉非尼用于對伊馬替尼和舒尼替尼耐藥的轉移性GIST患者治療的療效尚未進行研究。

帕唑帕尼對非選擇性的、既往接受了充分治療的晚期GIST患者顯示出臨界療效。在一項納入至少經(jīng)歷過伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的晚期GIST 患者（n=25）的多中心II期研究中，帕唑帕尼具有良好的耐受性，48%的患者獲得了SD，24周疾病無進展（CR+PR+SD）率為17%，中位PFS和OS分別為1.9個月和10.7個月[22]。

4 野生型GIST

絕大部分GIST（95%）表達kit（CD117）。近80%的GIST在酪氨酸激酶受體編碼基因KIT存在著突變；5%～10%在另外一個酪氨酸激酶受體相關編碼基因PDGFRA存在著突變[3,23-24]。大約10%至15%的GIST無法檢測出KIT及PDGFRA的突變（野生型GIST）。對于KIT或PDGFRA基因無突變的GIST，以前稱之為野生型GIST，在2010年發(fā)現(xiàn)這一類患者很多是因為SDH缺乏[25]，后來發(fā)現(xiàn)SDH缺乏包括了SDHX突變以及SDHC表觀遺傳學的改變[26]，因此在2016年JAMA Oncol雜志首次對kit或PDGFRA基因無突變的GIST患者分為了3類：SDH表達，SDHX突變以及SDHC表觀遺傳學改變[27]。針對這一類患者，也有Linsitinib等藥物正在進行臨床研究。此外，還有Vandetanib用于野生型GIST的II期臨床研究，我們也期待這些研究的結果為臨床治療帶來更多的證據(jù)。

5 疾病新知識及新藥研究

2014年新英格蘭醫(yī)學雜志首次發(fā)現(xiàn)GIST患者常常伴有甲狀腺功能低下，是由于D3酶活性增高，給予伊馬替尼或舒尼替尼均可以增加D3的活性，然而抑制D3酶活性并不能增強TKIs的有效性[28]。此外，基礎研究也一直在尋找治療GIST新的藥物，包括：SR1-kit的單克隆抗體，其無論在體內(nèi)還是體外可顯示出了很強的抑制腫瘤生長的能力，特別是針對已產(chǎn)生繼發(fā)突變的細胞，即該藥物的作用不論突變突變 的類型[29]。

6 液體活檢

在外周血中提取循環(huán)游離DNA（cf-DNA）及血漿游離DNA（fcDNA）進行測序，從而發(fā)現(xiàn)kit及PDGFRA突變的情況[30]，從而建議在外周血上提取fcDNA進行測序作為生物標記，方便臨床檢測突變，特別是針對可能產(chǎn)生耐藥的患者，早期發(fā)現(xiàn)耐藥突變，從而影響臨床決策。2013年在美國臨床腫瘤學年會報道的BEAMing技術的 繼發(fā)突變檢出率甚至高于腫瘤組織，在臨床上具有一定的運用前景。

7 小 結

GIST目前處于相對較成熟的研究階段，但是目前全世界仍在許多方面針對GIST做研究，包括新型靶向治療制劑、免疫治療、腫瘤代謝等，仍有大量的研究在開展，并期待這些研究進一步揭示GIST的真相，最終改善患者的預后。

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