余 誠(chéng) 張 平

南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 衡陽(yáng) 421000

·綜述與講座·

瘦素對(duì)神經(jīng)退行性病變保護(hù)作用的研究進(jìn)展

余 誠(chéng) 張 平△

南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 衡陽(yáng) 421000

瘦素，主要在脂肪組織內(nèi)合成，其分子量16 KD，瘦素能穿透血腦屏障進(jìn)入腦組織，并廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可控制攝食、增加能量消耗、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌等功能。瘦素可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)分泌及高級(jí)神經(jīng)功能來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

瘦素；神經(jīng)保護(hù)作用；帕金森?。话柶澓Ｄ?/p>

瘦素作為激素的功能第一次被報(bào)道是在下丘腦作為“飽感信號(hào)”，通過(guò)與其受體結(jié)合激活下丘腦而調(diào)節(jié)大腦中能量平衡和神經(jīng)內(nèi)分泌功能[1]。瘦素及其受體在大腦中廣泛表達(dá)，包括在腹側(cè)被蓋區(qū)及中腦多巴胺能神經(jīng)元[2-3]。瘦素的減少或增多都會(huì)導(dǎo)致相關(guān)疾病。先天性瘦素缺乏可導(dǎo)致一種罕見(jiàn)的嚴(yán)重的早發(fā)性肥胖[4-5]。高水平瘦素可興奮交感神經(jīng)，從而控制血壓、心率和肝葡萄糖生產(chǎn)，所以選擇性瘦素抵抗可能是肥胖和代謝綜合征的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制[6]。瘦素不僅影響下丘腦功能(如飲食、產(chǎn)熱，和神經(jīng)內(nèi)分泌功能)，也參與調(diào)節(jié)高級(jí)神經(jīng)的功能，如學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的海馬突觸可塑性[7]。本文將論述瘦素在最常見(jiàn)的兩個(gè)神經(jīng)退行性病變疾病(帕金森病、阿爾茲海默病)中的研究進(jìn)展，現(xiàn)介紹如下。

1 瘦素在帕金森病中的保護(hù)作用

帕金森病(PD)是常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。PD的臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩，靜止性震顫或肌肉強(qiáng)直。其主要病理改變是黑質(zhì)多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元變性壞死和路易小體(Lewy’s body，LB)的形成。6-OHDA及MPP +能損傷多巴胺能細(xì)胞，被廣泛用于制造帕金森的動(dòng)物模型。在6-羥多巴胺(6-OHDA)損傷多巴胺能細(xì)胞的小鼠模型中，瘦素能增加多巴胺神經(jīng)元存活，反轉(zhuǎn)其不對(duì)稱行為，恢復(fù)紋狀體兒茶酚胺水平，同時(shí)利用小鼠多巴胺能細(xì)胞系MN9D進(jìn)行體外研究，表明瘦素抑制6-OHDA誘導(dǎo)的多巴胺細(xì)胞凋亡[8]。瘦素能通過(guò)維持ATP水平和線粒體膜電位(MMP)來(lái)對(duì)抗MPP +所致神經(jīng)元SH-SY5Y細(xì)胞損傷，并伴隨著UCP2表達(dá)的增加，表明瘦素通過(guò)增加UCP2而維持MMP和ATP水平，對(duì)抗MPP +誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性而增加SH-SY5Y細(xì)胞存活率[9]。

腦深部電刺激治療帕金森病的機(jī)制是通過(guò)增加胃饑餓素、神經(jīng)肽Y、瘦素而實(shí)現(xiàn)[10]。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用瘦素，連續(xù)治療12周后，患者分別進(jìn)行日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)及簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分，表明瘦素治療帕金森病具有較好的療效，能夠明顯改善帕金森病患者的神經(jīng)功能，并且不良反應(yīng)輕微。低水平的瘦素水平與帕金森患者中直立傾斜試驗(yàn)所致的直立性低血壓可能相關(guān)[11]。然而有趣的是，有文獻(xiàn)報(bào)道，帕金森患者與正常組相比，外周血漿中的瘦素水平無(wú)明顯變化[12]。據(jù)此推測(cè)帕金森患者腦脊液或腦組織中瘦素濃度或瘦素受體數(shù)量的改變，是帕金森病的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。綜上所述，瘦素能抑制多巴胺神經(jīng)元退變，減緩帕金森相關(guān)癥狀的進(jìn)展，對(duì)帕金森病具有潛在的治療作用。

2 瘦素在阿爾茲海默病中的保護(hù)作用

阿爾茲海默病(AD)是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。阿爾茨海默病特征的病理改變是Aβ被嗜銀神經(jīng)軸索突起包繞形成神經(jīng)炎性斑、過(guò)度磷酸化的微管tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)高度螺旋化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

瘦素減少轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-kappaB)介導(dǎo)的Abeta生成限速酶天冬氨酰蛋白酶β-位點(diǎn)AbetaPP-切割酶1(BACE1)轉(zhuǎn)錄，從而減少淀粉樣蛋白β的發(fā)生，發(fā)揮抗阿爾茲海默病的作用[13]。瘦素可通過(guò)減少神經(jīng)元表面的DRMs中的神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)表達(dá)，從而抑制抑制Abeta組裝[14]。27-OHC處理的SH-SY5Y人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中瘦素的表達(dá)降低，致使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致β淀粉狀蛋白質(zhì)和磷酸化tau蛋白的積累，表明瘦素具有潛在的抗阿爾茲海默病的作用[15]。此外，在原代神經(jīng)元培養(yǎng)中，瘦素可以調(diào)節(jié)神經(jīng)軸突向外生長(zhǎng)，影響突觸形態(tài)，與行為改善相關(guān)，表明瘦素對(duì)Aβ的小鼠模型的Aβ靶向治療具有治療潛力[16]。瘦素處理的轉(zhuǎn)基因小鼠阿爾茲海默病理模型中，大腦中淀粉樣蛋白β(Abeta)顯著減少，同時(shí)海馬的淀粉樣蛋白負(fù)荷顯著減少；瘦素處理的TgCRND8小鼠tau蛋白的磷酸化的顯著降低，并在行為學(xué)測(cè)試中顯著優(yōu)于生理鹽水對(duì)照組[17]。在基因轉(zhuǎn)染的Aβ沉積的小鼠阿爾茲海默病模型中，瘦素可能通過(guò)影響突觸，并參與行為學(xué)的改變[16]。體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)表明，外源性增加瘦素水平能減少淀粉樣β(Abeta)生產(chǎn)和tau磷酸化[18]。表明瘦素能改變轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病的動(dòng)物模型的病情，將在推動(dòng)治療人類相關(guān)疾病安全性和有效性中發(fā)揮積極的作用。

肥胖是阿爾茲海默病發(fā)病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，而瘦素是調(diào)節(jié)脂肪組織的重要激素，因而瘦素可作為阿爾茲海默病的一種生物指標(biāo)，將對(duì)僅有前驅(qū)癥狀的臨床進(jìn)展期的阿爾茲海默病提供新的思路[19]。在阿爾茨海默病中，體質(zhì)量降低可先于智力下降并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[20]。最近的流行病學(xué)和人類的研究表明，瘦素可在阿爾茲海默病中發(fā)揮重要作用，低體質(zhì)量與低血漿瘦素水平增加認(rèn)知功能下降與阿爾茲海默病的發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)[21]。然而，并不是所有的研究都發(fā)現(xiàn)血漿瘦素水平與阿爾茲海默病及認(rèn)知下降相關(guān)聯(lián)[22]。相對(duì)年輕的阿爾茲海默患者與健康的人群相比，血清中瘦素水平并無(wú)明顯改變，表明其認(rèn)知能力下降與血清瘦素水平無(wú)關(guān)，外周瘦素水平并不在阿爾茲海默病病理演變中發(fā)揮作用[23]。在老年輕度認(rèn)知障礙患者中，血漿瘦素水平與認(rèn)知功能無(wú)相關(guān)性[22]。與對(duì)照相比，女性阿爾茲海默病受試者中血漿瘦素水平和代謝狀態(tài)較低，而瘦素受體濃度高，表明在阿爾茲海默患者體內(nèi)，血漿中可溶性瘦素受體與代謝狀態(tài)相關(guān)，但與認(rèn)知障礙的程度無(wú)關(guān)[24]。這些研究之間的差異可能是由于相對(duì)較小的樣本，或未能考慮鍛煉或飲食或其他激素相互作用等混雜因素，腦脊液或腦組織中的瘦素水平可能在疾病的發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

阿爾茲海默患者的腦脊液及海馬組織中瘦素水平升高顯著，然而，瘦素受體mRNA的水平在阿爾茲海默病腦中降低，這表明在瘦素信號(hào)傳導(dǎo)的不連續(xù)性，退化的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)缺乏有效瘦素信號(hào)而造成瘦素抵抗，最終導(dǎo)致阿爾茨海默病[25]。也有報(bào)道指出，在阿爾茲海默病患者的病情進(jìn)展過(guò)程中，其腦脊液中的瘦素水平無(wú)明顯變化，但在海馬中，瘦素信號(hào)傳導(dǎo)減少，且瘦素大多錨定在星型角質(zhì)細(xì)胞而非神經(jīng)元細(xì)胞中，表明在阿爾茲海默患者海馬中，瘦素信號(hào)傳導(dǎo)受損[26]。瘦素能激活海馬組織中齒狀回顆粒細(xì)胞纖毛中瘦素受體，減少Aβ沉積，影響成年神經(jīng)發(fā)生和記憶形成，而在阿爾茨海默氏癥中海馬中瘦素傳導(dǎo)受損，導(dǎo)致Aβ沉積而影響，引起阿爾茲海默癥患者的認(rèn)知功能減退[27]。

綜上所述，瘦素在神經(jīng)退行性病變的保護(hù)作用逐漸受到重視，將成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。瘦素可減少神經(jīng)元細(xì)胞損傷引起的病理改變和行為學(xué)改變，特別是在神經(jīng)退行性疾病中，瘦素傳導(dǎo)通路受損所致的瘦素抵抗可作為一個(gè)新的突破口，將對(duì)推動(dòng)神經(jīng)退行性疾病診療方案的更新具有重大意義。

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(收稿2017-01-08)

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△通訊作者：張平，男，副主任醫(yī)師，E-mail：zhangp-usc@foxmail.com