劉玉瑩， 張?zhí)鞁桑?雷淇松綜述， 宋春伶審校

肉毒毒素在自主神經(jīng)功能紊亂疾病的臨床應用

劉玉瑩， 張?zhí)鞁桑?雷淇松綜述， 宋春伶審校

肉毒毒素(BTX)是一種已知毒性最強的細菌外毒素，是由肉毒桿菌在繁殖過程中產(chǎn)生，依其毒性和抗原性不同，可分為八種亞型(A、B、C1、C2、D、E、F、G)，其中A型肉毒毒素(BTX-A)易于提取，且毒力強而穩(wěn)定，故最廣泛應用于臨床應用及科研。自1989年被美國FDA批準應用于臨床以來，BTX作為一種治療肌張力障礙的手段，其療效及安全性得到了廣泛認可。在經(jīng)過多年的臨床實踐后，BTX-A基于其效用特點而拓展出的應用范圍較最初已有了極大的發(fā)展，已從單純治療肌張力障礙疾病，發(fā)展到美容、疼痛、自主神經(jīng)功能紊亂等跨學科的治療性藥物，現(xiàn)其適應證包括50余種病癥。近些年，BTX-A在治療多汗癥、流涎癥等自主神經(jīng)功能障礙的方面取得了極大進展，已有較多的循證醫(yī)學證據(jù)和臨床報道。本文就近些年BTX-A在調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能障礙的臨床應用方面進行綜述。

1 流涎癥

指因唾液腺分泌旺盛或吞咽障礙等致使唾液溢出口角或吞咽、外吐頻繁不適的一組綜合征。病因常為腦癱、帕金森病、面癱等。Ellies等[1]對33例患有流涎癥、涎腺瘺、涎腺炎的患者用BTX-A治療，單獨注射腮腺或下頜下腺，或兩對腺體同時注射。對于大多數(shù)患者(n=30)，每側(cè)腮腺注射22.5 U(分3點，每點7.5 U)，每側(cè)下頜腺注射10 U(1點)，結(jié)果證實總體效率高，2 w起效，維持時間4 w～7 m不等。副作用有疼痛、局部腫脹、局部感染等。

2 變應性鼻炎

是一種由非特異性刺激所誘發(fā)的，無特異性變應原參加的非免疫反應，又稱血管運動性鼻炎或神經(jīng)反射性鼻炎。癥狀主要為鼻塞、鼻癢、噴嚏、鼻溢，是由鼻腔腺體過度分泌及黏膜下血管內(nèi)滲出所致。Kim等[2]將4 U的BTX-A注射到每個鼻腔中的中鼻甲(2 U)和下鼻甲(2 U)中治療此病，受試者嚴重程度及紙巾使用數(shù)量顯著下降。效果可維持4 w。打噴嚏與鼻塞不受影響。

3 鱷魚淚綜合征

指貝爾麻痹或創(chuàng)傷性面部麻痹導致面神經(jīng)損傷，因而支配唾液腺的自主神經(jīng)纖維異常發(fā)芽，致使患者在進食期間無法控制的流淚。此病可通過BXT-A直接注射到淚腺而有效治療：2.5 U BXT-A[3，4]。在1 w后起效，1 m后流淚停止，效果最長可達6 m。唯一的副作用是上瞼下垂，且少見。也可用于頜下腺自體移植后的多淚和瞼內(nèi)翻。

4 多汗癥

指手部、足部、腋窩、頭面部或頰部等人體腺體比較豐富的部位的不可控制的、過度的出汗?？捎肂TX-A皮下注射治療，通常注射后24 h出汗開始減少，1 w后出汗可基本停止。

4.1 腋窩多汗癥 也稱腋臭/狐臭，指腋窩不可控制的出汗，汗液經(jīng)分解后產(chǎn)生臭味。秦瑞雨等[5]通過皮下注射BTX-A治療腋臭，每側(cè)腋窩注射10～20點，每點注射2.5 U/0.1ml，效果確切，可維持6 m以上，最長達15 m。

4.2 手掌多汗癥 楊紅軍等[6]對多汗癥患者的雙手共標出50個注射點，各個點的間距約為1 cm，每個點在皮下注射BTX-A 2 U(0.1 ml)，每只手總量為100 U，治療后效果顯著，重復注射有效。

4.3 足趾多汗癥 Naumann[7]對2例此類患者進行BTX-A皮下注射治療：100 U BTX-A溶于5 ml生理鹽水，42～48 U/側(cè)足，注射位點間隔2 cm，效果良好。

4.4 面部多汗癥 也稱前額多汗癥或味覺性多汗癥(弗雷綜合征)，指在進食刺激性食物時，顏面(和/或頭頸)部位局部流汗，常伴顏面潮紅、自覺局部皮溫偏高、膨脹等癥狀。在1995年首次報道[8]后，Naumann[9]在一個45例患者的研究中，以平均劑量為21 U，范圍為5～72 U的BTX-A給患者注射后，局限性面部出汗顯著減少，并未在6 m的隨訪期間未發(fā)現(xiàn)出汗復發(fā)等副作用。

4.5 限局性單側(cè)多汗癥 Kreyden等[10]治療了1例限局性單側(cè)多汗癥。此患者外傷后前臂骨折，治療后骨折處遺留一處邊界清楚的多汗區(qū)。在該處注射15點共30 U的BTX-A，療效確切，隨訪期間患者無任何不適。但6 m后效果減退，患者選擇第二個療程，治療仍有效。并發(fā)癥為局部肌肉無力，乏力、皮疹等。

5 雷諾現(xiàn)象

指由交感神經(jīng)亢進、血管神經(jīng)功能紊亂、自身免疫等原因引起肢端小動脈痙攣的疾病，多見于手指、足趾等部位的皮膚。王路等[11]對一具有副腫瘤性雷諾現(xiàn)象的患者用BTX-A皮下注射，每個注射部位接受2.5 U(1 ml)，每只手掌接受9個部位。約2 m后，患者報告疼痛、僵硬、麻木和冷感均緩解，且無不良反應。

6 膀胱功能障礙

6.1 膀胱過度活動癥 是一種以尿急癥狀為特征的綜合征，常伴有尿頻和夜尿，可伴/不伴有急迫性尿失禁。2000年Schurch等[12]首次報道將BTX直接注射入人類逼尿肌抑制逼尿肌反射亢進。廖利民等[13]經(jīng)尿道膀胱壁將BTX-A注射入脊髓損傷致使逼尿肌反射亢進及神經(jīng)源性尿失禁的患者：將300 U BTX-A溶解于15ml生理鹽水，用膀胱鏡注射針分30個點注射于三角區(qū)以外的膀胱壁，0.5 ml/點。治療前后記錄排尿日記、行尿動力學檢查，并觀察毒副作用。結(jié)果證實其為有效、安全、可重復的微創(chuàng)方法。

6.2 神經(jīng)源性膀胱 指因神經(jīng)系統(tǒng)受損引起膀胱尿道功能障礙，進而產(chǎn)生下尿路癥狀及并發(fā)癥的疾病總稱。1988年，Dykstra等[14]首次經(jīng)膀胱鏡對神經(jīng)源性膀胱患者行尿道外括約肌BTX-A注射治療并取得顯著療效。廖利民等[15]將BTX-A注射入尿道括約肌內(nèi)治療脊髓損傷致使逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)患者：將100～200 U溶于5～10 ml注射用水中，在膀胱鏡下通過特制的注射針在8～10個點注射于尿道外括約肌內(nèi)和(或)尿道內(nèi)括約肌(膀胱頸)內(nèi)。術(shù)后療效平均維持3.8 m。膀胱逼尿肌注射方案同膀胱過度活動癥。

7 消化道疾病

7.1 環(huán)咽肌失遲緩 指各種神經(jīng)性疾病導致的吞咽困難 Parameswaran等[16]對76例患有此病患者進行BTX-A的環(huán)咽肌注射治療，療效確切且無嚴重副作用，療效持續(xù)2 m～1 y。證實此法是改善復合性吞咽困難的一項簡單、安全、有效的方法。

7.2 賁門失遲緩 是一種嚴重的食管神經(jīng)肌肉功能障礙 由食管正常蠕動消失下食管括約肌不能松弛為特征，其導致食物和唾液潴留在食管腔內(nèi)，表現(xiàn)為吞咽困難，可伴有反流、胸痛和體重減輕。Pasricha等[17]最早將BTX-A應用于該病的治療，在食管括約肌定位后，每點用20 U(1 ml)，總量為80 U，達到了良好的治療效果。副作用少，主要為短暫的胸痛、胃食管反流、皮疹等。對于劑量的研究，陳英等[18]認為，200 U與80-100 U療效無顯著差異。

7.3 非失遲緩性食管動力障礙 包括彌漫性食管痙攣、食管下括約肌功能失調(diào)等，可用BTX-A治療。Miller等[19]在15例藥物治療失敗的食管動力障礙患者中，以80 U的BTX-A沿食管下端環(huán)周分4點，每點20 U注射，證實安全有效。Storr等[20]將100 U BTX-A稀釋到10 ml生理鹽水中，間隔1～1.5 cm，沿食管壁多點注射來治療彌漫性食管痙攣，同樣證實安全有效。

7.4 Oddi’s括約肌功能紊亂 可引起急性復發(fā)性胰腺炎，用BTX-A在Vater’s壺腹部乳頭注射治療有效。Wehrmann等[21]在內(nèi)窺鏡下注射BTX-A(20～100 U)，可使Oddi’s括約肌的基礎(chǔ)壓下降一半。療效可持續(xù)6 w～6 m。

7.5 肛裂 是肛管皮膚裂傷后形成的方向與肛管縱軸平行的小潰瘍，表現(xiàn)為排便疼痛和便血，因內(nèi)括約肌高張力引起肛后連合缺血所致。1993年Jost和Schimrigk[22]最先報道了肛裂可通過將BTX注入肛管括約肌治療。梁君林等[23]認為，BTX發(fā)揮作用后，數(shù)小時肌肉即可被麻痹，約7 d可達最大效應，3 m即可完全恢復。Jost等[24]報道，單劑注射15 U/20 U BTX 有效率高。副作用有壞死性筋膜炎、全身肌無力等。

7.6 肥胖 Lee等[25]認為肥胖發(fā)生是因食物攝入超過能量消耗，和胃動力亢進有關(guān)。Foschi等[26]認為同時在胃竇和胃底注射BTX，可延緩胃排空，致使患者飽腹感過早產(chǎn)生，從而攝食量減少，體重明顯下降。劉文徽等[27]率先開展該領(lǐng)域的研究，證實了BTX-A 內(nèi)鏡下多點胃壁注射在3 m內(nèi)可使患者體重減輕。無明顯副作用。

7.7 先天性巨結(jié)腸 是兒童常見的先天性肛直腸畸形疾病，臨床以持續(xù)性腹脹、便秘為特點。黏膜下和肌間神經(jīng)叢缺乏及發(fā)育異常致膽堿能神經(jīng)發(fā)育相對過盛，乙酰膽堿過多分泌，病變結(jié)直腸段持續(xù)痙攣收縮。杜一華等[28]對8例短段型先天性巨結(jié)腸患兒，將BTX-A注射入肛門內(nèi)括約肌及直腸肌層內(nèi)，總劑量為1.5 U/kg。治療前檢查且治療后分期復查，結(jié)果證實BTX-A安全、可靠，其損傷小，近期療效良好。4～8 w起效，作用可維持6～9 m。副作用為便失禁。

7.8 其他消化道疾病 胰十二指腸術(shù)后的幽門痙攣、消化性潰瘍行幽門成形術(shù)后造成的幽門梗阻也可用BTX-A治療[29]。Ezzeddine等[30]應用BTX-A(80～200 U)在幽門括約肌內(nèi)注射，胃排空有所提高，自發(fā)性或糖尿病胃輕癱的癥狀有所改善。Ron等[31]在兩側(cè)恥骨直腸肌給予10 U BTX-A注射或在該肌肉的后方給予20 U，證實由肛門痙攣導致的出口梗阻性便秘對BXT-A一定程度上有效。Abbott等[32]對30例患有慢性骨盆痛及慢性盆底痙攣的女患對恥骨直腸肌和恥骨尾骨肌給予80 U的BTX-A注射，結(jié)果骨盆疼痛及盆底痙攣均有所緩解。

8 前列腺增生

chuang等[33]研究使用注射BTX 100～200 U，結(jié)果顯示相關(guān)評估指標顯著改善及前列腺體積變小。沒有并發(fā)癥報道。

綜上所述，BTX-A局部注射在調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的應用范圍之廣闊，為相關(guān)疾病患者減輕痛苦提供了安全、有效、副作用少、可重復的治療方法，得到了越來越多循證醫(yī)學證據(jù)和臨床研究的支持，不過仍需要更多隨機、雙盲對照試驗研究及長期隨訪來明確注射部位、注射部位的數(shù)目和劑量及不良反應的控制，以達到更加安全有效的效果?？傊?，BTX-A在調(diào)節(jié)自主神經(jīng)中的廣泛應用也顯示出了較廣闊的應用前景，未來的臨床應用前景無疑是令人鼓舞的。

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1003-2754(2017)11-1042-03

R453

2017-07-15；

2017-10-24

(吉林大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130041)

宋春伶，E-mail：scljdry@sina.com