張姍，曾常茜

（大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116622）

姜黃提取物與阿爾茨海默病研究進(jìn)展

張姍，曾常茜

（大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116622）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是當(dāng)今社會(huì)嚴(yán)重危害中老年人健康和生活質(zhì)量的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。越來越多的研究表明，姜黃及其提取物在改善學(xué)習(xí)記憶能力和防治AD方面具有良好作用。本文從抗Aβ毒性、抑制Tau蛋白、抗炎、抗氧化應(yīng)激等方面，介紹姜黃提取物與阿爾茨海默病的研究進(jìn)展。

姜黃提取物；阿爾茨海默??；作用機(jī)制

目前，尋找開發(fā)安全有效的阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）防治藥物已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界面對(duì)的重要問題。近年有關(guān)中藥姜黃及其提取物防治AD的研究日益受到重視，并取得了一些進(jìn)展。越來越多的研究表明，姜黃及其提取物在改善學(xué)習(xí)記憶能力和防治AD方面具有一定作用。本文主要對(duì)姜黃及其提取物改善AD癥狀的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為姜黃及其提取物在臨床應(yīng)用于改善學(xué)習(xí)記憶能力和防治AD提供依據(jù)。

1 改善學(xué)習(xí)和記憶能力

AD起病緩慢或隱匿，而其前期主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能低下、行為障礙，后期變現(xiàn)為身體機(jī)能下降。葉莉莎等[1]探討姜黃素對(duì)鵝膏覃氨酸Meynert基底核注射致AD大鼠的影響，結(jié)果顯示100 mg/（kg·d）姜黃素治療組較AD模型組和AD＋溶劑對(duì)照組Morris水迷宮測(cè)試大鼠平均逃避潛伏期（AEL）明顯延長(zhǎng)，其機(jī)制可能與抑制高遷移率族蛋白1（HMGB1）的胞漿、胞外釋放及氨基末端激酶（JNK）的表達(dá)下調(diào)有關(guān)。耿曉英等[2]研究發(fā)現(xiàn)100 mg/kg姜黃素可能通過上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)激活下游信號(hào)通路，改善β-淀粉樣蛋白（Aβ）誘導(dǎo)的AD大鼠學(xué)習(xí)記憶。陳鑫[3]將C57BL/6小鼠進(jìn)行脂多糖誘導(dǎo)建立AD模型，結(jié)果顯示姜黃素組學(xué)習(xí)記憶明顯優(yōu)于模型組，海馬神經(jīng)元數(shù)量也顯著增多。綜上，姜黃提取物對(duì)AD患者具有明顯改善學(xué)習(xí)和記憶能力的作用。

2 抗Aβ毒性

Aβ毒性假說在AD致病機(jī)制中占主導(dǎo)地位，研究表明AD與Aβ和淀粉前體蛋白（APP）有連鎖關(guān)系。因此，減少Aβ含量的措施具有抗AD的作用。李樹學(xué)等[4]腹腔注射姜黃素觀察經(jīng)Aβ1-40誘導(dǎo)的AD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過對(duì)海馬神經(jīng)元細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ERK1）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2（ERK2）調(diào)控途徑從而影響Aβ生成與代謝，減少其神經(jīng)毒性作用，達(dá)到治療AD作用。徐志秀等[5]采用D-半乳糖腹腔注射聯(lián)合Aβ25-35海馬立體定位的方法制作AD模型，姜黃素可提高AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力伴隨腦脊髓液（CSF）中Aβ1-42水平下降。馮慧利等[6]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可顯著減少小鼠腦內(nèi)海馬Aβ40、Aβ42和Aβ可擴(kuò)散性配體（ADDLs）表達(dá)。Reddy PH等[7]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素預(yù)處理后的人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤（SHSY5Y）再分裂時(shí)，Aβ造成的線粒體損傷減輕，表明姜黃素通過抗Aβ起到預(yù)防和治療AD的作用。Wang X等[8]研究發(fā)現(xiàn)姜黃根莖提取的雙去氧基姜黃素（BDMCCN）在單位濃度為17 μMIC50時(shí)有最強(qiáng)的抑制β-前體蛋白裂解酶（BACE-1）活動(dòng)，此濃度分別低于姜黃素（CCN）和去甲氧基姜黃素（DMCCN）的 20和13倍，以此得出姜黃化合物可應(yīng)用于BACE-1阻滯劑來治療AD。Randino R等[9]結(jié)合圓形二色性和電子順磁共振實(shí)驗(yàn)分析姜黃提取物對(duì)AD神經(jīng)保護(hù)作用的分子機(jī)制，結(jié)果顯示姜黃提取物降低了Aβ對(duì)磷脂雙分子層的膜相互作用。因此可認(rèn)為姜黃提取物通過抗Aβ毒性并對(duì)相關(guān)蛋白的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，對(duì)AD患者進(jìn)行保護(hù)。

3 抑制Tau蛋白

微管相關(guān)蛋白（Tau蛋白）功能異常是AD發(fā)病的主要機(jī)制之一，Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化失衡是導(dǎo)致AD發(fā)病的原因。徐志秀等[5]研究發(fā)現(xiàn)AD組海馬神經(jīng)元部分固縮，Tau蛋白含量明顯增高，而治療組姜黃素（4 mg/mL）腹腔注射14 d后Tau蛋白含量明顯減少，因此認(rèn)為姜黃素提高AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力可通過降低Tau蛋白水平來進(jìn)行。

4 胰島素受體及代謝調(diào)節(jié)

臨床在AD和糖尿病患者胰腺內(nèi)發(fā)現(xiàn)了毒性淀粉樣物質(zhì)沉積，因此認(rèn)為胰島素對(duì)AD的發(fā)生發(fā)展有一定的聯(lián)系。黨惠子等[10]研究得到姜黃素可以使小鼠海馬增加的胰島素受體底物-1（IRS-1）和減少的磷酸化胰島素受體底物-1（p-IRS-1）得以恢復(fù)，并調(diào)節(jié)IRS-1mRNA表達(dá)，改善其胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，提示姜黃素能通過調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制發(fā)揮抗AD作用。

脂代謝紊亂是AD的重要危險(xiǎn)因素，腦膽固醇之代謝異常促進(jìn)了AD的進(jìn)展，姜黃素具有降血脂作用，孫潔蕓等[11]用不同濃度姜黃素飼喂APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠六個(gè)月，結(jié)果顯示飼喂后小鼠海馬組織CA1區(qū)ABCA1和apoA1表達(dá)增加，血清TC含量下降HDL含量增高，表明ABCA1跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇體系在AD的發(fā)生發(fā)展過程中有著重要的作用，姜黃素改善AD脂代謝紊亂可能是通過增加ABCA1表達(dá)和升高apoA1、HDL含量實(shí)現(xiàn)的。以上說明，姜黃素能通過調(diào)節(jié)患者胰島素信號(hào)和脂代謝，達(dá)到對(duì)AD患者的保護(hù)作用。

5 抗炎

Aβ沉積可激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)又可增加Aβ及APP含量形成惡性循環(huán)，因此抗炎對(duì)AD治療有一定效果。王運(yùn)良等[12]通過腹腔注射姜黃素7 d后，發(fā)現(xiàn)AD大鼠Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)記憶力較對(duì)照組明顯改善，腦組織海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞較對(duì)照組明顯減少，表明姜黃素可改善Aβ誘導(dǎo)的AD模型學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制與抑制其所致的小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)。楊宇等[13]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過減少AD炎癥因子白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子α產(chǎn)生，減少神經(jīng)元凋亡。Liu ZJ等[14]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過減低小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而減少細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制NF-κB信號(hào)通路來改善AD癥狀。由此推測(cè)，姜黃素可能通過抗炎對(duì)AD對(duì)患者具有一定治療作用，其機(jī)制與抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)。

6 基因及蛋白表達(dá)調(diào)控

細(xì)胞凋亡受基因控制與AD的發(fā)生存在密切聯(lián)系，其機(jī)制與自由基及凋亡相關(guān)基因表達(dá)失調(diào)等因素有關(guān)。喬娜娜等[15]研究姜黃素與AD模型中miR-106a的關(guān)系，以Aβ1-42誘導(dǎo)PC12細(xì)胞后加入姜黃素培養(yǎng)，結(jié)果顯示加入姜黃素培養(yǎng)的PC12細(xì)胞APP較對(duì)照明顯降低，表明姜黃素可通過正性調(diào)節(jié)miR-106a而參與AD治療。Stankowska DL等[16]分離大鼠海馬神經(jīng)元，分析經(jīng)姜黃素治療后神經(jīng)元c-Jun水平，結(jié)果顯示姜黃素治療顯著降低內(nèi)皮素（ET）-1介導(dǎo)的c-Jun蛋白水平。張春燕等[17]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力與其促進(jìn)Bcl-2的上調(diào)及Bax的減少有關(guān)，且通過激活大腦皮質(zhì)NF-κB途徑調(diào)控凋亡調(diào)節(jié)基因的表達(dá)而發(fā)揮對(duì)AD的治療作用。Zhang L等[18]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素通過上調(diào)海馬BDNFERK信號(hào)起到神經(jīng)營養(yǎng)保護(hù)作用。楊軍等[19]用姜黃素治療APPswe/PS1d E9雙轉(zhuǎn)基因小鼠觀察海馬α-突觸素（α-synuclein）和微管相關(guān)蛋白2（microtubule associated protein-2，MAP2）表達(dá)改變，結(jié)果顯示姜黃素組小鼠海馬α-synuclein陽性細(xì)胞減少（P＜0.05），呈劑量依賴，MAP2陽性表達(dá)隨姜黃素濃度升高增加（P＜0.05）?？烧J(rèn)為，姜黃素可能通過抑制α-synuclein表達(dá)、增強(qiáng)MAP2的表達(dá)來對(duì)AD鼠起到神經(jīng)保護(hù)作用。冀書娟[20]觀察姜黃素對(duì)AD小鼠海馬神經(jīng)元凋亡的影響，并監(jiān)測(cè)糖原合成酶激酶3β表達(dá)及其磷酸化，結(jié)果顯示姜黃素組神經(jīng)元線粒體嵴清晰可見細(xì)胞器排列緊密，pTyr-GSK-3β表達(dá)明顯降低，pSer-GSK-3β表達(dá)明顯提高，表明姜黃素通過參與GSK-3β表達(dá)抑制減少神經(jīng)元凋亡。

7 抗氧化應(yīng)激和自由基損傷

老齡是AD的風(fēng)險(xiǎn)因素，抗氧化應(yīng)激和自由基是治療AD的關(guān)鍵?，F(xiàn)有資料表明姜黃素也能通過抗氧化應(yīng)激和自由基損傷來治療AD。張向榮等[21]觀察姜黃素對(duì)一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的表達(dá)影響，發(fā)現(xiàn)姜黃素能改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制與促進(jìn)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)、清除自由基、減輕由氧化應(yīng)激所致的神經(jīng)細(xì)胞損傷有關(guān)。李厚忠等[22]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制自由基生成并加強(qiáng)其清除，發(fā)揮強(qiáng)大的抗氧化保護(hù)作用，保護(hù)生物大分子免遭自由基的毒性作用，從而保護(hù)機(jī)體組織器官。

8 改變突觸結(jié)構(gòu)

姜黃素可以通過改善突出超微結(jié)構(gòu)對(duì)AD患者神經(jīng)元進(jìn)行保護(hù)。樊惠等[23]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能通過增加突觸、改變APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠突觸等超微結(jié)構(gòu)的變化改善小鼠AD癥狀。

9 小結(jié)

綜上，姜黃及其提取物在防治AD方面具有重要作用，其機(jī)制主要包括改善學(xué)習(xí)和記憶能力、抗Aβ毒性、抑制Tau蛋白、抗炎、抗氧化應(yīng)激等，更深入的機(jī)制有待進(jìn)一步研究，其治療效果也需要臨床數(shù)據(jù)作為依據(jù)進(jìn)行進(jìn)行確認(rèn)，但可以確定的是，姜黃提取物已經(jīng)為阿爾茨海默病患者提供了新的治療方向，具有廣闊的研究前景。

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本文編輯：魯守琴

Progress in Research on Turmeric Extract and Alzheimer Disease

Zhang Shan, Zeng Chang-qian
(College of Medicine, Dalian University, Liaoning Dalian 116622, China)

Alzheimer disease (AD) has become the worldwide critical nervous system degenerative disease which seriously threaten the health and life quality of the elderly. More and more researches have shown the key roles of turmeric and its extract in improvement of learning and memory abilities as well as prevention and treatment of AD. This paper introduces the progress in research on the relations of turmeric extract to AD, including the inhibitions of Aβ toxicity and tau protein as well as anti-inflammatory and anti-oxidation stresses.

Turmeric Extract; Alzheimer Disease; Mechanism of Action

R749.16

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.05.017

2017 - 03 - 07

張姍，女。研究方向：神經(jīng)疾病中藥學(xué)研究。E-mail：1356804471@qq.com

曾常茜，女，碩士，教授。研究方向：神經(jīng)疾病中藥學(xué)研究。E-mail：zengchangqian@163.com