劉梅軍 許軼洲

●綜 述

心房顫動(dòng)合并心力衰竭的新型口服抗凝藥物的抗凝治療進(jìn)展

劉梅軍 許軼洲

心房顫動(dòng)和心力衰竭相互并存、相互影響，增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。盡管維生素 K拮抗劑和華法林對(duì)于心房顫動(dòng)卒中的預(yù)防有著明確的療效，但本身的使用也受到很多限制。近年來，先后有 4 種新型口服抗凝藥物（NOACs）投入臨床使用，給心房顫動(dòng)抗凝治療帶來新的選擇。本文就心房顫動(dòng)與心力衰竭的關(guān)系、NOACs對(duì)心房顫動(dòng)合并心力衰竭卒中預(yù)防的療效及風(fēng)險(xiǎn)作一綜述。

心房顫動(dòng) 心力衰竭 新型口服抗凝藥物 卒中

心房顫動(dòng)是最常見的持續(xù)性心律失常，能增加 5倍的卒中風(fēng)險(xiǎn)、3 倍的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)以及死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。心房顫動(dòng)與心力衰竭密切相關(guān)、相互并存，兩者同時(shí)存在增加心房顫動(dòng)患者卒中/栓塞和死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。維生素 K 拮抗劑和華法林是目前最常用的口服抗凝藥物，能有效地減少心房顫動(dòng)缺血性卒中/栓塞風(fēng)險(xiǎn)及其病死率。盡管療效明確，但自身的缺點(diǎn)限制了華法林在臨床上的進(jìn)一步使用。近年來先后有 4 種新型口服抗凝藥物（NOACs）投入臨床使用，給心房顫動(dòng)抗凝帶來了新的選擇[3-4]。因此，本文就 NOACs對(duì)心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者卒中預(yù)防的療效、選擇及其風(fēng)險(xiǎn)作一綜述。

1 心房顫動(dòng)與心力衰竭的關(guān)系

心房顫動(dòng)和心力衰竭相互并存、相互影響，兩者有著相似的風(fēng)險(xiǎn)因素，如：高血壓、吸煙、肥胖、高齡、心臟瓣膜疾病、既往缺血性心臟病和糖尿病等[5-6]。

心房顫動(dòng)時(shí)心房收縮功能的缺失導(dǎo)致心室充盈減少，引起心輸出量的減少；心房顫動(dòng)時(shí)快速心室率導(dǎo)致左心室功能紊亂，引起心動(dòng)過速性心肌??；心力衰竭時(shí)左心衰竭導(dǎo)致左心房壓以及后負(fù)荷增高，引起左心房牽拉和纖維化，導(dǎo)致電傳導(dǎo)異常，引發(fā)心房顫動(dòng)；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可直接導(dǎo)致心律失常的發(fā)生；此外，心力衰竭患者鈣離子代謝異常也可引發(fā)心律失常[5]。

心力衰竭分為收縮性和舒張性心力衰竭，其中收縮性心力衰竭顯著增加心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。研究發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFnEF）患者心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭（HFrEF）患者更高，部分是因?yàn)?HFnEF 患者具有更高的心房顫動(dòng)危險(xiǎn)因素，如高血壓、肥胖等[7]，但兩者栓塞發(fā)生率是一樣的，并且栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并不總是與心力衰竭程度相一致[8]。因此說明是心力衰竭本身而不是心力衰竭類型或程度增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。

2 心房顫動(dòng)卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

CHADS2 評(píng)分系統(tǒng)是目前最常用的卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，然而該評(píng)分系統(tǒng)有幾個(gè)限制，比如把相當(dāng)部分患者歸為中度風(fēng)險(xiǎn)患者，不確定這類患者是否需要抗血小板或抗凝治療。更為重要的是，CHADS2 評(píng)分忽略了幾個(gè)潛在的栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素[9]。CHADS2 評(píng)分為 0 的患者每年栓塞發(fā)生率仍有 1.5%，從而說明即使 CHADS2 評(píng)分為 0 仍可能不是真正的低風(fēng)險(xiǎn)[10]。CHA2DS2-VASc 系統(tǒng)是目前最新的臨床卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，相比 CHADS2系統(tǒng)增加了 4 個(gè)因素：女性、年齡 65～74 歲、血管疾病和卒中[9]。越來越多的研究表明，CHA2DS2-VASc 評(píng)分為 0才是真正的低風(fēng)險(xiǎn)[11]。歐 洲 最 新 心房顫 動(dòng)指 南 推薦CHA2DS2-VASc 評(píng)分用來評(píng)估非瓣膜性心臟病患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，特別是真正的低卒中風(fēng)險(xiǎn)患者[9]。

盡管口服抗凝藥物對(duì)心房顫動(dòng)卒中預(yù)防有著明確的療效，但同時(shí)應(yīng)仔細(xì)考慮抗凝藥物帶來的相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)。2010 首次提出 HAS-BLED 出血風(fēng)險(xiǎn) 評(píng)分系統(tǒng)[11]，HAS-BLED≥3 分表明患者有大出血風(fēng)險(xiǎn)。研究證明HAS-BLED 評(píng)分系統(tǒng)在預(yù)測(cè)大出血方面較其他評(píng)分系統(tǒng)（比如 ATRIA）表現(xiàn)得更好，同時(shí)也是心房顫動(dòng)和非心房顫動(dòng)患者顱內(nèi)出血的唯一出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)[12]。歐洲和加拿大心房顫動(dòng)指南[11-12]推薦 HAS-BLED 評(píng)分用于心房顫動(dòng)患者抗凝相關(guān)的大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

3 心房顫動(dòng)合并心力衰竭的口服抗凝藥物

3.1 維生素 K 拮抗劑和華法林 維生素 K 拮抗劑和華法林是預(yù)防心房顫動(dòng)卒中最常用的口服抗凝藥物，可減少 40%～80%的栓塞性卒中風(fēng)險(xiǎn)及近 30%的病死率[13]。盡管華法林對(duì)預(yù)防心房顫動(dòng)卒中有著明確的療效，但自身也有很多的限制，比如：起效慢和失效慢，治療窗窄，易與食物和藥物反應(yīng)，需要頻繁的凝血功能監(jiān)測(cè)以調(diào)整國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。此外，華法林也能成倍增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)以及增加高達(dá) 66%的顱外出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。近年來先后有 4 種 NOACs 投入臨床使用，相比華法林有著許多優(yōu)點(diǎn)，比如起效快、失效快、治療窗寬、不需要常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)、較少的食物和藥物反應(yīng)以及更一致的抗凝效果、無需橋接等[3-4]。

3.2 NOACs

3.2.1 達(dá)比加群 達(dá)比加群是一種口服、強(qiáng)效的凝血酶直接抑制劑，其用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防的臨床證據(jù)來源于 RE-LY 試驗(yàn)[14]，這是一個(gè)隨機(jī)雙盲雙模擬試驗(yàn)，一共納入了 18 113 例患者，其中近 32%的研究對(duì)象患有心力衰竭（心力衰竭被定義為左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%或心功能Ⅱ級(jí)或過去 6 個(gè)月內(nèi)具有較明顯的心力衰竭癥狀）。在試驗(yàn)中患者被隨機(jī)分配到 3 組：達(dá)比加群組（110mg/150mg，2 次/d）和華法林組（INR：2.0～3.0）。研究結(jié)果顯示：在預(yù)防心房顫動(dòng)卒中和全身性栓塞方面，達(dá)比加群（110mg，2 次/d）不劣于華法林，達(dá)比加群（150mg，2 次/d）優(yōu)于華法林；在大出血方面，達(dá)比加群（110mg，2 次/d）低于華法林，而達(dá)比加群（150mg，2 次/ d）類似于華法林。

心力衰竭亞組分析結(jié)果[15]顯示，達(dá)比加群在預(yù)防心房顫動(dòng)卒中或全身性栓塞方面的療效以及安全性與RE-LY 試驗(yàn)結(jié)果是一致的，與心力衰竭無關(guān)。此外，Lauffenburger 等[16]模擬了達(dá)比加群在“真實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境”中的應(yīng)用，研究結(jié)果表明達(dá)比加群對(duì)心房顫動(dòng)卒中和全身性栓塞方面的療效不劣于華法林（HR：0.88；95% CI：0.75～1.03），而大出血概率與華法林相似（HR：0.97；95%CI：0.84～1.11）。

3.2.2 利伐沙班 利伐沙班是 Xa 因子直接抑制劑，其用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防的臨床證據(jù)來源于 ROCKET-AF 臨床試驗(yàn)[17]，這是一個(gè)隨機(jī) 雙盲試驗(yàn) ，一共納入了 14 246 例患者，其中近 62%的研究人群患有心力衰竭（心力衰竭被定義為 LVEF≤35%或具有心力衰竭癥狀）。在試驗(yàn)中患者被隨機(jī)分配到利伐沙班（20mg/15mg，1 次/d）和華法林組（INR：2.0～3.0）。研究結(jié)果顯示：利伐沙班（20mg，1 次/d）在預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)卒中或全身性栓塞方面不劣于華法林，利伐沙班（20mg，1 次/d）的大出血和臨床相關(guān)性非大出血概率與華法林是相似的。

心力衰竭亞組分析結(jié)果[18]顯示，利伐沙班在預(yù)防心房顫動(dòng)卒中方面的療效和安全性與 ROCKET-AF 臨床試驗(yàn)結(jié)果是一致的，與心力衰竭無關(guān)。此外，Laliberté等[19]模擬了利伐沙班在“真實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境”中的應(yīng)用，研究結(jié)果表明利伐沙班在卒中、全身性栓塞、大出血、顱內(nèi)出血和胃腸道出血概率方面與華法林沒有顯著的差異，同時(shí)利伐沙班能顯著減少靜脈血栓栓塞以及表現(xiàn)出明顯更好的治療持久性。

3.2.3 阿哌沙班 阿哌沙班是 Xa 因子直接抑制劑，其用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防的臨床證據(jù)來源于 ARISTOTLE 試驗(yàn)[20]，這是一個(gè)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，一共納入了 18 201 例患者，其中近 35%的患者有心力衰竭（心力衰竭被定義為 LVEF≤40%或 3 個(gè)月內(nèi)有心力衰竭癥狀）。在實(shí)驗(yàn)中患者被隨機(jī)分配到兩組：阿哌沙班（5mg，2次/d）組和華法林組（INR：2.0～3.0）。研究結(jié)果顯示：在預(yù)防心房顫動(dòng)卒中或全身性栓塞方面，阿哌沙班優(yōu)于華法林，并且表現(xiàn)出明顯更低的大出血概率。此外，Mcmurray等[21]研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF 患者與 HFrEF 患者的栓塞發(fā)生概率沒有明顯的差異，阿哌沙班對(duì)心房顫動(dòng)卒中和全身性栓塞的預(yù)防效果與 ARISTOTLE 結(jié)果是一致的。

3.2.4 依度沙班 依度沙班是 Xa 因子直接抑制劑，其用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防的臨床證據(jù)來源于 ENGAGE AF-TIMI 48 試驗(yàn)[22]，這是一個(gè)隨機(jī)雙盲雙模擬試驗(yàn)，共納入 21 105 例患者，其中近 57%的患者患有心力衰竭。在試驗(yàn)中患者被隨機(jī)分配到 3組：依度沙班（30/60mg，1 次/d）和華法林組（INR：2.0～3.0）。研究結(jié)果顯示在預(yù)防心房顫動(dòng)卒中和全身性栓塞方面，兩種劑量的依度沙班均不劣于華法林，甚至依度沙班（60mg，1次/d）比華法林更為有效；在大出血風(fēng)險(xiǎn)方面，兩種劑量依度沙班均明顯低于華法林。

Blann 等[23]模擬了依度沙班在“真實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境”中的凈臨床獲益（NCB）研究，研究結(jié)果顯示：在所有CHADS2 和 CHA2DS2-VASC 評(píng)分中，相比未接受依度沙班治療的患者，接受依度沙班治療的患者具有更好的NCB；在 CHADS2≥2 和 CHA2DS2-VASC≥2 時(shí)，兩種劑量的依度沙班相比華法林均有更好的 NCB，且 60mg依度沙班較 30mg 依度沙班具有更好的 NCB。

雖然目前沒有直接的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)用于比較各種NOACs在心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者中的療效和安全性，但以上研究均納入了大量的心力衰竭患者且藥物的療效并未減弱，因此可以認(rèn)為 NOACs可用于心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者的卒中預(yù)防。4個(gè)大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)的心力衰竭亞組分析結(jié)果[24]顯示，在心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者中，NOACs顯著降低 14%的全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)，23%的大出血風(fēng)險(xiǎn)和 45%的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。另外，Xiong 等[25]進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，在心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者中，單/高劑量 NOACs 相比華法林能顯著減少 14%的栓塞和卒中風(fēng)險(xiǎn)，24%的大出血風(fēng)險(xiǎn)；低劑量 NOACs的卒中/栓塞和大出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相似。心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者與無心力衰竭患者相比，兩者的大出血、卒中或栓塞發(fā)生率相似，但前者的顱內(nèi)出血概率更低。綜上所述，基于目前資料可以認(rèn)為 NOACs可用于心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者。

4 藥物選擇及用藥風(fēng)險(xiǎn)

對(duì) 4 個(gè)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)[14，17，20，22]所得結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，NOACs不僅在預(yù)防心房顫動(dòng)卒中和全身性栓塞方面不劣于華法林，而且具有更好的臨床出血特征，特別是除達(dá)比加群（150mg，2 次/d）外其余 3 種 NOACs 都具有更低的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。歐洲醫(yī)學(xué)會(huì)指南[4]推薦對(duì)于心房顫動(dòng)卒中預(yù)防的最佳選擇是 NOACs，而美國指南[3]推薦對(duì)于華法林難以將 INR 維持在目標(biāo)水平的患者首選NOACs。然而，雖然 NOACs相比華法林有著明顯的優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于一些臨床情況，華法林仍然是心房顫動(dòng)患者抗凝治療的首選，比如機(jī)械性心臟瓣膜病患者、中度-重度腎 功 能不 全患 者 等[3，26]。因 此， 臨 床醫(yī) 師 在 使 用NOACs時(shí)應(yīng)該結(jié)合患者的病情等因素綜合考慮用藥。

由于缺乏頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，各種 NOACs之間的選擇應(yīng)該綜合考慮患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)、大出血風(fēng)險(xiǎn)、腎功能、并發(fā)癥、藥物依從性和耐受性等。比如，對(duì)于高缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)和低出血風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)該選擇達(dá)比加群（150mg，2 次/d）為宜，這是唯一一個(gè)被證明在治療心房顫動(dòng)卒中方面顯著優(yōu)于華法林的藥物；相反，對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)（(HAS-BLED≥3)）患者，應(yīng)該選擇阿哌沙班和達(dá)比加群（110mg，2 次/d）。對(duì)于有胃腸道出血史或新發(fā)胃腸道出血以及有引發(fā)該病情的高風(fēng)險(xiǎn)疾病（如活動(dòng)性消化性潰瘍?。┗颊?，阿哌沙班可能是最好的選擇。而對(duì)于合并腎功能不全的患者，阿哌沙班可能具有更好的臨床獲益，因?yàn)榘⑦呱嘲嗟哪I臟排泄率最低。此外，鑒于患者多重用藥和依從性問題，利伐沙班可能更好地提高患者依從性[26]。綜上所述，雖然沒有直接比較的平行試驗(yàn)，但基于對(duì)藥物特性以及Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的分析，以上幾點(diǎn)建議仍有實(shí)際的臨床指導(dǎo)意義。然而，沒有特定的抗凝藥物屬于某種具體的臨床情況，臨床醫(yī)師在制定治療方案時(shí)應(yīng)具體、綜合考慮患者的臨床特征、疾病病情等因素。

盡管NOACs用于心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者的療效明確，但同時(shí)自身的臨床使用也面臨著一些風(fēng)險(xiǎn)。第一，缺乏特定有效的逆轉(zhuǎn)劑。但是根據(jù) 4個(gè)大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每種 NOACs的大出血概率至少與華法林是一樣的，但有更低的顱內(nèi)出血和致命性出血概率，因此無需過度擔(dān)心 NOACs因缺少逆轉(zhuǎn)劑導(dǎo)致的大出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比華法林所導(dǎo)致的大出血風(fēng)險(xiǎn)高[14，17，20，22，27]。第二，NOACs具有更短的半衰期以及不需要凝血功能監(jiān)測(cè)，患者的依從性將面臨極大的風(fēng)險(xiǎn)，因此必須堅(jiān)持隨訪以提高患者的藥物依從性和治療持續(xù)性。第三，因?yàn)镹OACs不需要監(jiān)測(cè)凝血功能，無法確定藥物的抗凝效果，因此不能給不同患者提供最佳的抗凝劑量方案。更為重要的是，藥物的凝血功能監(jiān)測(cè)是非常困難的，因?yàn)樗幬锏难獫{水平會(huì)受到不同臨床特征的影響，比如年齡、腎功能等[27]。

目前現(xiàn)有的證據(jù)表明，NOACs可用于心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者，但臨床使用時(shí)應(yīng)結(jié)合患者的不同臨床特征綜合考慮用藥方案。

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2016-07-31）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.11.2016-1191

310053 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（劉梅軍）；杭州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科（許軼洲）

許軼洲，E-mail：qqyzxu@hotmail.com