馮飛飛，張曉云，任秋霞，謝 英，朱 紅，趙 美，趙慶國(guó)

（1.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039；2.中部戰(zhàn)區(qū)空軍參謀部司令部，北京 100061）

伏立康唑致精神、視覺(jué)障礙和肝功能異常1例

馮飛飛1，張曉云2，任秋霞1，謝 英1，朱 紅1，趙 美1，趙慶國(guó)1

（1.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039；2.中部戰(zhàn)區(qū)空軍參謀部司令部，北京 100061）

1例56歲男性患者，20余年前體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，肝功能不詳，曾口服拉米夫定抗病毒治療2年，后自行停藥。之后間斷服用中成藥、中草藥等護(hù)肝治療，因腹脹、乏力，為進(jìn)一步診治來(lái)我院就診，診斷乙型肝炎肝硬化失代償期合并腹水、腹膜炎，因肺部真菌感染應(yīng)用伏立康唑抗真菌治療，用藥12 d后出現(xiàn)肝酶波段性升高，同時(shí)出現(xiàn)視弱、畏光、上肢震顫及驚厥。進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，顯示伏立康唑血藥濃度12.64 mg·L-1，停藥3 d后，不良反應(yīng)消失，伏立康唑血藥濃度降至4.96 mg·L-1。

伏立康唑；血藥濃度監(jiān)測(cè)；藥品不良反應(yīng)

1 臨床資料

病例：患者，男，56歲，體質(zhì)量62 kg，因“發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性20余年，腹脹、下肢水腫1月余”于2016年5月1日入院，患者入院時(shí)主要癥狀為乏力、納差、腹脹。查體：T 37.4 ℃，R 23次?min-1、HR 111次?min-1、BP 126/72 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，精神差，定向力、計(jì)算力正常。面色晦暗，瞼結(jié)膜蒼白，鞏膜輕度黃染，肝掌陰性，未見(jiàn)蜘蛛痣，心肺聽(tīng)診無(wú)明顯異常。腹部膨隆，腹部軟，張力高，無(wú)壓痛，反跳痛陽(yáng)性，肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，腸鳴音3次?min-1，雙下肢及陰囊明顯水腫，撲翼樣震顫陰性，診斷乙型肝炎肝硬化失代償期合并腹水、腹膜炎。6月12日患者出現(xiàn)間斷咳嗽咳痰，痰液可拉絲，肺CT示：“雙肺多發(fā)高密度病變”，查體：雙肺上葉可聞及散在濕啰音，G試驗(yàn)及GM試驗(yàn)較基礎(chǔ)水平明顯升高，診斷肺部真菌感染，應(yīng)用注射用伏立康唑（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：200 mg，批號(hào)Z450201，）抗感染治療。

應(yīng)用注射用伏立康唑（400 mg，q 12 h）的負(fù)荷劑量，24 h后給與200 mg，q 12 h的維持治療，6月22日口服伏立康唑片（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格50 mg，批號(hào)00000952）200 mg，q 12 h序貫治療，于6月24日乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶波段性升高，同時(shí)出現(xiàn)視覺(jué)異常（視弱）、畏光、上肢震顫及驚厥，癥狀及體征逐漸加重，夜間較早晨癥狀為重，6月29日停用伏立康唑，不良反應(yīng)逐漸緩解，7月1日不良反應(yīng)消失。

2 討論

查閱藥品說(shuō)明書(shū)，在治療研究中伏立康唑最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)為視覺(jué)障礙（18.7%），發(fā)熱，惡心、皮疹、嘔吐、寒戰(zhàn)、頭痛、肝功能檢查值增高等，神經(jīng)系統(tǒng)異常中震顫常見(jiàn)，驚厥罕見(jiàn)。視覺(jué)障礙通常表現(xiàn)為視物受干擾、非自主性眼球顫動(dòng)、視力衰退、視覺(jué)變形、視力模糊、出現(xiàn)光點(diǎn)、色覺(jué)改變等[1]。此患者主要表現(xiàn)為視弱和畏光，同時(shí)出現(xiàn)乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶波段性升高以及上肢震顫和驚厥。

和伏立康唑有關(guān)的視覺(jué)障礙較為常見(jiàn)，大多在60 min內(nèi)自行緩解。藥品說(shuō)明書(shū)中顯示，雖然作用部位很可能是在視網(wǎng)膜，但作用機(jī)制不明，可能與伏立康唑?qū)е乱暰W(wǎng)膜電流圖波形的振幅變小，視覺(jué)范圍的減少有關(guān)，這種視覺(jué)障礙一般是輕度的，可能與血藥濃度較高和/或劑量較大有關(guān)。有報(bào)道[2]稱伏立康唑視覺(jué)障礙不良反應(yīng)癥狀主要出現(xiàn)在用藥1周內(nèi)，本例患者用藥12 d后出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥3 d后癥狀消失。視覺(jué)障礙出現(xiàn)時(shí)間與文獻(xiàn)報(bào)道不一致。

說(shuō)明書(shū)中提及接受伏立康唑治療的受試者出現(xiàn)有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常的總發(fā)生率為13.4%，可能與血藥濃度較高和/或劑量較大有關(guān)。但伏立康唑血藥濃度對(duì)肝毒性的影響是有爭(zhēng)議的，Suzuki等[3]認(rèn)為持續(xù)較高的血藥濃度可能增加肝毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，建議調(diào)整谷濃度小于4 mg?L-1，但也有研究[4]認(rèn)為肝毒性與伏立康唑血藥濃度沒(méi)有相關(guān)性，患者給予伏立康唑后，乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶波段性升高，停藥后恢復(fù)。

伏立康唑?qū)е律现痤澕绑@厥的具體機(jī)制尚不清楚，國(guó)內(nèi)有伏立康唑?qū)е禄颊唠p側(cè)肢體麻木和上肢輕微顫抖的報(bào)道[5]，可能與伏立康唑能通過(guò)血-腦屏障，直接提高腦脊液的藥物濃度有關(guān)，過(guò)高的藥物濃度易引發(fā)精神癥狀。有研究[6]表明血藥濃度大于5.5 mg?L-1時(shí)，出現(xiàn)精神障礙的概率達(dá)30%。

綜上所述，伏立康唑?qū)е赂蚊覆ǘ涡陨吆鸵暼酢⑽饭?、上肢震顫及驚厥與其血藥濃度較高相關(guān)，這和我們的監(jiān)測(cè)結(jié)果相一致。6月29日監(jiān)測(cè)血藥濃度顯示伏立康唑血藥濃度12.64 mg·L-1，7月1日查血藥濃度4.96 mg?L-1，7月4日血藥濃度4.22 mg·L-1，7月7日血藥濃度1.69 mg?L-1。目前一般認(rèn)為伏立康唑濃度大于4.8 mg?L-1時(shí)更容易發(fā)生藥品不良反應(yīng)[7]，此患者7月1日血藥濃度4.96 mg?L-1時(shí)不良反應(yīng)消失，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

患者為乙肝肝硬化，Child-Pugh評(píng)分為C級(jí)，依據(jù)伏立康唑說(shuō)明書(shū)，建議輕到中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。本患者Child-Pugh評(píng)分為C級(jí)，伏立康唑主要經(jīng)肝臟CYP450的同工酶CYP2C19代謝，患者肝功能不全，維持用藥劑量超量，可能是導(dǎo)致血藥濃度較高的原因，國(guó)內(nèi)有1例CYP2C19慢代謝型患者使用伏立康唑?qū)е赂螕p害的報(bào)道[8]，目前尚無(wú)重度肝硬化（Child-Pugh C級(jí)）患者應(yīng)用本品的研究。

臨床藥師應(yīng)做好治療前精神、視覺(jué)和肝臟疾患危險(xiǎn)性評(píng)估，做好患者用藥教育，有條件的建議進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，作為一種機(jī)制來(lái)優(yōu)化有效性和安全性，將大大減低藥物相關(guān)的視覺(jué)損傷、肝損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生。

[1] 王冬，曹江，江學(xué)維，等.伏立康唑致視覺(jué)障礙的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2013，15（6）：325-329.

[2] Eiden C, Peyrire H, Cociglio M,et al. Adverse effects of voriconazole: analysis of the French Pharmacovigilance Database[J]. Ann Pharmacother, 2007, 41(5): 755-763．

[3] Suzuki Y, Tokimatsu I, Sato Y,et al. Association of sustained high plasma trough concentration of voriconazole with the incidence of hepatotoxicity[J]. Clin Chim Acta, 2013, 424: 119-122．

[4] Zonios D, Yamazaki H, Murayama N,et al. Voriconazole metabolism, toxicity, and the effect of cytochrome P4502C19 genotype[J]. J Infect Dis, 2014, 209(12): 1941-1948．

[5] 蔡然，張杰根，張占強(qiáng).1例卒中相關(guān)肺炎患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2012，9（6）：335-337.

[6] Boyd AE, Modi S, Howard SJ,et al. Adverse reactions to voriconazole[J]. Clin Infect Dis, 2004, 39(8):1241-1244.

[7] Miyakis S, van Hal SJ, Solvag CJ,et al. Clinician ordering practices for voriconazole therapeutic drug monitoring: experiences of a referral laboratory[J]. Ther Drug Monit, 2010, 32(5): 661-664．

[8] 鄒箴蕾.31例伏立康唑不良反應(yīng)/事件文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥物警戒，2013，10（10）：623-626.

One case of mental and visual impairment and abnormal liver function induced by voriconazole

FENG Fei-fei1, ZHANG Xiao-yun2, REN Qiu-xia1, XIE Ying1, ZHU Hong1, ZHAO Mei1, ZHAO Qing-guo1
(1. Department of Pharmacy, 302 Hospital of PLA, Beijing 100039, China; 2. Central Theater Air Force Command Headquarters, Beijing 100061, China)

One 56-year-old male patient was diagnosed as HBsAg positive in a physical examination 20 years ago and the liver function was unknown. The patient took lamivudine for antiviral treatment for 2 years. The patient received intermittent treatment with Chinese patent medicine and herbal medicine in order to protect the liver. The patient was admitted with a complaint of abdominal distension and fatigue, and diagnosed as decompensated hepatitis B cirrhosis with ascites and peritonitis. The patient took voriconazole for pulmonary fungal infection, after 12 days of treatment, the liver enzyme bands increased, at the same time photophobia, tremor and convulsion occured. Monitoring of blood concentration showed voriconazole concentration of 12.64 mg·L-1, 3 days after drug withdrawal, the adverse reactions disappeared, blood concentration reduced to 4.96 mg·L-1.

Voriconazole; Blood concentration monitoring; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2017)02 – 0128 – 02

2016-10-29

2016-12-30）

國(guó)家臨床重點(diǎn)?？栖婈?duì)建設(shè)項(xiàng)目（413FJH）

趙慶國(guó)，男，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：zhaoqg302@163.com

馮飛飛，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：771669544@qq.com