劉利艷，王東曉，管希周，朱 曼，裴 斐，王偉蘭，湯智慧，蔡 樂

（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京100853；2.江西省腫瘤醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 330029；3.解放軍總醫(yī)院呼吸內科，北京 100853）

?臨床藥師園地?

1例化療聯合貝伐珠單抗治療的肺腺癌患者的藥學監(jiān)護

劉利艷1,2，王東曉1，管希周3，朱 曼1，裴 斐1，王偉蘭1，湯智慧1，蔡 樂1

（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京100853；2.江西省腫瘤醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 330029；3.解放軍總醫(yī)院呼吸內科，北京 100853）

1例54歲女性患者，因“左肺腺癌7個月余”入院，入院后給予多西他賽聯合卡鉑合并貝伐珠單抗化療，同時給予抑制骨轉移、止吐和護肝等對癥治療?；煹?天，患者出現明顯頭暈，血壓升高。下肢血管超聲示靜脈血栓栓塞，分別給予苯磺酸左旋氨氯地平降壓、達肝素鈉及華法林抗凝治療。藥師給予患者全程藥學監(jiān)護，通過查閱文獻，結合患者病情，對治療方案進行分析并詳細藥學問診，考慮頭暈及血栓栓塞與貝伐珠單抗有關。建議行動態(tài)血壓監(jiān)測，持續(xù)跟進降血壓治療、抗凝治療，對患者進行詳細用藥教育?；颊卟∏槠椒€(wěn)后出院。建議臨床在使用抗血管生成藥物時應充分考慮患者血壓升高和出血/高凝風險。

貝伐珠單抗；肺腺癌；高血壓；靜脈血栓栓塞；藥學監(jiān)護

近年來，肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年升高，據調查顯示，肺癌是導致癌癥男性患者死亡的首要原因，是女性患者死亡的第二大原因[1]。80%肺癌患者為非小細胞肺癌，死亡率極高[2-3]。迄今，以手術、放療、化療和分子靶向治療為主的綜合治療是肺癌最主要的治療手段，化療仍為晚期非小細胞肺癌治療的基石[4-5]。筆者通過對1例使用貝伐珠單抗聯合鉑類化療的肺腺癌患者的藥學監(jiān)護，探討貝伐珠單抗的相關用藥指征及藥品不良反應，為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，女性，54歲，主因“確診左肺腺癌7個月余”于2016年6月27日入院。患者于2015年9月發(fā)現左側頸部多處腫物，大者如鴿蛋大小，觸之疼痛，并有咽部疼痛，左面頰部不適，無發(fā)熱，無頸部活動障礙，2015年11月經PET-CT檢查及淋巴結穿刺病理確診為左肺腺癌并雙肺、肝內、右側股骨、盆骨、胸12椎體及左頸部、雙側鎖骨區(qū)、縱隔、左肺門淋巴結、顱內轉移（T4N3M1b Ⅳ期），基因檢測示EGFR未見突變，ALK未見融合，ROS1未見融合，MET未見擴增。分別于2015年11月6日、2015年11月29日、2015年12月20日、2016年1月10日給予培美曲塞（0.8 g，d1）+順鉑（60 mg，d1、d2）方案化療4周期，過程順利，患者輕度厭食、乏力。并于2015年12月2日開始給予低頻旋轉磁場治療共21次。2016年1月25日再次入院，評估病情為PD，于1月30日、2月26日、3月22日、4月20日、5月11日、6月2日行培美曲塞（0.8 g，d1）+順鉑（60 mg，d1、d2）+貝伐珠單抗（300 mg，d1）方案化療。治療期間給予唑來膦酸抑制骨轉移。現為行下一周期化療入院。患者目前精神狀態(tài)良好，體力下降，食欲正常，睡眠正常，體重無明顯變化，大便正常，排尿正常。

患者既往體健，無高血壓、糖尿病、心臟病史，無吸煙、飲酒史，無藥物食物過敏史。

體格檢查：T 36.9 ℃，P 74次?min-1，R 18次?min-1，BP 122/76 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。身高168 cm，體質量62 kg，體表面積1.67 m2。神志清醒，查體合作。全身皮膚黏膜正常，無黃染，無皮疹、皮下出血。全身淺表淋巴結無腫大及壓痛。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。心臟、腹部查體未見明顯異常。雙下肢無水腫。

輔助檢查：WBC 6.75×109?L-1，RBC 3.39× 1012?L-1，PLT 196×109?L-1，ALT 20.5 U?L-1，AST 32.8 U?L-1，Cr 61.4 μmol?L-1。肺CT（2016年6月29日）：與2016年5月27日比較，1）左肺上葉周圍型肺癌，左肺門、縱隔多發(fā)淋巴結轉移，左鎖骨上窩淋巴結轉移，較前增大；2）雙肺多發(fā)轉移瘤，較前增大、增多；3）雙肺多發(fā)慢性炎癥；4）胸10椎體左緣密度增高，較前相仿；5）脂肪肝。下肢血管超聲（2016年6月29日）：雙側小腿多條肌肉間靜脈血栓形成。

入院診斷：1）左肺腺癌并雙肺、肝內、右側股骨、盆骨、胸12椎體及左頸部、雙側鎖骨區(qū)、縱隔、左肺門淋巴結、顱內轉移（T4N3M1b Ⅳ期），EGFR未見突變，ALK未見融合，ROS1未見融合，MET未見擴增；2）膽囊息肉；3）右腎囊腫；4）脂肪肝。

2 主要治療經過

患者確診左肺腺癌，入院后繼續(xù)給予唑來膦酸注射液4 mg抑制骨轉移。血常規(guī)、血生化未見明顯異常，胸部CT示雙肺轉移灶較前進一步增大，評估病情為疾病進展（progressive disease，PD），于2016年7月2日（入院第6天）給予多西他賽（120 mg，d1）+貝伐珠單抗（300 mg，d1）+卡鉑（400 mg，d2）化療，同時給予胸腺五肽注射液、雷貝拉唑、鹽酸托烷司瓊、還原型谷胱甘肽等調節(jié)免疫、止吐、保肝對癥治療?；颊呋熯^程順利，化療后第2天（入院第6天）訴頭暈，藥師積極協助醫(yī)生排查藥物因素，考慮為貝伐珠單抗的不良反應，建議行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，醫(yī)生采納建議。入院第8天，24 h動態(tài)血壓監(jiān)測結果提示：血壓最高154/114 mm Hg，遂給予苯磺酸左旋氨氯地平片（2.5 mg，qd）降壓治療。入院后，下肢血管B超提示雙側小腿多條肌肉內靜脈血栓形成，入院第5天給予達肝素鈉抗凝治療，并于入院第11天給予華法林鈉片口服抗凝治療。藥師協同醫(yī)生密切監(jiān)測患者血壓、INR變化，及時調整降壓藥物服用時間及華法林用量、停用達肝素鈉，并向患者詳細交代華法林的用藥注意事項?；颊卟∏榉€(wěn)定，血壓控制可，無其他不適，復查血常規(guī)、血生化未見明顯異常，于住院治療第15天出院。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 化療方案評價

2015年NCCN指南推薦：對于晚期或轉移性肺部腫瘤的一線治療可選擇抗血管藥物+化療或單純化療，推薦化療藥物為順鉑/卡鉑+紫杉醇/多西他賽/吉西他濱/長春堿/培美曲塞/白蛋白紫杉醇[6]。貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，可以結合血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）VEGF-A，抑制其與VEGF受體-2結合，繼而抑制VEGF的生物學作用，包括影響血管的滲透性、增生以及內皮細胞遷移與存活，達到抑制腫瘤血管生成、生長以及轉移的效果[7]。與單獨給藥相比，貝伐珠單抗與化療藥物聯用可提高抗腫瘤療效，是首個被證實與化療聯用可延長晚期非鱗非小細胞肺癌（NSCLC）患者生存期的血管生成抑制劑[8]。其對晚期NSCLC的療效已被廣泛證實，并于2015年被我國食品藥品監(jiān)督管理總局批準用于此類疾病的治療。

該患者54歲，體質量62 kg，體表面積1.67 m2，左肺腺癌診斷明確，基因檢測提示EGFR未見突變，ALK未見融合，ROS1未見融合，MET未見擴增，自2015年11月6日給予培美曲塞（0.8 g，d1）+順鉑（60 mg，d1、d2），化療4個周期后病情評估為PD，遂于2016年1月30日起在上述化療方案基礎上聯合貝伐珠單抗（300 mg，d1）化療6個周期。本次入院擬行第11次化療，入院后胸部CT示雙肺轉移灶較前進一步增大，病情評估為PD，遂更換為多西他賽（120 mg，d1）+卡鉑（400 mg，d2）+貝伐珠單抗（300 mg，d1），治療方案合理，藥物劑量適宜。

3.2 貝伐珠單抗致高血壓的評價及處理

3.2.1 貝伐珠單抗致高血壓的關聯性評價 新發(fā)高血壓和高血壓加重是貝伐珠單抗治療中最常見的副反應，發(fā)生率為8% ～ 67%，其中3級以上嚴重高血壓的發(fā)生率為5% ～ 18%[9-10]。說明書提示：貝伐珠單抗高血壓（各級高血壓）的發(fā)生率為42.1%，明顯高于對照組（14%）。其高血壓的發(fā)生可能具有劑量依賴性，據文獻[11]報道，貝伐珠單抗導致的高血壓可能與年齡相關，年齡越大，發(fā)生風險越高。

該患者入院第6天給予多西他賽（120 mg，d1）+卡鉑（400 mg，d2）+貝伐珠單抗（300 mg，d1）治療?；熀蟮?天，患者出現明顯頭暈，在藥師建議下行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測示血壓最高154/114 mm Hg。詳細詢問患者既往用藥史，訴自2016年1月30日行培美曲塞（0.8 g，d1）+順鉑（60 mg，d1、d2）+貝伐珠單抗（300 mg，d1）方案化療4周期，第3次使用貝伐珠單抗后即有頭暈現象，未予重視，本次用藥后感頭暈明顯加重。分析該患者為54歲中年女性，既往血壓正常，在給予貝伐珠單抗后多次出現頭暈癥狀，血壓最高154/114 mm Hg，結合患者合并使用的其他藥物，其導致高血壓風險概率較低，故考慮該患者出現血壓升高為貝伐珠單抗所致。

3.2.2 貝伐珠單抗致高血壓的治療監(jiān)護 貝伐珠單抗導致的高血壓，通?？筛鶕颊邆€體情況采用標準抗高血壓治療。對于無法充分控制或發(fā)生高血壓危象或高血壓腦病患者，應永久停用貝伐珠單抗治療。鑒于貝伐珠單抗的高血壓風險，建議有高血壓史者，使用貝伐珠單抗前應充分控制血壓；所有患者在使用貝伐珠單抗期間應定期監(jiān)測血壓[11]。

目前高血壓的一線治療藥物主要包括鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體抑制劑（ARB）、利尿劑等，建議高危、很高?；?級高血壓患者應立即開始降壓藥物治療，優(yōu)先選擇長效制劑，從小劑量開始[12]。該患者為晚期腫瘤患者，24 h動態(tài)血壓監(jiān)測示：血壓最高154/114 mm Hg，高血壓3級，高危診斷明確，入院第8天給予苯磺酸左旋氨氯地平片（2.5 mg，qd）降壓治療，藥物選擇合理。

藥師每日查房，持續(xù)觀察患者血壓變化及頭暈癥狀改善情況，發(fā)現患者服用降壓藥物2 d后頭暈癥狀明顯緩解，但仍訴每日清晨可感明顯頭暈，服藥后逐漸緩解。分析苯磺酸左旋氨氯地平片為長效CCB類藥物，可24 h持續(xù)降壓，連續(xù)給藥7 ～ 8 d后血藥濃度可達穩(wěn)態(tài)；進一步詳細詢問護士分發(fā)藥物及患者服藥時間，確定患者均為每日早9：00護士分發(fā)藥物后服藥，考慮晨起頭暈癥狀可能與服藥時間短、每日服藥時間未能有效覆蓋“血壓晨峰”有關。研究[13]表明：氨氯地平控制血壓晨峰優(yōu)于纈沙坦及其他長效鈣離子拮抗劑；同時在控制清晨血壓上升速度方面，氨氯地平也明顯優(yōu)于其他長效鈣離子拮抗劑。藥師遂與護士及患者有效溝通，建議護士將降壓藥物提前發(fā)放于患者床頭，告知患者可繼續(xù)規(guī)律服用苯磺酸左旋氨氯地平片；為有效覆蓋“血壓晨峰”，可將每日服藥時間提前至晨起醒來即服。此后繼續(xù)監(jiān)測患者血壓控制在120 ～ 125/75 ～ 90 mm Hg，晨起頭暈癥狀消失。

3.3 貝伐珠單抗的血栓栓塞風險及治療監(jiān)護

晚期腫瘤患者，其血液處于高凝狀態(tài)，血栓栓塞是其常見并發(fā)癥之一，而貝伐珠單抗可進一步增加血栓栓塞的風險。說明書提示：貝伐珠單抗治療中，動脈血栓栓塞事件總發(fā)生率為3.8%（化療對照組1.7%），包括腦血管意外、心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作等；靜脈血栓栓塞事件總發(fā)生率為2.8% ～ 17.3%（化療對照組3.2% ～ 15.6%），包括深靜脈血栓和肺栓塞。貝伐珠單抗引起血栓栓塞發(fā)生率增加的機制可能與其抑制VEGF，引起內皮細胞改變、細胞因子釋放相關。有動脈血栓栓塞史、年齡大于65歲患者為血栓栓塞的高危人群。發(fā)生動脈血栓栓塞患者應永久停用貝伐珠單抗；對于靜脈血栓栓塞，如發(fā)生威脅生命（4級）的栓塞事件（包括肺栓塞）應永久停用貝伐珠單抗，栓塞事件≤3級的患者應密切監(jiān)測。

該患者本次入院后行下肢靜脈超聲提示雙側小腿多條肌肉間靜脈血栓形成，不排除與其晚期腫瘤高凝狀態(tài)、聯合貝伐珠單抗治療有關。本次入院后繼續(xù)給予貝伐珠單抗治療?？紤]患者為靜脈血栓栓塞，入院第5天給予患者達肝素鈉 5000 iu 皮下注射，q 12 h，并于入院第11天給予華法林鈉片（3 mg，qd）抗凝治療，符合ACCP指南[14]推薦，藥物種類及用法用量適宜。藥師向患者詳細講述華法林的藥物特點及可能的藥物、食物相互作用，告知在服藥期間應慎重合用藥物，每日富含維生素K的食物（如綠色蔬菜、動物肝臟、胡蘿卜等）攝入量應保持恒定；協同醫(yī)生密切監(jiān)測國際標準化比值（international normalized ratio，INR）變化。在藥師建議下，加用華法林3 d后停用達肝素鈉，7月10日查INR為1.48，未達INR靶目標范圍（2.0 ～ 3.0），遂將華法林加量至4.5 mg，qd，擬于調整劑量第3天監(jiān)測INR。但患者要求出院，醫(yī)生考慮其病情穩(wěn)定，同意其于住院第15天（7月11日）出院。臨床藥師考慮其華法林劑量未調整至最佳劑量，存在栓塞及出血雙重風險，遂再次向其強調監(jiān)測INR、調整華法林劑量的重要性，告知其可能存在的用藥風險，應在出院第2天監(jiān)測INR，并依據INR咨詢醫(yī)師或藥師規(guī)范調整華法林用量。

綜上，目前貝伐珠單抗已經被廣泛用于結直腸癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、膠質母細胞瘤等多種腫瘤的治療。但VEGF在正常血管功能和生理性血管生成中也具有重要作用[15]，正常血管被貝伐珠單抗阻斷后可引起一系列不良反應，包括出血、高血壓、傷口愈合障礙、血栓形成、胃腸道穿孔、中性粒細胞減少和蛋白尿等，甚至有導致治療相關性死亡的報道[16-17]，在治療中應給予足夠重視。本病例為中年晚期肺腺癌患者，使用貝伐珠單抗后出現高血壓及靜脈血栓栓塞，臨床藥師給予其全程藥學監(jiān)護，出現相關不良反應后詳細采集其既往用藥史，分析其可能的藥物因素，并在查閱文獻、分析病情基礎上給予合理用藥建議，持續(xù)跟進治療效果、關注用藥安全性，與醫(yī)師共同保障患者用藥安全、有效。

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Pharmaceutical care on a patient with lung adenocarcinoma for bevacizumab combined with chemotherapy

LIU Li-yan1,2, WANG Dong-xiao1, GUAN Xi-zhou3, ZHU Man1, PEI Fei1, WANG Wei-lan1, TANG Zhi-hui1, CAI Le1
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Jiangxi Cancer Hospital, Nanchang 330029, China; 3. Department of Respiratory Medicine, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 54-year-old female patient was admitted to hospital for left lung adenocarcinoma more than 7 months. After admission, docetaxel, carboplatin and bevacizumab treatment regimen was administered for chemotherapy, bone metastasis inhibitors, antanacathartic and hepatic protectants were given for symptomatic therapy. On the second day of chemotherapy, the patient appeared giddy seriously and high blood pressure. Heparin sodium and warfarin were given for anticoagulant therapy for lower limb vein thrombus and amlodipine besylate tablets were given for lowering blood pressure, inspected by vascular ultrasound. Clinical pharmacists participated in the whole treatment process by reviewing the extensive literature and combining with state of the patient and drugs, bevacizumab was considered and ambulatory blood pressure monitoring was administrated, furthermore, antihypertensive drug and anticoagulation therapy should be taken, and a warfarin medication education was taken in detail finally. After the therapy, the patient was discharged with stable. The case suggested that the blood pressure and bleeding/coagulation tendency should merit close attention when using antiangiogenic agents.

Bevacizumab; Lung adenocarcinoma; High blood pressure; Vein Thrombus; Pharmaceutical care

R979.1

A

1672 – 8157(2017)02 – 0092 – 04

2016-12-16

2017-01-09）

王東曉，女，副研究員，研究方向：臨床藥學。E-mail：baixiao301@163.com；管希周，男，副主任醫(yī)師，研究方向：呼吸系統(tǒng)感染基礎及臨床工作。E-mail：gxz301@126.com

劉利艷，女，主管藥師，研究方向：臨床藥學。E-mail：liuliyanemily@163.com