馬驕陽 高春芳 李 峰 姚穎嘉 黃 華 張曉芬

泛發(fā)型固定性藥疹二例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馬驕陽 高春芳 李 峰 姚穎嘉 黃 華 張曉芬

例1，女，40歲。因牙痛自行口服“去痛片”4小時(shí)后四肢泛發(fā)紅斑，界清，表皮分離，伴瘙癢，疼痛，低熱，外陰黏膜受累，皮損占體表面積約30%。該患者20年前曾服用“去痛片”發(fā)生過相同部位相似皮疹。例2，女，68歲。反復(fù)多次自行服用“去痛片”，每次用藥數(shù)小時(shí)后下肢即可出現(xiàn)邊界清楚的大片紅斑，伴水皰、大皰，并累及外陰黏膜，皮損占體表面積約30%。2例均診斷為泛發(fā)型固定性藥疹，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，預(yù)后好。

去痛片； 泛發(fā)型固定性藥疹

固定性藥疹(FDE)臨床表現(xiàn)為1個(gè)或多個(gè)圓形、邊界鮮明的水腫性紅斑，中央可有水皰或表皮分離。皮疹可發(fā)生于全身任何部位，尤以口唇及口周、龜頭、肛門等皮膚黏膜交界處、指間、手背、足背、軀干等處多見。皮損發(fā)生于初次接觸致敏藥物后1～2周，若再次接觸致敏藥物，皮損可在24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)。泛發(fā)型固定性藥疹(GBFDE)被認(rèn)為是固定性藥疹的特殊類型，其特點(diǎn)是泛發(fā)的水皰、大皰、糜爛，可累及全身，它可以沒有固定性藥疹的典型皮損[1]。

臨床資料 病例1，女，40歲。2012年8月20日因牙痛服用“甲硝唑片、頭孢拉定”，8月27日自行加服“去痛片”，4小時(shí)后雙側(cè)前臂、大腿伸側(cè)及屈側(cè)出現(xiàn)大片紅斑，伴有瘙癢，同時(shí)有一過性低熱，可自行緩解。8月29日來我院皮膚科門診就診?；颊咭酝眠^甲硝唑片、頭孢拉定，無藥物過敏現(xiàn)象。20年前患者曾服用“去痛片”，數(shù)小時(shí)后上述部位出現(xiàn)紅斑、大皰伴瘙癢，具體治療不詳，治療后痊愈。

查體：患者生命體征平穩(wěn)，神清，精神可。皮膚科檢查：雙側(cè)前臂、雙大腿屈側(cè)及伸側(cè)可見大片水腫性紅斑，呈紫紅色，圓形或橢圓形，邊界清楚，部分融合，尼氏征陽性，無水皰、糜爛、滲出。外陰黏膜受累，口腔黏膜、眼部未累及，皮損占體表面積約30%。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)正常，ANA陰性，ENA陰性。

病例2，女，68歲。2013年6月入院。多次自行服用“去痛片”，每次服用后數(shù)小時(shí)即可出現(xiàn)下肢為主的相同部位的紫紅斑片，水皰、大皰，伴瘙癢，外陰黏膜受累。不伴發(fā)熱等系統(tǒng)癥狀，無高血壓、糖尿病等合并癥。

查體：患者生命體征平穩(wěn)，神清、精神可。皮膚科檢查：雙下肢為主的界限清楚的暗紅斑片，紅斑上有水皰、大皰，皰液淡黃色，皰壁松弛，尼氏征陽性。皮損占體表面積約30%。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、常規(guī)篩查腫瘤指標(biāo)正常，ESR 35 m/h。

診斷：泛發(fā)型固定性藥疹。

治療：停用可疑致敏藥物。增加補(bǔ)液量，堿化尿液，促進(jìn)藥物排泄，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，注意外陰黏膜的護(hù)理。病例1在門診治療，予地塞米松(5 mg/d)靜脈滴注，3天后尼氏征部分轉(zhuǎn)陰性，改為口服潑尼松(30 mg/d)治療3天。治療1周后病情痊愈，留有色素沉著；病例2入院治療予抽取皰液，系統(tǒng)應(yīng)用甲潑尼龍(60 mg/d)6天后尼氏征陰性，改為潑尼松(30 mg/d)口服5天，共治療11天后病情痊愈，預(yù)后良好。

討論 兩例患者均為女性，致敏藥物為“去痛片”，且非初次致敏。再次服用藥物數(shù)小時(shí)后可出現(xiàn)與上次相同部位、相同形態(tài)的皮疹。表現(xiàn)為境界清楚的暗紅斑，尼氏征陽性。2例患者皮損主要以四肢為主，皮損面積占體表面積約30%，均有外陰黏膜受累，第1例患者就診時(shí)暫未形成水皰，但表皮分離，門診治療，預(yù)后好；第二例患者皮疹有水皰、大皰，入院治療，預(yù)后好。

引起固定性藥疹的常見藥物：國內(nèi)統(tǒng)計(jì)主要是磺胺類藥物，解熱鎮(zhèn)痛藥，巴比妥等三類藥物。2例患者服用的“去痛片”為復(fù)方制劑，其組份為：每片含氨基比林150 mg、非那西丁150 mg、咖啡因50 mg、苯巴比妥15 mg。推測是其中苯巴比妥為致敏成分。苯巴比妥為巴比妥類鎮(zhèn)靜抗癲癇藥物。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道[2]12例手術(shù)患者術(shù)前麻醉應(yīng)用苯巴比妥針劑引起固定性藥疹，其中3例有“復(fù)方新諾明、去痛片”致固定性藥疹病史。也有對(duì)苯巴比妥致皮膚不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析[3]，其不良反應(yīng)以輕微變態(tài)反應(yīng)皮疹為主，占42.55%，其次為固定性藥疹29.89%，剝脫性皮炎14.89%，中毒性表皮壞死松解癥(TEN)10.64%。但文獻(xiàn)沒有給出固定性藥疹的發(fā)疹面積，不知道是否含有泛發(fā)型固定性藥疹。國外文獻(xiàn)報(bào)道的苯巴比妥引起的藥疹包括：TEN，藥物超敏反應(yīng)綜合征(DRESS)，Stevens-Johnson綜合征(SJS)，固定性藥疹。國內(nèi)報(bào)道的引起泛發(fā)型固定性藥疹的其他藥物包括：酚酞片(果導(dǎo)片)[4]，甲硝唑[5]，尼群地平[6]等；國外報(bào)道的有頭孢呋辛、別嘌呤醇等[7]。

GBFDE皮損廣泛且可累及黏膜，很難與SJS和TEN鑒別，但他們的發(fā)病機(jī)理和預(yù)后卻不同[1]。細(xì)胞毒性T細(xì)胞尤其是表皮記憶T細(xì)胞分化的CD8+T細(xì)胞和一些細(xì)胞毒因子如Fas、FasL，perforin、granzymeB引起了FDE皮損中角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡[8]；SJS和TEN是一種廣泛累及皮膚、黏膜的重癥藥疹，已經(jīng)證實(shí)Fas(CD95，Apo-1)、FasL(CD95L)、perforin、granzymeB在其發(fā)病機(jī)制中起重要作用，而目前發(fā)現(xiàn)granulysin是SJS、TEN中引起播散型角質(zhì)形成細(xì)胞壞死的重要介質(zhì)，它可以在皮膚大面積受累或黏膜受累之前就顯著升高，血清中g(shù)ranulysin水平可以作為早期診斷SJS、TEN的標(biāo)記物[9]。Yung-Tsu[7]等研究發(fā)現(xiàn)在GBFDE中血清granulysin水平顯著低于SJS、TEN，與疾病的嚴(yán)重程度沒有關(guān)聯(lián)，并認(rèn)為血清granulysin水平可以作為GBFDE區(qū)別于SJS、TEN的指標(biāo)。他們總結(jié)了GBFDE區(qū)別于SJS/TEN的幾個(gè)特點(diǎn)：(1)臨床上GBFDE的潛伏期較短，黏膜受累較少；(2)病理上GBFDE有較多的嗜酸粒細(xì)胞浸潤、真皮可見嗜黑素細(xì)胞；(3)免疫組化方面，浸潤的細(xì)胞主要有真皮的CD4+FOXP3+細(xì)胞，表皮中較少的CD56+細(xì)胞和granulysin+細(xì)胞；(4)GBFDE血清granulysin水平較低，依據(jù)這些可以將它們清晰的鑒別開來。

Lipowicz[10]的文章卻不同于普遍接受的GBFDE預(yù)后較好的觀點(diǎn)。年齡和皮損分布的范圍是評(píng)判SJS/TEN預(yù)后的2項(xiàng)重要因素。Lipowicz等人將GBFDE組與SJS/TEN組在這2項(xiàng)數(shù)據(jù)匹配的情況下，得出GBFDE組死亡率(22%)低于SJS/TEN組(28%)，但是并沒有顯著性差異，認(rèn)為不能證實(shí)GBFDE的預(yù)后好于SJS/TEN。當(dāng)然這可能與他們?nèi)虢M病人的年齡、合并的系統(tǒng)疾病(比如惡性腫瘤、腎功能不全等)有關(guān)。對(duì)于GBFDE患者，尤其年齡較大，合并系統(tǒng)疾病，死亡率較高。GBFDE的潛在風(fēng)險(xiǎn)不能被低估，是一種重癥藥疹，應(yīng)與SJS/TEN一樣接受系統(tǒng)治療和護(hù)理[10]。文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)女性發(fā)病多見，在SJS、TEN等藥疹中女性發(fā)病也多見[11]，我們的兩例患者均為女性。

對(duì)于女性GBFDE患者還應(yīng)與“急性凋亡性全表皮松解癥”鑒別，后者是發(fā)生在急性及亞急性紅斑狼瘡以及未接受治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，可觀察到TEN樣的水皰、大皰，常有抗體譜等免疫指標(biāo)的陽性。

本文報(bào)道的兩例患者為“去痛片”再致敏病例，因此診斷明確，致敏藥物確定。較為欠缺的是沒有病理診斷及granulysin檢測，然而這并不影響疾病的診斷與治療。我們認(rèn)為本病的治療時(shí)間短，預(yù)后轉(zhuǎn)歸良好，不過這還需要大樣本的病例研究支持，同時(shí)GBFDE也需要有明確的或更加清晰完善的定義。

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(收稿：2016-01-22)

Generalized fixed drug eruption: two cases and literatures review

MAJiaoyang,GAOChunfang,LIFeng,YAOYingjia,HUNAGHua,ZHANGXiaofen.

DepartmentofDermatology,AffiliatedPutuoHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200062,China

GAOChunfang,E-mail:gaochunfang1219@163.com

A 40-years-old female presented with painful erythema spread over the legs, arms, and vulva mucosa with itching and fever after oral compound aminopyrine phenacetin tablet for 4 hours. The lesions covered at least 30% of the body surface area. The patient had the same history 20 years ago. Another 68-years-old female presented with erythema and blisters spread over the legs and vulva mucosa after oral compound aminopyrine phenacetin tablet for several hours and the lesions covered at least 30% of the body surface area.The diagnosis of generalized fixed drug eruption was made in the two patients and were treated with corticosteroid with good outcome.

amidopyrine and phenacetin compound tablet; generalized fixed drug eruption

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院,200062

高春芳,E-mail: gaochunfang1219@163.com