郭藝芳

●述 評

對急性冠狀動脈綜合征患者他汀類藥物治療策略的再思考

郭藝芳

他汀類藥物在血脂異常以及動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）防治中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近20余年來的多項(xiàng)隨機(jī)化臨床試驗(yàn)為他汀類藥物的臨床地位奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。這些研究證實(shí)，對于血脂異常和ASCVD患者及其高危人群，合理應(yīng)用他汀類藥物治療可以顯著降低不良心血管事件的風(fēng)險。急性冠狀動脈綜合征（ACS）是ASCVD的一種嚴(yán)重表型，具有更高的不良事件風(fēng)險。為改善此類患者的臨床結(jié)局，有學(xué)者提出應(yīng)用大劑量高強(qiáng)度他汀類藥物的治療方法，這一觀點(diǎn)為臨床醫(yī)生帶來很多困惑。如何正確認(rèn)識ACS患者以及接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的冠心病患者他汀類藥物治療策略，是亟待澄清的一個問題。

1 降低膽固醇水平是患者獲益的根本機(jī)制

循環(huán)膽固醇水平增高是最為重要的心血管危險因素之一。膽固醇是動脈粥樣硬化斑塊的主要成分，沒有膽固醇就沒有動脈粥樣硬化斑塊，沒有動脈粥樣斑塊就沒有ASCVD。正因如此，降低膽固醇水平被認(rèn)為是防治ASCVD的關(guān)鍵措施之一。1994年斯堪的納維亞辛伐他汀存活試驗(yàn)（4S研究）結(jié)束以后，陸續(xù)完成的數(shù)十項(xiàng)大型隨機(jī)化臨床試驗(yàn)充分論證了應(yīng)用他汀類藥物降低膽固醇水平可以顯著降低ASCVD的發(fā)生率與致死、致殘率。然而多年以來，圍繞“他汀是硬道理”還是“降膽固醇是硬道理”一直存在爭議。近年結(jié)束的心腎保護(hù)研究（SHARP研究）、依折麥布/辛伐他汀療效國際試驗(yàn)（IMPROVE－IT試驗(yàn)）以及應(yīng)用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PSCK－9）抑制劑所進(jìn)行的早期臨床試驗(yàn)顯示，無論應(yīng)用他汀類藥物，還是膽固醇吸收抑制劑或PCSK－9抑制劑，只要能夠安全且顯著的降低膽固醇水平，就能夠產(chǎn)生心血管獲益。這些新的研究證據(jù)提示，降低膽固醇水平是心血管病患者及其高危人群獲益的主要機(jī)制。

新近，由Silverman等[1]完成的一項(xiàng)大型系統(tǒng)性回顧與薈萃分析再次證實(shí)了上述觀點(diǎn)。該研究旨在探討應(yīng)用他汀類藥物或非他汀類藥物治療降低膽固醇水平在預(yù)防心血管事件風(fēng)險方面是否存在差異。共納入49項(xiàng)隨訪期限超過6個月的隨機(jī)化臨床研究，包括312 175例受試者，共發(fā)生39 645次主要不良血管事件，基線LDL－C水平為3.16mmol/L。分析結(jié)果顯示，應(yīng)用他汀類藥物治療時LDL－C每降低1mmol/L，發(fā)生主要不良血管事件的相對危險度降低23%（P＜0.01），應(yīng)用非他汀類治療措施（即飲食干預(yù)、回腸旁路術(shù)、膽酸隔置劑、依折麥布）時LDL－C每降低1mmol/L，發(fā)生主要不良血管事件的相對風(fēng)險降低25%（P＜0.01），兩組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。將上述5種治療方法綜合分析表明，LDL－C每降低1mmol/L，主要不良血管事件相對風(fēng)險降低23%（P＜0.01）。LDL－C的絕對降幅與主要冠狀動脈事件發(fā)生率顯著相關(guān)。在一級預(yù)防試驗(yàn)中，LDL－C每降低1mmol/L，冠心病死亡與心肌梗死的絕對風(fēng)險降低1.5%（P＞0.05）；在二級預(yù)防試驗(yàn)中，LDL－C每降低1mmol/L，冠心病死亡與心肌梗死的絕對風(fēng)險降低4.6%（P＜0.01）。該研究結(jié)論認(rèn)為，應(yīng)用他汀類與非他汀類治療措施降低膽固醇水平所帶來的心血管獲益幅度相同。LDL－C水平降的越低，主要冠狀動脈事件發(fā)生率降低越顯著。

2016年美國心臟協(xié)會（AHA）年會期間揭曉了評估PCSK－9抑制劑對動脈粥樣硬化進(jìn)展的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（GLAGOV）研究結(jié)果[2]。該研究顯示，與他汀類單藥治療相比（LDL－C降低至2.4mmol/L），冠狀動脈疾病患者聯(lián)合應(yīng)用他汀類與PCSK－9抑制劑evolocumab治療78周后可以使LDL－C大幅度降低至0.95mmol/L。更重要的是，經(jīng)血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組有64%的患者實(shí)現(xiàn)了斑塊消退。雖然GLAGOV研究并非臨床終點(diǎn)試驗(yàn)，但仍具有重要臨床意義。該研究提示：（1）聯(lián)合應(yīng)用他汀類和PCSK－9抑制劑可以使LDL－C降至非常低的水平，這是單用他汀類藥物治療所難以實(shí)現(xiàn)的；（2）強(qiáng)化降低LDL－C水平有助于更多的患者實(shí)現(xiàn)動脈粥樣斑塊的逆轉(zhuǎn)。這一研究結(jié)論為“膽固醇理論”提供了新證據(jù)。

由上述研究可以得出兩點(diǎn)重要啟示：（1）降低膽固醇水平是患者獲益的主要機(jī)制，無論應(yīng)用他汀類還是非他汀類治療措施，只要安全有效地降低膽固醇水平就能產(chǎn)生臨床獲益；（2）在現(xiàn)有研究所達(dá)到的水平內(nèi)，LDL－C低一些更好。這項(xiàng)研究結(jié)論進(jìn)一步夯實(shí)了膽固醇理論的基礎(chǔ)。他汀類是一類優(yōu)秀的降膽固醇藥物，具有顯著地降膽固醇作用和良好的安全性，并能有效降低血脂異常相關(guān)的不良心血管事件風(fēng)險。然而，他汀類藥物并不能解決血脂異常相關(guān)的所有問題，一些患者不能耐受他汀類藥物，或不能耐受較大劑量他汀類藥物，也有很多患者雖然經(jīng)過他汀類藥物充分治療其LDL－C仍然不能達(dá)標(biāo)，對于這些患者，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用其他降膽固醇藥物是合理的選擇。我國居民平均膽固醇水平低于歐美國家人群，應(yīng)用常規(guī)劑量他汀類治療可使多數(shù)患者LDL－C達(dá)標(biāo)。此外，我國人群對于大劑量他汀類藥物治療的耐受性差于歐美國家患者。更為重要的是，近年來先后完成的以我國及其他亞洲人群為基礎(chǔ)的研究表明，大劑量他汀類治療并不能帶來更多獲益。在此背景下，我們不應(yīng)盲目效仿歐美國家指南所推薦的大劑量、高強(qiáng)度他汀類治療策略。以常規(guī)劑量他汀類為基礎(chǔ)、必要時聯(lián)合依折麥布等非他汀類藥物，是適合于我國的血管管理模式。

2 他汀類藥物的多效性是否存在

基礎(chǔ)研究證實(shí)，他汀類藥物在降低膽固醇水平的同時，還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等降脂之外的作用，這些作用機(jī)制可能有助于減少缺血性與非缺血性原因所致的心肌損傷，對心肌組織發(fā)揮保護(hù)作用。然而，這些作用能夠在多大程度上轉(zhuǎn)化為臨床獲益，尚存在很大爭議。

由我國學(xué)者主導(dǎo)的心臟手術(shù)圍手術(shù)期使用他汀類藥物治療心房顫動的大規(guī)模隨機(jī)對照雙盲臨床試驗(yàn)（STICS研究）以無心房顫動病史且擬行擇期心臟手術(shù)的患者為對象，將其隨機(jī)分為兩組，分別于圍術(shù)期接受瑞舒伐他汀（20mg/d）或安慰劑治療[3]。術(shù)前8d開始用藥，術(shù)后第5天停藥。主要終點(diǎn)為術(shù)后心房顫動發(fā)生率和心肌損傷（以肌鈣蛋白水平反映）。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀治療組膽固醇水平顯著降低，但術(shù)后心房顫動發(fā)生率與肌鈣蛋白水平并未降低。結(jié)論認(rèn)為心臟手術(shù)圍術(shù)期常規(guī)應(yīng)用他汀類治療并不能使患者獲益。這一研究結(jié)論使得人們再次對他汀類藥物多效性的臨床意義產(chǎn)生質(zhì)疑。

實(shí)際上，近年來關(guān)于此話題的爭議從未停止。例如，一些學(xué)者認(rèn)為在冠狀動脈PCI圍術(shù)期應(yīng)該予以大劑量他汀類治療。這一觀點(diǎn)最經(jīng)典的證據(jù)來自于樣本規(guī)模很?。ü?71例）、單中心、短期隨訪（30d）的血管成形術(shù)過程中應(yīng)用阿托伐他汀減少心肌損害－急性冠狀動脈綜合征研究（ARMYDA－ACS研究）。但對于這一問題迄今仍缺乏證據(jù)力度更大的多中心隨機(jī)化臨床證據(jù)。

2014年發(fā)表的以我國ACS患者為對象的ACS患者他汀類藥物強(qiáng)化降脂中國干預(yù)研究（CHILLAS研究）顯示，與常規(guī)劑量他汀組（應(yīng)用10mg/d阿托伐他汀或其他相當(dāng)劑量的他?。┫啾?，增加他汀類治療強(qiáng)度（20mg/d阿托伐他汀或其他相當(dāng)劑量的他?。┎⑽磶砀喃@益[4]。這一研究結(jié)果提示，我們應(yīng)重新審視我國高危冠心?。ˋCS或PCI圍術(shù)期患者）的他汀類藥物治療策略。2015年美國心血管造影與介入治療學(xué)會（SCAI）年會期間公布了以日本患者為基礎(chǔ)的應(yīng)用血管內(nèi)超聲評估降脂聯(lián)合降壓對PCI心肌缺血與斑塊逆轉(zhuǎn)療效（MILLION研究）[5]。其結(jié)果同樣表明，PCI圍術(shù)期患者應(yīng)用較大劑量他汀類藥物治療并未產(chǎn)生更多獲益。

實(shí)際上，一些早期研究也曾得出類似結(jié)論。例如，腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)后應(yīng)用普伐他汀預(yù)防再狹窄研究（PREDICT研究）顯示，與安慰劑組相比，PCI術(shù)后患者應(yīng)用他汀類治療6個月未能改善病變血管的影像學(xué)結(jié)果。洛伐他汀預(yù)防再狹窄試驗(yàn)（LRT研究）也發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTCA）患者術(shù)前7～10d開始接受大劑量他汀類治療不能預(yù)防或延緩術(shù)后6個月再狹窄的發(fā)生。在單純辛伐他汀強(qiáng)化的替羅非班到辛伐他汀研究（A to Z研究）中，與安慰劑組相比，ACS患者應(yīng)用大劑量他汀類治療4個月以上未能降低臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率。

上述研究提示，目前并無充分證據(jù)證實(shí)ACS或心臟手術(shù)與PCI圍術(shù)期患者短期接受強(qiáng)化他汀類治療能夠產(chǎn)生明顯獲益。這些研究的受試者特征與研究目的各不相同，但其研究設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)有共同之處，即假設(shè)他汀類藥物具有抗炎、抗氧化應(yīng)激等降脂之外的作用。這些研究得出陰性結(jié)論，再次提示我們應(yīng)該客觀認(rèn)識他汀類藥物的多效性。他汀類藥物是心血管病防治的基石，但其主要的獲益機(jī)制是降低膽固醇水平，而非其多效性。試圖通過其抗炎抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用機(jī)制短期治療難以帶來明顯獲益。只有長期應(yīng)用他汀類治療、持久降低膽固醇水平，才能降低臨床終點(diǎn)事件風(fēng)險。過度強(qiáng)調(diào)其降膽固醇之外的作用是一種本末倒置的思維模式。在獲取更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究證據(jù)之前，我們應(yīng)該回歸他汀類藥物降膽固醇作用的本質(zhì)。特別是我國以及其他亞洲國家的居民，對于大劑量他汀類藥物的耐受性較差，為追求其多效性而推行大劑量、高強(qiáng)度他汀類藥物治療策略是缺乏科學(xué)依據(jù)的。

3 中國指南是指導(dǎo)我國臨床實(shí)踐的唯一準(zhǔn)則

近來我國先后頒布了“中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）[6]”與“中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[7]”。這兩部針對我國人群制定的新指南有助于統(tǒng)一認(rèn)識、平息爭議，為臨床醫(yī)生提供明確的診療依據(jù)。首先，“中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）”，對于ACS以及PCI圍術(shù)期患者的他汀類治療做出如下推薦：對ACS患者，無論是否接受PCI治療，無論基線膽固醇水平高低，均應(yīng)及早服用他汀類藥物，必要時聯(lián)合服用依折麥布，使LDL－C＜1.8mmol/L。目前缺少硬終點(diǎn)高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)支持在這些患者PCI術(shù)前早期使用負(fù)荷高劑量他汀類藥物，亞洲與我國的研究結(jié)論顯示，PCI術(shù)前使用負(fù)荷劑量他汀類藥物不優(yōu)于常規(guī)劑量，不建議對ACS患者PCI術(shù)前使用負(fù)荷劑量他汀類藥物。

隨后發(fā)表的“中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）”則指出：“中國的臨床研究證據(jù)不支持ACS患者PCI術(shù)前短期強(qiáng)化他汀治療的心血管獲益，最新國外指南也未對PCI圍術(shù)期短期強(qiáng)化他汀干預(yù)策略予以推薦”；“凡臨床上診斷為ASCVD（包括ACS、穩(wěn)定性冠心病、血運(yùn)重建術(shù)后、缺血性心肌病、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、外周動脈粥樣硬化病等）患者均屬極高危人群”，推薦采取相同的血脂管理策略。指南同時指出，“在中國人群中，最大允許使用劑量他汀的獲益遞增及安全性尚未能確定”；“在中國人群中，安全性是使用高強(qiáng)度他汀類藥物需要關(guān)注的問題。越來越多的研究表明，高強(qiáng)度他汀類藥物治療伴隨著更高的肌病以及肝酶上升風(fēng)險，而這在中國人群中更為突出”。

這兩部指南的制定均充分參考了以我國人群為基礎(chǔ)的臨床研究以及我國的具體情況，應(yīng)成為我國臨床工作中血脂異常管理的主要依據(jù)。尊重我國研究證據(jù)，遵循我國指南原則，在ACS患者以及PCI圍術(shù)期患者中積極合理的應(yīng)用他汀類藥物治療，有助于以最小的不良反應(yīng)風(fēng)險與醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)代價為患者獲取最大程度的益處。

[1] Silverman M G,Ference B A,Im K,et al.Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions:a systematic review and metaanalysis[J].JAMA,2016,316(12):1289-1297.doi:10.1001/jama. 2016.13985.

[2] Nicholls S J,Puri R,Anderson T,et al.Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients:the GLAGOVrandomized clinicaltrial[J].JAMA,2016,316(22):2373-2384.doi:10.1001/jama.2016.16951.

[3] Zheng Z,Jayaram R,Jiang L,et al.Perioperative rosuvastatin in cardiac surgery[J].N EnglJ Med,2016,374(18):1744-1753.doi: 10.1056/NEJMoa1507750.

[4] Zhao S P,Yu B L,Peng D Q,et al.The effect of moderate-dose versus double-dose statins on patients with acute coronary syndrome in China:results of the CHILLAS trial[J].Atherosclerosis, 2014,233(2):707-712.doi:10.1016/j.atherosclerosis.2013.12.003.

[5] KawashiriM,Sakata K,Hayashi K,et al.Impact of combined lipid lowering and blood pressure control on coronary plaque:myocardial ischemia treated by percutaneous coronary intervention and plaque regression by lipid lowering and blood pressure controlling assessed by intravascular ultrasonography(MILLION) study[J/OL].Heart Vessels,2016(2016-10-31)[2017-11-28]. http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00380-016-0910-2. doi:10.1007/s00380-016-0910-2.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組,中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會,中華心血管病雜志編輯委員會.中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)[J].中華心血管病雜志,2016, 44(5):382-400.doi:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.05.006.

[7] 中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[J].中華心血管病雜志,2016,44(10):833-853.doi:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.10.005.

（本文轉(zhuǎn)載自《中華內(nèi)科雜志》2017年第56卷第4期）

10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2017.04.002

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