顧海濱 林明瓊

（福建中醫(yī)藥大學附屬廈門第三醫(yī)院藥學部，福建 廈門 361100）

某院超說明書用藥情況的調查分析

顧海濱 林明瓊

（福建中醫(yī)藥大學附屬廈門第三醫(yī)院藥學部，福建 廈門 361100）

目的 了解某院超說明書用藥情況并分析其使用原因，為促進臨床合理規(guī)范超說明書用藥提供依據(jù)。方法 隨機抽取某院2015年門急診處方共12000張、住院醫(yī)囑360份（醫(yī)囑數(shù)4320條），根據(jù)藥品說明書內容分別進行統(tǒng)計超說明書用藥類型和用藥情況。結果 本次調查共發(fā)現(xiàn)超說明書用藥處方374張占抽取處方數(shù)的3.12%，超說明書用藥醫(yī)囑301條占抽取醫(yī)囑數(shù)的6.97%，整理得到超說明書用藥問題23條，超說明書用藥主要表現(xiàn)在超適應證給藥、改變給藥途徑給藥、超適用人群給藥、超配伍禁忌；其中超適應證給藥為常見的用藥類型，發(fā)生率明顯高于其他類型（P＜0.05）。結論 醫(yī)療機構應進一步加強藥物使用管理，規(guī)范臨床醫(yī)師的超說明書用藥行為，保障患者用藥安全有效。

超說明書用藥；藥品說明書；調查分析

超說明書用藥，即藥品未注冊用法（unlabeled uses，offlabeluses，out-of label usage or outside of labeling），是指藥品使用的適應證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準的說明書之內的用法[1]。但由于藥品說明書的滯后性，一些新的用藥指南和專家共識不斷出現(xiàn)，因同一藥品說明書不同生產廠家、國產與進口藥品說明書存在不一致性等原因[2]，使超說明書用藥不可避免。目前，超說明書用藥在臨床上較為普遍且多為臨床經驗，大部分并無循證醫(yī)學的證據(jù)，我國對于超說明書用藥尚未立法，且超說明書用藥的安全性尚待進一步證實，易引起爭議和醫(yī)療糾紛。本文就某院2015年門急診處方、住院醫(yī)囑超說明書用藥情況進行調查分析，旨為臨床用藥提供參考。

表1 超說明書用藥類型及其構成比

1 資料與方法

利用某院HIS系統(tǒng)隨機抽取2015年門急診處方12000張、住院醫(yī)囑360份（醫(yī)囑數(shù)4320條）。藥品說明書參照相應廠家的SFDA批準的藥品說明書，從藥品適應證、用藥劑量、用藥途徑、用藥人群、配伍禁忌來判斷處方、醫(yī)囑是否屬于超說明書用藥。采用χ2檢驗比較超說明書用藥發(fā)生率，進一步的兩兩比較采用χ2分割法，統(tǒng)計分析采用SPSS17.0軟件。

2 結 果

本次調查共發(fā)現(xiàn)超說明書用藥處方374張占抽取處方數(shù)的3.12%，超說明用藥醫(yī)囑301條占抽取醫(yī)囑數(shù)的6.97%，整理共得到超說明書用藥問題23條，對超說明書用藥按其類型不同進行分類統(tǒng)計，結果見表1。其中門急診處方、住院醫(yī)囑超適應證給藥為最常見的超說明書用藥類型，發(fā)生率明顯高于其他類型（P＜0.05）。超說明書用藥品種及數(shù)量見表2。

3 討 論

3.1 超說明書用藥類型分析

3.1.1 超 適應證用藥：本次調查顯示（表1），超適應證是最為常見的用藥類型，發(fā)生率明顯高于其他類型（P＜0.05），門急診處方、住院醫(yī)囑超適應證分別為56.15%、52.16%。根據(jù)藥品說明書和查找相關文獻，結合臨床實際用藥情況（表3），進一步對適應證超說明書用藥的合理性進行分析：①質子泵抑制劑在臨床上主要用于消化性潰瘍、根除Hp治療、卓-艾綜合征和胃食管反流等相關疾病的治療[3]。本次調查顯示門急診處方、住院醫(yī)囑常用于預防應激性潰瘍發(fā)生，根據(jù)《應激性潰瘍防治專家建議（2015版）》很多患者并不存在預防使用的危險因素[4]。臨床上需要預防使用相關疾病只限于病情危重的患者，不可將其作為常規(guī)的預防用藥。②注射用丹參多酚酸鹽藥理學顯示其能抗血小板聚集和抑制血栓的形成[5]。丹參多酚酸鹽用于改善腎功能的報道較少，孟華等[6]研究證實，丹參多酚酸鹽可以通過改善腎臟微循環(huán)達到改善腎功能的作用，但其具體作用機制還有待進一步研究。③紅花黃色素氯化鈉說明書適應證主要是用于治療心絞痛、心肌梗死和心肌缺血，臨床大量用于骨折術后愈合。雖有報道紅花注射液具有活血通經、消腫祛瘀，有較強而持久的鎮(zhèn)痛作用和明顯的抗炎作用，可改善微循環(huán)，增加組織氧和營養(yǎng)物質的供應，促進骨折愈合[7]。但并沒是大樣本隨機對照的實驗，所以其合理性尚值得商榷。④注射用單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉說明書作用機制是促進“神經重構”，且能促進由于各種原因引起的中樞神經系統(tǒng)損傷的功能恢復，用于治療血管性或外傷性中樞神經系統(tǒng)損傷和帕金森氏病。臨床骨傷科用于腰椎間盤突出，并未見相關文獻報道，屬超適應證用藥。⑤注射用磷酸肌酸鈉說明書用于心臟手術時加入心臟停搏液中保護心肌，缺血狀態(tài)下的心肌代謝異常，臨床用于兒童病毒性感染所致心肌炎，朱浩宇報道[8]磷酸肌酸鈉治療小兒病毒性心肌炎中的應用效果較佳，能夠明顯改善患兒的臨床癥狀，提高患兒的治療有效率。⑥桉檸蒎腸溶軟膠囊為黏液溶解性祛痰藥，門診用于急性中耳炎的治療，據(jù)李錦秀報道[9]桉檸蒎腸溶軟膠囊治療急性分泌性中耳炎療效顯著且安全方便有效。⑦其他用于皮膚科的超適應證用藥：異甘草酸鎂注射液用于治療銀屑病[10]取得較好療效。西咪替丁片用于治療慢性蕁麻疹[11]。螺內酯片治療痤瘡、脂溢性皮炎、雄激素性脫發(fā)等疾病[12]。酮替芬雖文獻報道[13]治療蕁麻疹有一定療效，但經常使用會導致心悸和顫抖等不良反應。上述有些藥物的說明書批準適應證與臨床實際用藥情況沒有直接的關系，雖然有些藥物已有相關文獻報道，但仍需進一步的研究。對于沒有確切證據(jù)的適應證外用法，因為其在該類患者中使用的安全性尚未完全建立，療效也不確定，不應輕易采用。

3.1.2 改變給藥途徑給藥：超給藥途徑主要是硫酸特布他林注射液及氨溴索注射液用于霧化治療（表3）。硫酸特布他林注射液說明書用于嚴重哮喘，但將注射劑型改為霧化為超途徑用藥，硫酸特布他林注射液不推薦霧化吸入使用，可選擇適用兒童的硫酸特布他林霧化液。鹽酸氨溴索注射液霧化吸入治療呼吸道疾病中應用非常廣泛，而說明書中用藥途徑為肌內注射或靜脈注射。有研究表明鹽酸氨溴索注射液霧化吸入具有局部用藥量少、藥物濃度高、起效快、吸收完全迅速、使用方便、無明顯不良反應等特點[14]。但因缺少多中心隨機雙盲臨床試驗證實霧化吸入治療的有效性和安全性，其超途徑霧化吸入給藥的合理性仍有待高質量臨床研究及制劑學評價進一步論證。

3.1.3 超適應人群用藥：超適應人群用藥品種有注射用阿奇霉素、注射用復合輔酶、地氯雷他定（表3），但此類藥品說明書恰恰對兒童這類人群的用藥信息相當缺乏。調查中發(fā)現(xiàn)兒科急診、住院醫(yī)囑都使用注射用阿奇霉素且年齡在16歲以下，但注射用阿奇霉素說明書指出16歲以下兒童和少年中應用的療效與安全性尚未證實。出現(xiàn)此現(xiàn)象可能與部分醫(yī)師對說明書內容了解不充分，或因疾病的需要醫(yī)師經權衡利弊后使用大環(huán)內酯類抗生素，還有就是可能因為患兒對β-內酰胺類抗菌藥物過敏，而病情需要又必須使用此類抗菌藥物，才使用阿奇霉素。注射用復合輔酶說明書在兒童用藥項目中寫明未進行該項實驗且無可靠參考文獻，因此造成兒科超適應人群用藥。

3.1.4 超給藥劑量給藥：氨溴索注射液在微創(chuàng)胸外科術后、食管癌圍手術期大劑量使用，用氨溴索注射液300 mg加0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注、每日2～3次使用。根據(jù)2009年我國胸外科圍術期術后肺部并發(fā)癥防治專家共識[15]推薦將大劑量鹽酸氨溴索（1 g/d）用于合并高危因素患者的術前預防和術后處理。Romanini等[16]和Refai等[17]的臨床研究都證實了鹽酸氨溴索注射劑每日1 g在胸部手術圍術期所發(fā)揮的肺保護作用及患者的良好耐受性。甲鈷胺注射液明書規(guī)定每周用藥3

次，臨床治療糖尿病外周神經病變每日1次或隔日1次用藥[18-19]。雖然有些超用法用量見于文獻報道或醫(yī)師的臨床用藥經驗，但仍未見到循證醫(yī)學的證據(jù)和尚未取得共識，存在一定的用藥風險，應引起重視。

表2 超說明書用藥品種及數(shù)量

表3 超說明書用藥情況

3.1.5 超配伍禁忌使用：本調查發(fā)現(xiàn)存在20例醒腦靜與氯化鉀和胰島素聯(lián)合使用，根據(jù)2009年《中藥注射液臨床使用基本原則》指出的“中藥注射液應單獨輸注，嚴禁與其他藥物混合配伍”，調查顯示醒腦靜存在配伍禁忌問題。醒腦靜說明書上也說明單獨使用，不與其他藥物在同一容器中混合使用。雖然目前僅有2篇文獻[20-21]報道了醒腦靜與胰島素合用的研究，但這2篇文獻卻存在著樣本量偏小，所以循證醫(yī)學證據(jù)級別不高，其可行性還有待進一步深入研究。

3.2 超說明書用藥可能存在的原因：有資料顯示，我國藥物治療中超說明書用藥占7.5%～40%[22]，超說明書用藥現(xiàn)象較為普遍，本調查分析的結果顯示，某院門急診超說明書用藥發(fā)生率為3.12%，住院醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率為6.97%，雖稍低于相關報道，但超說明書情況仍普遍存在。造成超說明書用藥的原因包括多個方面：①臨床醫(yī)師常根據(jù)經驗、文獻報道用藥；②藥品說明書提供的信息有限；③藥品使用說明書更新和完善滯后，一些藥品上市后生產廠家不能及時提供新的藥品說明書；④臨床醫(yī)師存在職業(yè)道德問題或受到經濟利益驅使等[23]。⑤說明書中兒童用藥信息缺乏；⑥中藥注射劑大部分由西醫(yī)師使用，未能按照中醫(yī)理論辨證施藥。

3.3 超說明書用藥行為對策

3.3.1 處方點評，規(guī)范用藥。每月組織處方點評小組對超說明書用藥的處方進行點評，特別是中藥注射劑要按《中成藥臨床應用指導原則》，辯證施藥。臨床藥師每月對臨床超說明書用藥的不同情況進行點評通報，根據(jù)說明書及相關文獻，結合患者病情及用藥懷況來評價其用藥合理性，并將結果及時反饋給臨床科室，逐步規(guī)范臨床超說明書用藥行為。

3.3.2 循證醫(yī)學，審核備案。根據(jù)廣東省藥學會藥品未注冊用法專家共識的要求[1]，當臨床醫(yī)師因患者病情需要超藥品說明書用藥時，臨床科室應提出申請同時附上相關循證醫(yī)學證據(jù)、專家共識和指南等，填寫超說明書用藥備案表，經醫(yī)院藥事管理委員會審核同意，報醫(yī)務科和藥劑科備案。

3.3.3 知情應用，評估優(yōu)化。在實際應用過程中，處方醫(yī)師需將屬于超說明書用藥的處方或醫(yī)囑的利弊充分告知患者或家屬，由患者同意并簽署廣東省藥學會推薦的《藥品未注冊用法知情同意書》，并重新確認處方后，給予審核通過。藥劑科和醫(yī)務科對超說明書用藥方案的效果進行評估，對于無循證醫(yī)學證據(jù)支持、不合理甚至不必要的超說明書用藥應予以限制，對于一些臨床已普遍使用、循證醫(yī)學證據(jù)充分，符合特定患者治療需求給予保留并優(yōu)化。

4 結 論

通過本文的調查，某院超說明書用藥情況在臨床上較為普遍，特別是中藥注射劑超說明書用藥僅有部分是合理性用藥，但多數(shù)并無有效性和安全性的證據(jù)，有一定的醫(yī)療風險，容易引起爭議和醫(yī)療糾紛。對于超說明書用藥的規(guī)范，廣東省藥學會印發(fā)的《藥品未注冊用法專家共識》[1]的出臺學會發(fā)布的專家共識既存在適用范圍的局限性，也不具備法律效力。我國的超說明書用藥在法律法規(guī)方面需要進一步完善。臨床應當慎重對待超說明書用藥，醫(yī)院應制定超說明書用藥管理流程，規(guī)范超說明書用藥行為，臨床超說明書用藥應有充分的依據(jù)和理由，遵循患者知情同意的原則，促進臨床合理用藥，規(guī)避醫(yī)療風險。

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Investigation and Analysis of Off-label Drug Use in A Hospital

GU Hai-bin, LIN Ming-qiong
(Department of Hospital Pharmacy, the Third Hospital of Xiamen, Affiliated of Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Xiamen 361100, China)

ObjectiveTo understand the use of Off-label Drug in a hospital, and to analyze the reasons for its use, inorder to provide a basis for the promotion of clinical rational drug use.MethodRandomly selected a hospital outpatient prescriptions in 2015 a total of 12000, 360 in hospital doctor's order (order number 4320), according to the contents of the drug instructions were statistically based on the description of the type of medication and medication.ResultThe survey found a total of super specification prescriptions 374, accounted for 3.12% of extract prescription, super manual medication order 301 accounted for extraction prescribed number of 6.97%, finishing 23 super medication instruction, super manual medicine is mainly manifested in super indications to medicine, change the route of administration for drug, for the crowd to medicine super incompatibility. The super indication to medicine is the most common type of medication, was significantly higher than that of other types(P＜0.05).ConclusionMedical institutions should further strengthen the management of drug use, to regulate the clinical doctor's prescription drug behavior, to protect with safe and effective drug use.

Off-label drug use; Package insert; Investigation and analysis

R969.3

B

1671-8194（2016）34-0128-04