張姍姍 于林

·綜述·

膠質(zhì)瘤分級及分子遺傳學(xué)標(biāo)志物相關(guān)磁共振成像研究進(jìn)展

張姍姍 于林

近年來膠質(zhì)瘤病理學(xué)和影像學(xué)診斷均有顯著進(jìn)展。膠質(zhì)瘤分級和分子遺傳學(xué)標(biāo)志物既是重要的預(yù)后預(yù)測因素，又可以指導(dǎo)治療策略的制定。本文主要介紹應(yīng)用擴(kuò)散加權(quán)成像、擴(kuò)散張量成像、擴(kuò)散峰度成像、動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像、灌注成像和磁共振波譜等新型MRI技術(shù)進(jìn)行膠質(zhì)瘤分級和分子遺傳學(xué)標(biāo)志物檢測方面的新進(jìn)展。分子遺傳學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合上述新型MRI技術(shù)可以更精確地對膠質(zhì)瘤進(jìn)行診斷和分級，并無創(chuàng)性檢測膠質(zhì)瘤分子特征，從而提高對患者預(yù)后評價(jià)的準(zhǔn)確性，更好地指導(dǎo)個(gè)體化治療。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤；生物學(xué)標(biāo)記；磁共振成像；綜述

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China for Young Scientists (No.81202102),the National Natural Science Foundation of China(No.81672592),and Project of Applicative Basic Research and Advanced Technology of Tianjin Municipal Science and Technology Commission(No.13JCQNJC12100,15JCZDJC34600).

膠質(zhì)瘤是一組具有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表型特征的神經(jīng)上皮組織腫瘤的總稱，是臨床最常見的顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤。2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類根據(jù)組織學(xué)形態(tài)將膠質(zhì)瘤分為WHOⅠ～Ⅳ級，其中Ⅰ級為良性、Ⅱ級為交界性、Ⅲ級為低度惡性、Ⅳ級為高度惡性，國際上認(rèn)為Ⅰ和Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤（LGGs），Ⅲ和Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤（HGGs）。2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類明顯改進(jìn)，首次將分子遺傳學(xué)標(biāo)志物應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類和分型，突出體現(xiàn)膠質(zhì)瘤分子遺傳學(xué)變異的同源性，使臨床診斷更加客觀，對指導(dǎo)個(gè)體化治療和提高預(yù)后評價(jià)精確性具有重要意義。頭部MRI是非侵入性診斷顱內(nèi)病變（包括不同級別膠質(zhì)瘤）的重要方法。傳統(tǒng)頭部MRI的診斷精確性不甚理想，擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、擴(kuò)散張量成像（DTI）、灌注成像（PWI）和磁共振波譜（MRS）等新型MRI技術(shù)已應(yīng)用于臨床，并能進(jìn)行多參數(shù)MRI的聯(lián)合分析，從而對膠質(zhì)瘤分級和分子遺傳學(xué)變異特征進(jìn)行更為準(zhǔn)確的評價(jià)。本文擬就近年膠質(zhì)瘤分級和分子遺傳學(xué)標(biāo)志物相關(guān)MRI研究進(jìn)展進(jìn)行簡要概述。

一、膠質(zhì)瘤分級與傳統(tǒng)MRI

膠質(zhì)瘤分級直接與預(yù)后相關(guān)，是制定治療方案的重要決定因素。對于高級別膠質(zhì)瘤，手術(shù)切除程度是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，如果可行，強(qiáng)烈推薦手術(shù)全切除腫瘤［1］；而低級別膠質(zhì)瘤的治療相對保守，部分患者早期可能考慮僅通過影像學(xué)檢查密切隨訪觀察。盡管組織病理學(xué)診斷是膠質(zhì)瘤診斷和分級的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是對于無癥狀性和腫瘤位于重要腦功能區(qū)的患者，MRI作為非侵入性檢查技術(shù)對指導(dǎo)膠質(zhì)瘤診斷、分級和治療具有重要作用。同時(shí)，由于同一膠質(zhì)瘤中可能同時(shí)包含高級別和低級別組織學(xué)成分，MRI可以提供高級別成分的定位和定量信息，從而有助于引導(dǎo)組織活檢術(shù)、手術(shù)切除和放射治療等。傳統(tǒng)MRI通過對比增強(qiáng)區(qū)域與壞死區(qū)域以鑒別診斷高級別和低級別膠質(zhì)瘤［2］。有研究顯示，近20%的低級膠質(zhì)瘤存在對比增強(qiáng)區(qū)域，而1/ 3未顯示對比增強(qiáng)區(qū)域的膠質(zhì)瘤可能是高級別膠質(zhì)瘤［3］，因此，傳統(tǒng)MRI鑒別診斷低級別與高級別膠質(zhì)瘤的準(zhǔn)確度僅為55%～83%。為彌補(bǔ)傳統(tǒng)MRI的不足，DWI、DTI、PWI、MRS等多參數(shù)新型MRI技術(shù)通過分析膠質(zhì)瘤細(xì)胞組成、有絲分裂活性、微血管增殖和壞死等特性，從而更精確地進(jìn)行腫瘤分級［4］。

二、膠質(zhì)瘤分級與多參數(shù)MRI

1.DWI DWI序列用于測量水分子的布朗運(yùn)動(dòng)，其中最常測量的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）可以反映組織內(nèi)水分子的流動(dòng)性。在腫瘤分級方面，最初的研究結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞密度與ADC值呈負(fù)相關(guān)，即ADC值較高區(qū)域?qū)?yīng)較低的細(xì)胞密度和較低的腫瘤級別，故低級別膠質(zhì)瘤ADC值顯著高于高級別膠質(zhì)瘤［5］。但此對應(yīng)關(guān)系并非絕對，例如，高級別膠質(zhì)瘤中與腫瘤相關(guān)、并存的其他多種組織學(xué)形態(tài)特征如水腫、壞死、出血、囊性變或黏液變性等也可影響水分子擴(kuò)散程度，腫瘤周圍水腫引起的組織受壓也可使腫瘤ADC值降低。近年在測量ADC值的單指數(shù)模型基礎(chǔ)上出現(xiàn)雙指數(shù)模型和拉伸指數(shù)模型，雙指數(shù)模型測量ADC值、真ADC值、假ADC值和灌注分?jǐn)?shù)，拉伸指數(shù)模型測量水分子擴(kuò)散異質(zhì)性指數(shù)和擴(kuò)散分布系數(shù)，從而增加ADC值對腫瘤分級的準(zhǔn)確性［6］。

2.DTI DTI序列用于測量水分子的擴(kuò)散速度和方向。DTI圖像參數(shù)包括平均擴(kuò)散率（MD）、純各向同性組分（p）、純各向異性組分（q），其中，膠質(zhì)瘤細(xì)胞密度越高、MD值越低；此外，還包括平面各向異性常數(shù)（CP）和球形各向異性常數(shù)（CS）。部分各向異性（FA）是評價(jià)組織微結(jié)構(gòu)的重要指標(biāo)，可用于定性診斷不同類型腫瘤。DTI同樣可以用于高級別與低級別膠質(zhì)瘤的鑒別診斷。Smitha等［6］報(bào)告，高級別和低級別膠質(zhì)瘤的純各向同性組分和MD值存在顯著差異，其在受試者工作特征曲線（ROC曲線）中的靈敏度分別為93.9%和91.8%。

3.擴(kuò)散峰度成像擴(kuò)散峰度成像（DKI）作為DTI序列的延伸，可以測量復(fù)雜的組織內(nèi)非高斯分布的水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，包括MD值、擴(kuò)散異性指數(shù)和平均峰度等。同時(shí)采用DWI的雙指數(shù)和拉伸指數(shù)模型以及DKI對膠質(zhì)瘤進(jìn)行測量和分析，發(fā)現(xiàn)各樣本ADC值、真ADC值、灌注分?jǐn)?shù)、水分子擴(kuò)散異質(zhì)性指數(shù)、擴(kuò)散分布系數(shù)和MD值與膠質(zhì)瘤級別呈正相關(guān)，而假ADC值和平均峰度與膠質(zhì)瘤級別呈負(fù)相關(guān)，其中尤以水分子擴(kuò)散異質(zhì)性指數(shù)和平均峰度受膠質(zhì)瘤級別的影響最顯著［7］，提示二者在膠質(zhì)瘤分級中有良好的應(yīng)用前景。

4.動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)MRI動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）是靜脈注射對比劑釓-二乙三胺五醋酸（Gd-DTPA）等后獲得的動(dòng)態(tài)高時(shí)間分辨力T1WI圖像，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括血管內(nèi)外容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、血管外細(xì)胞外間隙容積比（Ve）、血管內(nèi)外轉(zhuǎn)移速度常數(shù)（Kep），這些參數(shù)可以反映血-腦屏障完整性、腫瘤血管灌注與通透性，故與腫瘤級別相關(guān)。研究顯示，高級別膠質(zhì)瘤由于局部血-腦屏障破壞致血管通透性增強(qiáng)，Ktrans值較低級別膠質(zhì)瘤高，但對于二者鑒別診斷的Ktrans閾值尚無定論［8］；該項(xiàng)研究還顯示，高級別膠質(zhì)瘤Ve值亦高于低級別膠質(zhì)瘤［8］。然而，由于DCE-MRI圖像的獲取受對比劑種類、圖像分析方法等因素的影響，故其對膠質(zhì)瘤分級的實(shí)用性尚有限。

5.PWI PWI序列包括磁敏感加權(quán)成像（SWI）與動(dòng)脈自旋標(biāo)記（ASL）。動(dòng)態(tài)磁敏感增強(qiáng)灌注成像（DSC-MRI）系快速經(jīng)靜脈注射對比劑Gd-DTPA后測量一定時(shí)間內(nèi)腫瘤組織內(nèi)信號(hào)衰減程度以評價(jià)相對腦血容量（rCBV）。T2WI顯示對比劑首次通過腫瘤組織時(shí)信號(hào)強(qiáng)度降低，而后恢復(fù)。隨時(shí)間改變的T2信號(hào)強(qiáng)度稱為T2相關(guān)度，與對比劑劑量和達(dá)到的血藥濃度呈正相關(guān)。通過對動(dòng)態(tài)參數(shù)T2相關(guān)度的測量可以評價(jià)興趣區(qū)（ROI）相對腦血容量或腫瘤組織相對腫瘤血容量（rTBV），后者可以反映腫瘤血管增殖情況。血管增殖是判斷膠質(zhì)瘤分級的重要特征，故相對腫瘤血容量與膠質(zhì)瘤級別呈正相關(guān)關(guān)系。ASL應(yīng)用于動(dòng)脈可以作為內(nèi)源性示蹤劑測量腦血流量（CBF）。Cebeci等［9］采用DSC-MRI共測量20例高級別膠質(zhì)瘤和13例低級別膠質(zhì)瘤患者的相對腦血容量和相對腦血流量（rCBF），并采用ASL測量相對信號(hào)強(qiáng)度（rSI）、腦血流量和相對腦血流量，結(jié)果顯示，高級別膠質(zhì)瘤患者上述指標(biāo)均高于低級別膠質(zhì)瘤患者，且相對腦血容量與ASL測量的相對腦血流量密切相關(guān)。由于該方法可以反映腫瘤血管增殖情況，其在膠質(zhì)瘤分類和分級診斷中的應(yīng)用潛力值得關(guān)注。

6.MRS氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）檢測的代謝產(chǎn)物包括N-乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、乳酸（Lac）和脂質(zhì)（Lip）等。N-乙酰天冬氨酸主要由神經(jīng)元內(nèi)線粒體產(chǎn)生，其波峰下降提示神經(jīng)元功能障礙、數(shù)目減少或能量代謝障礙。膽堿主要反映神經(jīng)元胞膜磷脂代謝水平。肌酸反映神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的能量利用和儲(chǔ)存。乳酸僅出現(xiàn)于組織無氧酵解時(shí)。脂質(zhì)提示組織凝固性壞死。N-乙酰天冬氨酸峰降低和膽堿峰升高的特征性表現(xiàn)以及乳酸峰和脂質(zhì)峰的存在，與膠質(zhì)瘤級別和侵襲性呈正相關(guān)，但MRS單獨(dú)用于膠質(zhì)瘤診斷的精確性有限。MRS、DWI和PWI聯(lián)合應(yīng)用可以將WHOⅡ和Ⅲ級少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷靈敏度提高至82%，精確度提高至84%［2］。

三、膠質(zhì)瘤的分子遺傳學(xué)標(biāo)志物與MRI

2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的更新使膠質(zhì)瘤的診斷進(jìn)入分子診斷時(shí)代，其特征性分子遺傳學(xué)標(biāo)志物包括1p/19q-共缺失、異檸檬酸脫氫酶1/ 2（IDH1/2）基因突變等，目前MRI研究主要集中于影像學(xué)指標(biāo)與分子遺傳學(xué)標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)性。

1.1p/19q-共缺失與MRI準(zhǔn)確識(shí)別膠質(zhì)瘤的1p/19q-共缺失對治療有指導(dǎo)意義，1p/19q-共缺失患者放射治療和藥物化療后無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期更長。研究顯示，存在1p/19q-共缺失的低級別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者存在較高的最大相對腦血容量（rCBVmax），提示1p/19q-共缺失與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤血管生成增多有關(guān)［2，10］。Kapoor等［11］的研究顯示，1p/19q-共缺失的低級別膠質(zhì)瘤患者相對腫瘤血容量增加；與1p/19q未缺失或僅19q缺失的膠質(zhì)瘤相比，1p/19q-共缺失或僅1p缺失的膠質(zhì)瘤相對腫瘤血容量更高，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）mRNA、CD31 mRNA和CD105 mRNA表達(dá)水平更高。采用DCE-MRI分析1p/19q-共缺失的間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（WHOⅢ級）的研究顯示，腫瘤體積越大、對比增強(qiáng)效應(yīng)越明顯，染色體9p和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制基因2A（CDKN2A）缺失，血管生成相關(guān)基因表達(dá)水平升高［12］。Jenkinson等［13］采用1H-MRS檢測1p/19q-共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，結(jié)果顯示，其Cho/Cr比值高于1p/19q未缺失患者，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究顯示，相對腦血容量聯(lián)合1H-MRS［包括NAA/Cr、Cho/Cr、肌醇（mI）/Cr、Lac/Cr］診斷少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤有無1p/19q-共缺失的靈敏度為82.6%、特異度為64.7%、準(zhǔn)確度達(dá)72%［10］。亦有研究顯示，有或無1p/19q-共缺失的腫瘤在DWI、PWI或MRS中并未顯示出明顯差異，而且影像學(xué)對1p/19q-共缺失的誤診率高達(dá)40%［7］。上述研究結(jié)論差異較大，可能是由于不同研究者采用不同MRI序列和圖像分析方法，特定的腫瘤級別和類型如是否為純少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤或混合性腫瘤，以及不同表皮生長因子受體（EGFR）基因突變等。因此，膠質(zhì)瘤1p/19q-共缺失與MRI之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步深入研究。

2.IDH1/2基因突變與MRI在相同組織學(xué)類型的膠質(zhì)瘤中，IDH1/2突變型預(yù)后明顯優(yōu)于野生型。IDH基因突變改變生物酶功能，消耗α-酮戊二酸和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）而產(chǎn)生致癌代謝物2-羥基戊二酸（2-HG）。采用質(zhì)譜分析法檢測手術(shù)切除的膠質(zhì)瘤標(biāo)本，可以檢出較高水平的2-羥基戊二酸。目前通過MRS使無創(chuàng)性原位檢測2-羥基戊二酸成為可能［14］。術(shù)前采用1H-MRS可以在IDH1基因突變的腫瘤組織中檢出2-羥基戊二酸，且該原位測值與體外質(zhì)譜分析法測值呈正相關(guān)［15］。IDH基因突變還參與膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展和新生血管形成過程。Kickingereder等［16］采用MRI測量初始治療的73例低級別膠質(zhì)瘤患者和WHOⅢ級間變性膠質(zhì)瘤患者相對腦血容量，結(jié)果顯示，與野生型患者相比，IDH1/2突變型患者相對腦血容量下降，提示IDH1/2基因突變使膠質(zhì)瘤血管生成減少，符合其對預(yù)后較好的提示作用；同時(shí)，相對腦血容量的測量準(zhǔn)確預(yù)測87.67%患者（64/73）的IDH1/2基因突變。有研究進(jìn)一步證實(shí)，IDH1突變型與野生型膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)化腦血容量（n CBV）不同，且前者ADC值更高［17］。

3.其他分子遺傳學(xué)標(biāo)志物與MRI膠質(zhì)瘤其他分子遺傳學(xué)標(biāo)志物包括EGFR、同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN）、Ki-67抗原、O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）甲基化等。采用DSC-MRI測量膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者標(biāo)準(zhǔn)化相對腫瘤血容量（n TBV），可以在一定程度上預(yù)測上述標(biāo)志物在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)水平：（1）MGMT甲基化陰性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者標(biāo)準(zhǔn)化相對腫瘤血容量高于MGMT甲基化陽性患者。（2）EGFR陽性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中PTEN基因缺失亞組標(biāo)準(zhǔn)化相對腫瘤血容量高于PTEN基因正常亞組。（3）Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)與膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)化相對腫瘤血容量呈正相關(guān)［18］。EGFRⅧ是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤最常見的EGFR基因突變類型，占膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的25%～35%，并可加速膠質(zhì)瘤的新生血管形成。DCE-MRI顯示，與EGFRⅧ陰性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相比，EGFRⅧ陽性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤呈現(xiàn)出更明顯的強(qiáng)化和衰減，對評價(jià)EGFRⅧ分子靶向藥物治療效果具有潛在的應(yīng)用價(jià)值［19］。

綜上所述，隨著近年新型MRI技術(shù)的發(fā)展和多種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用方法的建立，可以無創(chuàng)性對膠質(zhì)瘤分級進(jìn)行更準(zhǔn)確地評價(jià)，并可對其特異性分子遺傳學(xué)變異特征進(jìn)行更深入地分析，從而有助于膠質(zhì)瘤的診斷、分級和鑒別診斷及分子靶向藥物治療前療效評價(jià)。目前該領(lǐng)域大量工作尚待開展，將膠質(zhì)瘤分子遺傳學(xué)變異特性與多種影像學(xué)新技術(shù)緊密結(jié)合，是未來膠質(zhì)瘤分子診斷與治療時(shí)代影像學(xué)發(fā)展的必然趨勢。

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［19］Arevalo-Perez J,Thomas AA,Kaley T,Lyo J,Peck KK, Holodny AI,Mellinghoff IK,Shi W,Zhang Z,Young RJ.T1-weighted dynamic contrast-enhanced MRI as a noninvasive biomarker of epidermal growth factor receptorⅧstatus.AJNR Am J Neuroradiol,2015,36：2256-2261.

Research progress of MRI in glioma grading and molecular genetic biomarkers

ZHANG Shan-shan1,YU Lin2

1Department of Medical Image,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,China
2Department of Biochemistry and Molecular Biology,School of Basic Medical Science,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China
Corresponding author:YU Lin(Email:onoblivion@tijmu.edu.cn)

The pathological and imaging diagnosis of glioma has significantly evolved in recent years.Glioma grading,together with a number of molecular genetic biomarkers,has been recognized as an important prognostic and predictive factor,which can also guide the treatment strategy of glioma.This article highlights the research progress of MRI for noninvasively grading and molecular characterization of gliomas,including diffusion-weighted imaging(DWI),diffusion tensor imaging(DTI),diffusion kurtosis imaging(DKI),dynamic contrast-enhanced MRI(DCE-MRI),perfusion-weighted imaging(PWI)and magnetic resonance spectroscopy(MRS).The multiparametric imaging data analysis could improve imaging diagnosis,introduce the potential to noninvasively detect underlying molecular features of glioma,finally improve the accuracy of prognosis prediction and guide the individual-based treatment for glioma patients.

Glioma;Biological markers;Magnetic resonance imaging;Review

2016-12-20）

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.01.013

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81202102）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81672592）；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：13JCQNJC12100）；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：15JCZDJC34600）

300052天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科（張姍姍）；300070天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系（于林）

于林（Email：onoblivion@tijmu.edu.cn）