陳琴，馮珍

股骨頭壞死也稱股骨頭缺血性壞死(Avascular necrosis of femoral head，ANFH)是不同病因?qū)е鹿晒穷^血液供應(yīng)中斷或受損，骨細(xì)胞、骨髓造血細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等發(fā)生一系列壞死及凋亡的病理生理過程，從而引起軟骨下變性、壞死，造成股骨頭塌陷，最終導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)破壞性改變[1]。據(jù)統(tǒng)計，股骨頭壞死的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，既是一種臨床常見性病，又屬于臨床難治性疾病。它不僅影響患者日常生活質(zhì)量、心理健康，而且給家庭和社會帶來巨大的負(fù)擔(dān)。因此，ANFH的發(fā)病機制以及如何有效的治療ANFH受到廣大醫(yī)學(xué)者的關(guān)注。高壓氧(Hyperbaric oxygen，HBO)治療作為臨床治療ANFH的一種方法，其有效性已被證實[2]，但其作用機制尚未明晰。本文就ANFH的病因、發(fā)病機制以及高壓氧治療ANFH的療效及可能機制作一綜述。

1 股骨頭壞死的病因及發(fā)病機制

根據(jù)臨床病因不同，可將ANFH分為創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性兩大類。前者即創(chuàng)傷性ANFH，外傷為主因；后者以酒精性ANFH和激素性ANFH發(fā)病率較高，其他病因包括：長期吸煙、肥胖、射線暴露、慢性疾病等。

1.1 創(chuàng)傷性ANFH 創(chuàng)傷性ANFH病因明確，股骨頸骨折、髖關(guān)節(jié)外傷性脫位、股骨頭骨折是主要致病因素，尤其是股骨頸骨折后發(fā)生骨折移位。由于股骨頭側(cè)支循環(huán)較少，在靠近血管主干的遠(yuǎn)段阻斷血管，骨細(xì)胞和骨髓細(xì)胞即可發(fā)生缺血、缺氧性改變。骨組織血運中斷超過8h即發(fā)生缺血性壞死。所以，創(chuàng)傷直接破壞股骨頭血供所發(fā)生的細(xì)胞壞死被認(rèn)為是導(dǎo)致ANFH的唯一發(fā)病機制。然而，何宇等[3]觀察創(chuàng)傷所致的股骨頭壞死臨床標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，在股骨頭缺血壞死的整個過程中，其早期出現(xiàn)的骨細(xì)胞凋亡廣泛參與骨細(xì)胞死亡形式。這對傳統(tǒng)認(rèn)為創(chuàng)傷性ANFH的發(fā)病單純是骨細(xì)胞壞死提出了挑戰(zhàn)。Mutijima等[4]研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性股骨頭壞死組織中骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的凋亡明顯增加。這也證明了骨細(xì)胞凋亡參與創(chuàng)傷性ANFH的過程。

1.2 酒精性ANFH 酒精性ANFH患者約占所有ANFH 患者的1/3[5]。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明[6]，長期酗酒后發(fā)生的ANFH占1.1%，長期酗酒是ANFH的高危因素。早在1988年Matsuo等[7]報道的病例對照研究結(jié)果顯示，規(guī)律飲酒(每日酒精攝入量大于8ml)患ANFH危險性更大，且有明顯的量效關(guān)系。近年來，F(xiàn)ukushima等[8]報道了一項探究酒精攝入與ANFH相關(guān)性的研究，結(jié)果顯示，酒精攝入量與ANFH呈正相關(guān)，與不飲酒者相比，飲酒者相對危險度為3.93。目前認(rèn)為酒精誘導(dǎo)ANFH的可能機制包括[9-12]：①酒精誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)分化為脂肪細(xì)胞，同時還降低骨髓基質(zhì)細(xì)胞的成骨作用；②促進骨細(xì)胞凋亡；③酒精通過下丘腦-垂體-腎上腺內(nèi)分泌軸(Hypothalamic pituitary adrenal endocrine axis，HPA)促使腎上腺皮質(zhì)分泌大量糖皮質(zhì)激素，引起血清皮質(zhì)醇水平升高，同時減弱HPA的調(diào)節(jié)能力，導(dǎo)致血液粘稠度增加、血流動力學(xué)改變、凝血功能異常、脂質(zhì)代謝紊亂以及動靜脈血栓形成；④與基因多態(tài)性有關(guān)，包括影響凝血纖溶狀態(tài)的相關(guān)基因、脂質(zhì)代謝相關(guān)基因、血管再生和修復(fù)相關(guān)基因、酶代謝相關(guān)基因等。

1.3 激素性ANFH 糖皮質(zhì)激素由于其強大的抗炎、抗毒、抗休克、免疫抑制等作用，廣泛用于臨床治療，但其副作用也隨之而來。1957年P(guān)etrogrand和Mastomanine首次報道激素性股骨頭壞死(Steraid induced arascular necrosis of femoral head，SANFH)，近年來其發(fā)病率呈逐年遞增趨勢。吳海山[6]的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，長期或大劑量使用類固醇激素后發(fā)生的ANFH約占44.1%，發(fā)病率居ANFH之首位。SANFH的發(fā)生與激素的攝入量、用藥途徑及攝人時間有密切的關(guān)系。Mont等[13]的研究表明,大劑量使用類固醇激素是一個獨立危險因素。長期大劑量使用類固醇激素導(dǎo)致ANFH目前學(xué)者已達成共識，而小劑量所致的骨壞死可能與個體差異性相關(guān)。目前認(rèn)為SANFH發(fā)病機制有以下幾個方面[14-19]：①激素可誘導(dǎo)BMSCs成脂分化，刺激機體產(chǎn)生高脂血癥；②激素引起脂肪代謝障礙，脂肪栓子和載脂纖維蛋白-血小板栓子阻塞股骨頭血管；③長期大劑量激素使用可導(dǎo)致基因突變，使血液處于高凝低纖溶狀態(tài)，從而介導(dǎo)血栓形成；④激素誘導(dǎo)骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的凋亡，增強破骨細(xì)胞活性，引起骨質(zhì)疏松；⑤外源性激素抑制血管生成，影響骨組織修復(fù)；⑥激素誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，使血管內(nèi)皮生長因子表達減少，抑制抗凝血因子凝血酶調(diào)節(jié)素(TM)和膠原合成等，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能和凝血功能障礙；⑦激素介導(dǎo)機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，釋放炎癥因子，損傷血管內(nèi)皮，血液循環(huán)功能障礙，引起凝血反應(yīng)。

1.4 其他原因?qū)е碌腁NFH ANFH并非由單一因素作用所致，而是個體遺傳差異和一個或多個危險因素相互作用的結(jié)果。其中遺傳易感性包括遺傳性凝血功能障礙、基因突變等；除外傷、激素、酒精主要危險因素之外，其他相關(guān)危險因素有長期吸煙、肥胖、射線暴露、某些慢性疾病(如原發(fā)性高血壓、糖尿病)等。雖然對于ANFH的發(fā)病機制研究很多，相關(guān)學(xué)說也較多，但其具體機制尚未完全明確，仍需進一步研究。

2 高壓氧治療股骨頭壞死的療效

高壓氧(Hyperbaric oxygen，HBO)治療是指在高于一個大氣壓且氧分壓超過0.1 MPa的高壓艙內(nèi)吸入高濃度純氧以達到治療作用的一種治療方法。我國HBO治療起步于60年代末，但其發(fā)展迅速，在疾病的預(yù)防、治療、康復(fù)等領(lǐng)域取得了長足的發(fā)展，目前HBO治療在臨床的獨特療效已得到了廣泛認(rèn)可。在HBO環(huán)境中，血液中游離氧含量增加，組織可最大程度獲得氧供，甚至在不借助血紅蛋白作用下即可滿足組織的需求。組織內(nèi)氧張力升高，氧彌散半徑增加，改善缺血缺氧的同時，可促進水腫消退及血管再生。從理論上講，HBO療法可以解決ANFH最根本的缺血缺氧問題，是一種有效的臨床治療方法。Camporesi等[20]認(rèn)為HBO療法是治療早期ANFH的一種可行性方法。其研究報道了20例II期ANFH患者，隨機分為實驗組(HBO治療組)10例和對照組10例，行6周共30次高壓氧治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實驗組HBO治療20次之后，髖關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)活動度均有明顯改善。跟蹤隨訪7年之久，癥狀均處于緩解狀態(tài)，而無需行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。Lior等[2]的研究得到相同的結(jié)論：HBO治療能有效地保護髖關(guān)節(jié)，防止I期、II期ANFH病情進一步發(fā)展。國內(nèi)某醫(yī)院開展了HBO治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Severe acute respiratory syndrome，SARS)患者ANFH的臨床研究，對51例臨床資料進行統(tǒng)計分析，100次HBO治療后進行MRI復(fù)查，發(fā)現(xiàn)有26例股骨頭呈現(xiàn)不同部位、不同程度的改善，對早期激素性股骨頭壞死的改善尤為明顯。20例中晚期激素性股骨頭壞死患者進行HBO治療后，MRI影像未見進行性骨質(zhì)缺失，說明HBO治療可以阻止中晚期ANFH的進展，有效控制病情[21]。姚鳳春等[22]為了探討激素使用后股骨頭壞死HBO治療的療效。48例SANFH患者在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上均給予HBO治療，36～120次HBO治療后，48例患者中痊愈23例(47.9%)，總有效率87.5%，Ⅲ期患者有效率達42.9%，提示配合HBO療法能有效治療中期ANFH。但是股骨頭壞死I、Ⅱ期患者的痊愈率及總有效率均明顯高于Ⅲ期患者，因此ANFH患者盡早進行HBO治療十分重要。有學(xué)者提出，股骨頭缺血性改變的早期診斷至關(guān)重要，預(yù)防性HBO介入治療能有效的阻止缺血性改變發(fā)展成ANFH。Kataoka等[23]的動物實驗研究提示，預(yù)防性HBO治療能有效的防止自發(fā)性高血壓大鼠股骨頭壞死。

3 高壓氧治療股骨頭壞死的機制研究

由于ANFH的病因及發(fā)病機制仍認(rèn)識模糊，故各種治療方法作用機制也未能完全明晰。HBO治療ANFH的臨床療效已被證實，目前研究認(rèn)為其相關(guān)機制主要包括：糾正缺血缺氧，改善局部微循環(huán)；降低血液粘稠度，改善凝血功能；促進血管再生；促進骨組織再生和修復(fù)；抑制炎癥因子的釋放及其他相關(guān)機制。

3.1 糾正缺血缺氧，改善局部微循環(huán) ANFH相關(guān)學(xué)說共同的觀點是骨細(xì)胞的缺血，缺血必定伴隨缺氧，缺氧又將引起供血動脈痙攣等一系列病理生理變化，導(dǎo)致骨內(nèi)壓增高，繼而出現(xiàn)進行性缺血-缺氧惡性循環(huán)。HBO治療可以阻斷此不良反應(yīng)，改善壞死股骨頭的血流灌注狀態(tài)[24]，迅速逆轉(zhuǎn)局部組織的缺氧狀態(tài)。HBO可通過收縮外周血管，減輕組織水腫，降低骨髓內(nèi)壓，恢復(fù)靜脈回流，從而改善局部微循環(huán)[25]。

3.2 降低血液粘稠度，改善凝血功能 大劑量激素使用后造成血流變學(xué)特性惡化，是導(dǎo)致ANFH的重要原因。董克成等的研究[26]發(fā)現(xiàn)HBO能使惡化的血液流變學(xué)趨向好轉(zhuǎn)，此外，研究者認(rèn)為HBO可通過改善體內(nèi)血液高凝狀態(tài)，使血小板活性減弱，抑制血小板聚集，修復(fù)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低血清血栓素A2(thromboxane, TXA2)和提高前列腺素I2(prostaglandin 12, PGl2)水平，恢復(fù)TXA2-PGI2平衡，從而改善股骨頭微循環(huán)和促進其血供等機制來防治SANFH。研究還發(fā)現(xiàn)HBO可以促進抗凝因子的合成和釋放，而改善機體高凝狀態(tài)；隨著HBO治療時間的延長，機體纖溶系統(tǒng)形成了新的動態(tài)平衡，有利于降低血液粘稠度，促進纖維蛋白溶解[27]。

3.3 促進血管再生 血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血管生成，并增加血管通透性，在骨的形成與改建中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)[28]，在ANFH大鼠模型中，高壓氧治療第一療程VEGF免疫組化染色檢測成骨細(xì)胞VEGF陽性率上升，第三療程可見成骨母細(xì)胞呈多層粘貼在骨小梁表面，并成批演化為骨細(xì)胞，同時在染色陰性區(qū)域出現(xiàn)點狀新生毛細(xì)血管，其機制可能是HBO通過增加VEGF表達促進血管再生。崔操等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧治療組股骨頭軟骨下區(qū)骨小梁表面的成骨細(xì)胞和血管出現(xiàn)大量的VEGF陽性表達細(xì)胞，光鏡下可發(fā)現(xiàn)壞死的骨細(xì)胞有修復(fù)現(xiàn)象，透射電鏡可見新生骨細(xì)胞。HBO通過上調(diào)VEGF表達水平，促進壞死區(qū)股骨頭微血管的再生，加速側(cè)支循環(huán)建立，新骨形成。因此，認(rèn)為增加VEGF的表達促進血管再生是HBO治療ANFH可能機制之一。

3.4 促進骨組織再生和修復(fù) 骨保護蛋白(osteoprotegerin, OPG)又稱為破骨細(xì)胞抑制因子，具有骨保護作用，在骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等骨病的研究及治療中起重要作用[30]。李琪佳等[31]的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性股骨頭壞死中OPG蛋白在不同時期表達均明顯低于對照組，而且OPG表達隨病程的延長逐漸降低。另外，有研究表明SANFH也與下調(diào)OPG的表達有關(guān)[32]。而且高壓氧治療ANFH的相關(guān)機制研究報道結(jié)果顯示[33]，HBO治療組較相應(yīng)的制模組OPG水平明顯提高，提示HBO通過OPG調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的比例來修復(fù)股骨頭。HBO使OPG含量增加，抑制破骨細(xì)胞分化。由于破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞之間存在動態(tài)平衡，破骨細(xì)胞的減少，可加速成骨細(xì)胞的增殖分化，骨吸收減少而骨形成增多，從而促進壞死股骨頭的修復(fù)。因此，認(rèn)為上調(diào)OPG的表達從而促進骨組織再生和修復(fù)是HBO治療ANFH的可能機制之一。

3.5 抑制炎癥因子釋放 炎癥因子包括炎癥因子包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)等，其中IL-19、IL-20、TNF等參與血管內(nèi)皮損傷。武連華等[34]研究發(fā)現(xiàn)HBO治療可抑制IL-l9、IL-20的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，有利于血管內(nèi)皮組織損傷修復(fù)，阻斷凝血反應(yīng)，從而減輕股骨頭壞死的程度。研究還發(fā)現(xiàn)HBO治療可抑制實驗動物體TNF-α的釋放，改善凝血功能的異常，治療股骨頭壞死[35]。因此，認(rèn)為抑制炎癥因子釋放是HBO治療ANFH可能機制之一。

3.6 其他機制 抑制骨髓腔脂肪細(xì)胞增生，緩解脂肪代謝障礙[36]；增強成纖維細(xì)胞、血管母細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性，加速骨組織新陳代謝，促進微骨折愈合[37]；促進壞死骨組織修復(fù)等。雖然應(yīng)用HBO治療ANFH的基礎(chǔ)研究已有不少報道，但實驗動物模型仍以激素誘導(dǎo)為主，不能系統(tǒng)闡述HBO治療各種病因所致的ANFH的具體機制，而且HBO對不同階段ANFH的具體治療機制也待進一步明確。

4 總結(jié)和展望

ANFH是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界難題之一，其發(fā)病率和致殘率很高，近年來ANFH的治療逐漸成為研究熱點。目前治療ANFH的方法有減輕負(fù)重、藥物治療(如抗凝治療、雙磷酸鹽類藥物、降脂藥物等)、介入治療、手術(shù)治療、脈沖電磁場療法、體外沖擊波治療、高壓氧治療等[38]，但仍沒有一個明確的治療指南。當(dāng)股骨頭的壞死進入不可逆階段時，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)則成為其唯一治療途徑。因此，ANFH理想的治療應(yīng)在早期階段，可見早期診斷也至關(guān)重要。在股骨頭塌陷前進行預(yù)防和選擇有效的干預(yù)措施，以防止病程進展至骨壞死階段從而盡量保全髖關(guān)節(jié)和延緩關(guān)節(jié)置換的時間。HBO治療在預(yù)防和治療ANFH以及術(shù)后康復(fù)方面有著積極的作用。HBO治療甚至可作為首選的治療手段，而并非僅為輔助治療。HBO療法作為近年來骨科領(lǐng)域嶄新的非侵入性治療方法，具有簡單、安全、費用低等特點，有助于延緩股骨頭壞死進程，甚至通過加強壞死的股骨頭血運而逆轉(zhuǎn)病情，使壞死面積減小。此療法在缺血缺氧性疾病的治療方面擁有廣闊的應(yīng)用前景，將為廣大患者帶來更多福音。

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