蔣蘭蘭，王思倩，吳秋霞，馬建華，吳錦丹

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇南京210006）

西格列汀對(duì)2型糖尿病患者傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的影響*

蔣蘭蘭，王思倩，吳秋霞，馬建華，吳錦丹

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇南京210006）

目的觀察西格列汀對(duì)磺脲類或胰島素治療的2型糖尿病患者血糖、血壓、血脂、體重等傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素以及血清炎癥因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)的非傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的影響。方法選取單用格列齊特、格列美脲、胰島素或聯(lián)合二甲雙胍治療血糖控制欠佳的2型糖尿病患者59例。隨機(jī)分成西格列汀組及安慰劑對(duì)照組，兩組分別在原有治療方案的基礎(chǔ)上加用西格列汀或相應(yīng)的安慰劑，共治療24周。結(jié)果西格列汀治療24周后，糖化血紅蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、體重、收縮壓（SBP）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、氧化應(yīng)激指標(biāo)（8-iso-PGF2α）較治療前均有下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論西格列汀對(duì)磺脲類或胰島素治療的2型糖尿病患者的血糖、血壓、部分脂代謝指標(biāo)等傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素都有改善作用，并能抑制炎癥反應(yīng)及改善氧化應(yīng)激狀態(tài)。

2型糖尿病；心血管危險(xiǎn)因素；西格列汀

心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因，有數(shù)據(jù)表明近70%的糖尿病患者死于心血管事件[1]，有效減少心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展是2型糖尿病治療目標(biāo)之一。糖尿病作為心血管疾病的等危癥，聚集了眾多的心血管疾病危險(xiǎn)因素，包括傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如高血糖、高血脂、高血壓、肥胖及非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如炎癥反應(yīng)、纖溶異常等[2]，近年來降糖藥物在發(fā)揮降糖作用外能否有效改善心血管疾病的危險(xiǎn)因素引起人們廣泛關(guān)注。二肽基肽酶4（dipeptidyl peptadase-4，DPP-4）抑制劑是一類新型的降糖藥物，有研究表明其有潛在的心血管保護(hù)作用，具體機(jī)制尚不明確[3]。西格列汀是一種高選擇性、可逆的DPP-4抑制劑，本研究擬在磺脲類或胰島素治療的2型糖尿病患者原有治療基礎(chǔ)上加用西格列汀，觀察西格列汀對(duì)傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素包括血糖、血脂、血壓、體重以及非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如血清炎癥因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，探討其可能的心血管保護(hù)作用及機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2012年8月-2013年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院門診就診的2型糖尿病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～79歲；單用格列奇特、格列美脲（達(dá)到最大有效劑量的一半或以上）、胰島素或聯(lián)合二甲雙胍使用10周以上，血糖仍控制欠佳，HbA1C 7.5%～11.0%。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在活動(dòng)性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化或癥狀性膽囊疾病，生化檢查示轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限兩倍者；近2周接受系統(tǒng)性皮質(zhì)激素治療患者；近3個(gè)月有急性冠狀動(dòng)脈綜合征或慢性心功能不全病史者；肌酐高于正常上限者；合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥或減退癥者；嚴(yán)重的外周血管疾病者（包括間歇性跛行、無法愈合的缺血性潰瘍及可能需外科手術(shù)或血管成形術(shù)的疾?。?。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

共篩查96例患者，有59例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，將入選患者隨機(jī)分為兩組：安慰劑對(duì)照組28例和西格列汀組31例。兩組分別在原有治療方案的基礎(chǔ)上加用安慰劑或西格列汀100mg 1次/d（安慰劑和西格列汀由默克公司提供），共治療24周。分別于西格列汀治療前及治療24周后檢測(cè)患者身高、體重、血壓、糖化血紅蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG），血脂譜：總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG），炎癥因子：C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、前列腺素2-α（PGF2-α）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和氧化應(yīng)激指標(biāo)（8-iso-PGF2α）的變化。在研究過程中使用專用身高測(cè)量?jī)x檢測(cè)身高，使用校準(zhǔn)的電子體重秤進(jìn)行患者體重測(cè)量，測(cè)量體重前患者需空腹10 h，不穿戴外套、鞋子，根據(jù)身高、體重計(jì)算體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高（m2）。測(cè)量血壓時(shí)患者需靜坐5min以上，通過兩次測(cè)量值確定收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。在抽取空腹血樣后給予服用口服降糖藥物，然后予進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)膳食（75 g方便面），進(jìn)食后120min抽取餐后2 h血樣，需要晨起注射胰島素患者予抽取120min血樣后予注射胰島素?？崭寡牵‵BG）、餐后2 h血糖（PBG）、總膽固醇（TC），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。糖化血紅蛋白采用離子交換高效液相色譜法檢測(cè)。血清炎癥指標(biāo)CRP、IL-6、TNF-α、8-iso-PGF2α測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)。

在整個(gè)治療過程中，患者每周自我監(jiān)測(cè)血糖兩次，每個(gè)月至研究中心隨訪1次，訪視過程中評(píng)估患者血糖控制情況及有無不良反應(yīng)。如治療過程中出現(xiàn)持續(xù)高血糖（治療12周后，非同日兩次空腹血糖> 11.1mmol/L）或出現(xiàn)2次或2次以上低血糖事件（有低血糖癥狀或檢測(cè)手指末梢血糖<3.9mmol/L）可予中止研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組比較用兩組獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)結(jié)果以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示，治療前后配對(duì)比較及組間資料比較用非參數(shù)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者基線水平的比較結(jié)果

兩組患者入組前年齡、性別、病程、體重、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。24周隨訪中，西格列汀組因不良事件（失眠、肺部感染）脫落2例，安慰劑對(duì)照組因高血糖事件脫落4例。見表1。

2.2 兩組治療前后體重、BMI、血壓、血糖、血脂的比較結(jié)果

與治療前比較，西格列汀組治療24周后，體重、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1C、收縮壓（SBP）下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。安慰劑對(duì)照組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 兩組治療前后炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

西格列汀治療組治療24周后CRP、IL-6、TNF-α、8-iso-PGF2α較治療前均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），安慰劑治療組治療前后各炎癥因子有下降趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表1 兩組一般臨床資料比較

表2 兩組治療前后體重、BMI、血糖、血壓、血脂的比較（±s）

表2 兩組治療前后體重、BMI、血糖、血壓、血脂的比較（±s）

注：t1、P1為西格列汀組治療前后比較；t2、P2為西格列汀組治療后與對(duì)照組治療后比較

組別體重/ k g B M I /（k g / m2）F B G /（m m o l / L）P B G /（m m o l / L）H b A 1 C / %安慰劑對(duì)照組（n= 2 8）治療前7 0 . 9 1 ± 1 2 . 8 0 2 5 . 2 2 ± 3 . 3 0 9 . 6 6 ± 1 . 6 0 1 8 . 3 5 ± 3 . 1 7 8 . 4 6 ± 0 . 8 2治療后7 0 . 4 9 ± 1 2 . 5 9 2 4 . 1 7 ± 5 . 8 2 9 . 2 9 ± 1 . 6 7 1 7 . 3 6 ± 3 . 8 4 8 . 5 3 ± 0 . 7 4西格列汀組（n= 3 1）治療前7 1 . 4 7 ± 1 1 . 2 7 2 6 . 3 6 ± 4 . 4 2 9 . 7 5 ± 1 . 7 5 1 8 . 0 9 ± 3 . 0 7 8 . 5 1 ± 0 . 9 8治療后7 0 . 6 9 ± 1 1 . 2 5 2 5 . 3 8 ± 6 . 4 2 8 . 4 0 ± 2 . 0 8 1 4 . 7 6 ± 3 . 6 1 7 . 8 4 ± 0 . 9 5t1值，P1值2 . 2 7 3，0 . 0 3 1 1 . 3 8 2，0 . 1 7 7 3 . 3 3 1，0 . 0 0 8 4 . 6 1 6，0 . 0 0 0 4 . 8 0 4，0 . 0 0 0t2值，P2值-0 . 0 6 2，0 . 9 5 1 -0 . 7 5 4，0 . 4 5 4 1 . 9 8 3，0 . 0 4 3 2 . 4 7 2，0 . 0 1 7 2 . 8 1 5，0 . 0 0 7組別S B P / m m H g D B P / m m H g T C /（m m o l / L）H D L -C /（m m o l / L）L D L -C /（m m o l / L）T G /（m m o l / L）安慰劑對(duì)照組（n= 2 8）治療前1 2 1 . 4 4 ± 1 0 . 6 4 7 6 . 1 1 ± 8 . 1 1 4 . 9 4 ± 0 . 9 4 1 . 2 2 ± 0 . 4 5 2 . 8 8 ± 0 . 8 6 1 . 5 9（1 . 1 3 -2 . 0 2）治療后1 2 2 . 4 8 ± 1 3 . 0 8 7 5 . 3 7 ± 7 . 4 6 4 . 6 4 ± 0 . 8 1 1 . 2 2 ± 0 . 4 9 2 . 7 2 ± 0 . 7 3 1 . 3 5（0 . 9 9 -2 . 1 8）西格列汀組（n= 3 1）治療前1 2 4 . 0 7 ± 1 0 . 2 3 7 5 . 4 3 ± 8 . 6 6 4 . 7 3 ± 0 . 6 3 1 . 1 4 ± 0 . 2 3 2 . 9 8 ± 0 . 5 7 1 . 2 4（0 . 9 2 -1 . 4 5）治療后1 1 6 . 7 ± 9 . 1 3 7 2 . 8 7 ± 7 . 1 9 4 . 5 1 ± 0 . 6 2 1 . 0 7 ± 0 . 2 1 2 . 7 8 ± 0 . 5 7 1 . 2 6（0 . 9 5 -1 . 7 2）t1值，P1值3 . 6 6 8，0 . 0 0 6 1 . 7 9 3，0 . 0 8 3 1 . 7 1 9，0 . 0 9 7 1 . 7 5 5，0 . 0 9 2 1 . 5 2 4，0 . 1 4 0 -1 . 4 8 6，0 . 1 3 7t2值，P2值2 . 4 0 3，0 . 0 0 7 1 . 2 9 0，0 . 2 0 2 0 . 6 6 1，0 . 5 1 1 1 . 3 2 7，0 . 1 9 4 -0 . 3 0 8，0 . 7 5 9 -0 . 2 8 4，0 . 1 9 9

表3 兩組治療前后炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

3 討論

心血管病變是2型糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，2010年“中國(guó)慢病監(jiān)測(cè)及糖尿病專題調(diào)查”報(bào)告顯示，心血管疾病（cardio vascular disease，CVD）約占糖尿病患者總死亡率的70%-80%，是其主要的死亡原因。而且糖尿病患者的心血管病變常常臨床表現(xiàn)更隱蔽、不典型，危害更為突出。近年來，糖尿病診療技術(shù)發(fā)展很快，降糖方案不斷優(yōu)化，血糖達(dá)標(biāo)率有所上升，但糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生率仍居高不下，因此，降糖藥物對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響成為人們關(guān)注的重點(diǎn)，DPP-4抑制劑作為目前糖尿病的一種新的降糖手段，其對(duì)糖尿病心血管系統(tǒng)的影響備受關(guān)注。

西格列汀是第一個(gè)上市的DPP-4抑制劑，它可以通過抑制DPP-4酶對(duì)胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的降解作用，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的血漿濃度，達(dá)到促進(jìn)胰島素分泌作用[4]。關(guān)于西格列汀對(duì)心血管疾病的作用研究結(jié)果不盡一致，多項(xiàng)臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明西格列汀具有潛在的心血管保護(hù)作用[5-7]，但最新的研究[8]顯示，西格列汀組與安慰劑相比不增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但也未見明顯獲益。其對(duì)糖尿病患者心血管系統(tǒng)及心血管危險(xiǎn)因素的作用尚待臨床實(shí)踐的證實(shí)。

高血糖、高血壓、高血脂、肥胖均為心血管疾病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。研究表明，西格列汀的降糖作用較為明確，無論是單用或與其他降糖藥物如二甲雙胍、磺脲類、吡咯列酮、胰島素聯(lián)合使用，均可有效降低空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白[9-11]。本研究在口服降糖藥或胰島素治療血糖控制欠佳的2型糖尿病中加用24周的西格列汀100mg/d治療后HbA1C下降0.78%，F(xiàn)BG下降1.35mmol/L，2 h PBG下降3.3mmol/L，證實(shí)其良好的降糖作用。但西格列汀對(duì)血壓、血脂、體重的影響研究結(jié)果并不一致。一項(xiàng)日本的研究發(fā)現(xiàn)，予17例血糖控制不理想的2型糖尿病患者給予西格列汀治療6個(gè)月，結(jié)果提示西格列汀降低收縮壓且并不依賴其降糖作用和降低體重的作用[12]，與本研究結(jié)果一致。但也有研究顯示，DPP-4抑制劑對(duì)血壓沒有顯著影響[13]。多數(shù)研究提示，DPP-4抑制劑可降低TC和TG水平，一項(xiàng)Meta分析納入了17項(xiàng)臨床研究，結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑可使TC和TG水平分別降低平均0.18mmol/L和0.15mmol/L，而對(duì)LDL-C則無明顯的影響[14]，本研究中治療組TG水平也有降低。DPP-4抑制劑對(duì)患者體重的影響在不同的研究中差異較大，從減少1.8 kg到增加1.8 kg不等，總體而言，這類藥物對(duì)患者體重的影響是中性的，既不增加體重，也不減輕體重。本研究中治療組體重較治療前下降約0.78 kg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但BMI較治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。總體來說，本研究對(duì)原先用磺脲類或胰島素的2型糖尿病患者應(yīng)用西格列汀和安慰劑組比較對(duì)血糖、血脂、血壓以及體重這些傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素均有改善，體現(xiàn)了其良好的心血管保護(hù)作用，探討其保護(hù)機(jī)制非常必要。

糖尿病合并冠心病的病理學(xué)基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化（As），有研究表明炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)已成為糖尿病心血管病變的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[15-16]。本研究中24周的西格列汀治療后，患者血清炎癥因子CRP、IL-6、TNF-α和氧化應(yīng)激指標(biāo)8-iso-PGF2α均明顯降低，而安慰劑組沒有改變，這和其他類似研究所得結(jié)果基本一致[17]，提示西格列汀可能通過改善炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激狀態(tài)抑制糖尿病心血管病變的發(fā)生發(fā)展。CRP是學(xué)者公認(rèn)的2型糖尿病大血管并發(fā)癥的炎癥因子，可作為血管炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)記物，其在糖尿病性血管病變中的作用已得到充分的肯定。IL-6是體內(nèi)炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，可調(diào)節(jié)CRP的水平，還可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)其表達(dá)黏附因子和促凝血因子，黏附炎癥細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)血栓形成。TNF-α是一種介導(dǎo)多向性炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的重要致炎細(xì)胞因子，可影響脂類代謝，同時(shí)還可直接影響血管功能，參與血管重建，刺激生長(zhǎng)因子、趨化蛋白等的產(chǎn)生，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。8-iso-PGF2a是由于自由基損傷細(xì)胞膜脂質(zhì)花生四烯酸，使其發(fā)生脂質(zhì)過氧化而形成的穩(wěn)定終末產(chǎn)物，以游離或酯化的磷脂形式存在于血漿中。因此可作為評(píng)價(jià)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化敏感而特異的氧化應(yīng)激標(biāo)志，內(nèi)皮功能受損時(shí)血清8-iso-PGF2α水平升高[18]。因此，CRP、IL-6、TNF-α、8-iso-PGF2α與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，參與了大血管病變的發(fā)生發(fā)展。探尋西格列汀對(duì)糖尿病患者炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響有助于了解其對(duì)糖尿病及糖尿病大血管并發(fā)癥的影響機(jī)制。

綜上所述，西格列汀作為新一代的口服降糖藥，除了具有明確的降糖作用外，可能還具有潛在的降壓、調(diào)脂、改善炎癥反應(yīng)及調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激等作用，在降糖同時(shí)可能兼顧抗動(dòng)脈硬化、延緩大血管病變的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，因此也值得進(jìn)一步做更多、更深入的基礎(chǔ)及臨床研究，探討其對(duì)心血管保護(hù)的長(zhǎng)期作用及具體作用機(jī)制。

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（張蕾編輯）

Effects of sitagliptin on traditional and non-traditional cardiovascular risk factors in patientsw ith type 2 diabetes*

Lan-lan Jiang,Si-qian Wang,Qiu-xiaWu,Jian-hua Ma,Jin-dan Wu
(Department of Endocrine,Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing,Jiangsu 210006,China)

ObjectiveTo investigate the effects of sitagliptin on traditional cardiovascular risk factors and nontraditional cardiovascular risk factors in type 2 diabetes patients treated with sulfonylurea or insulin.MethodsA number of 59 patients of type 2 diabetes with blood glucose poorly controlled undertook gliclazide,glimepiride, insulin alone or in combination withmetformin therapy were divided into testgroup and controlgroup.The testgroup provided sitagliptin 100mg qd with original therapy while the control group provided the placebo.ResultsAfter 24 weeks,HbA1C,FBG,2 h PBG,body weight,SBP,TG,CRP,IL-6,TNF-αand 8-iso-PGF2αwere significantly reduced(P＜0.05).ConclusionsSitagliptin has improvement effect on traditional cardiovascular risk factors(such as blood glucose,blood pressure,triglyceride and body weight)and exerted anti-atherosclerotic effect by restraining inflammation and ameliorating oxidative stress in type 2 diabetes patients treated with sulfonylurea or insulin.

type 2 diabetes;cardiovascular risk factors;Sitagliptin

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.24.016

1005-8982（2016）24-0072-05

2016-06-01

南京市第三批科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（No：201303005）

吳錦丹，E-mail：wujindandan@sina.com