趙 青

湖北中醫(yī)藥大學，武漢 430061

藥物性肝損傷是指藥物在治療疾病過程中，由于藥物本身或代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的過敏反應所致的疾病。隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，越來越多的中藥、中成藥及中藥提取物被應用于臨床，在取得顯著臨床療效的同時，也有許多藥物性肝損傷的病例被報道，因此，正確認識本病并及早預防和治療具有重大意義。

1 常見藥物性肝損傷中(成)藥

肖秀英等[1]對1974—2016年有關(guān)中草藥肝病的文獻分析發(fā)現(xiàn)，導致藥物性肝損傷的中草藥有14種，居前5位的分別是何首烏、土三七、黃藥子、蒼耳子和丹參，其余還有雷公藤、蜈蚣、茯苓、黃丹、苦楝子、石蒜、蛇膽、蝎毒、苦參等。而胡義揚等[2]和何維新等[3]研究發(fā)現(xiàn)除上述14種中藥外，還有鉤吻、蒲黃、蒼術(shù)、合歡皮、地榆等，此外還有許多中成藥致藥物性肝損傷的個案，包括仙靈骨葆膠囊、活絡清痹丸、小柴胡湯、六神丸、地奧心血康、天麻丸、濕毒清、骨康膠囊等。金銳等[4]對比LiverTox數(shù)據(jù)庫收錄的致藥物性肝損傷的37種草藥制劑，發(fā)現(xiàn)其中26種會出現(xiàn)肝損傷，包括八角蓮、補骨脂、蘆薈、黑升麻、藥鼠李、番瀉葉、紫草等。此外，王秀娟等[5]發(fā)現(xiàn)參蓮膠囊與乳癖消片合用可能導致藥物性肝損傷，含杏仁、桃仁和白果的中成藥與鎮(zhèn)靜安眠的西藥(如地西泮、甲苯喹唑酮、氯氮卓)合用不僅會抑制呼吸中樞，還會引起肝腎損害。伍玉南等[6]檢索1990—2015年中草藥和中成藥提取物致藥物性肝損傷的文獻，總結(jié)出藥物性肝損傷報道最多的三味中草藥分別是何首烏、土三七和雷公藤；中成藥有105種，以消核片、壯骨關(guān)節(jié)丸和首烏片報道最多，其余則以個案多見，皮膚科和骨傷科用藥最常見。

2 中藥致藥物性肝損傷的影響因素及發(fā)病機制

李雪梅等[7]認為年齡、性別、遺傳易感性、藥物劑量、存在基礎(chǔ)肝臟疾病、藥物作用時間、聯(lián)合用藥以及營養(yǎng)狀況等是藥物性肝損傷的危險因素。宋雪英[8]和李貴春等[9]認為醫(yī)務人員對藥物使用指征、用藥劑量及時間的掌握不夠，或者患者本身對某些藥物成分過敏，也是臨床上導致藥物性肝損傷的重要原因，尤以超量用藥所致的肝損傷最為常見。黃飛等[10]認為中草藥的材質(zhì)、儲存、運輸及炮制過程都可能導致本病的發(fā)生。

對于藥物性肝損傷的發(fā)病機制，Kaplowitz[11]提出著名的“上游效應”和“下游效應”，即最初的藥物特異質(zhì)損傷，最終都會轉(zhuǎn)化為非特異質(zhì)損傷。Russmann等[12]提出肝細胞損傷三部曲，藥物或其代謝產(chǎn)物在直接損傷肝細胞線粒體的基礎(chǔ)上，通過白細胞抗原與T細胞結(jié)合，經(jīng)過內(nèi)源性或外源性反應導致線粒體通透性改變，最終導致肝細胞凋亡，這是肝細胞損傷型藥物性肝損傷的病理機制。賴榮陶[13]在此基礎(chǔ)上認為中藥導致藥物性肝損傷的機制可分為藥物對肝臟的直接損傷和藥物對機體的免疫反應，免疫反應和代謝因素這種分類是不合適的，因為適應性免疫不僅是導致肝細胞凋亡的最初環(huán)節(jié)，而且參與本病的病理全過程，即使最初是由代謝因素引起，最終也會成為免疫反應。近年關(guān)注的重點在于特異質(zhì)肝毒性的發(fā)生機制[14]，包括藥物代謝酶系、跨膜轉(zhuǎn)運蛋白及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白的基因多態(tài)性問題。而對于膽汁瘀積型藥物性肝損傷的機制，孟敏等[15]研究發(fā)現(xiàn)，主要歸因于膽管排出系統(tǒng)損傷；在膽管排出系統(tǒng)上有幾個較為重要的物質(zhì)，包括肝細胞膜上的有機陰離子轉(zhuǎn)運肽、膽汁酸鹽輸出泵和膦脂酰膽堿的轉(zhuǎn)位酶，若藥物或其代謝產(chǎn)物干擾這些物質(zhì)的正常功能，則會誘發(fā)膽汁瘀積型藥物性肝損傷。

此外，也有研究人員發(fā)現(xiàn)中藥的四氣、五味及歸經(jīng)也是導致藥物性肝損傷的影響因素。祿保平等[16]研究發(fā)現(xiàn)，屬寒、味苦、歸肝經(jīng)的藥物相對其他性味歸經(jīng)的藥物，更容易引起藥物性肝損傷，如雷公藤，性涼，味苦、辛，歸肝腎經(jīng)；黃藥子，性涼，味苦、辛，歸肝肺經(jīng)，然而其具體機制目前未見深入研究。

3 結(jié)語

中藥致藥物性肝損傷近年來倍受醫(yī)務工作者關(guān)注。大部分導致藥物性肝損傷的中藥都是具有一定的臨床療效的，有些作為非處方藥，患者可以不經(jīng)醫(yī)師開具處方，自行購買服用；而有些中藥與西藥配合服用時也會導致藥物性肝損傷，若臨床醫(yī)師不了解藥物之間的相互作用，也可能導致藥物性肝損傷的出現(xiàn)。因此臨床醫(yī)師要規(guī)范用藥，用藥時間、劑量和服用方法等要合適，同時告誡患者不要隨意服用或涂擦未經(jīng)醫(yī)師評判的藥物，服藥時，應定期復查肝功能。尤其風濕科、腫瘤科、皮膚科及腎病科的醫(yī)師需格外關(guān)注藥物及其代謝產(chǎn)物是否有肝毒性，或其與西藥合用時會否有肝損傷，在應用有肝毒性的中藥時應嚴密監(jiān)測肝功能。

除中藥導致藥物性肝損傷的共性外，還應注意它們的個性之處。臨床常有致藥物性肝損傷中藥的個案被報道，表面上是中藥對于肝損傷的穩(wěn)定性難以預測，而實際上可能是中藥的特異質(zhì)反應，對于這類患者，應詳細詢問過敏史，排除患者是過敏體質(zhì)或?qū)χ兴幹心承┏煞诌^敏，不能一概而論的將病因責之于中藥，對于中藥肝毒性的評價應建立在實驗研究的基礎(chǔ)上。

對于特異質(zhì)反應的機制仍需繼續(xù)研究。目前對于肝細胞損傷型藥物性肝損傷的研究較為豐富，其主要集中在免疫反應上，普遍認為特異質(zhì)反應最終的結(jié)局就是免疫反應，線粒體通透性改變是導致肝細胞凋亡的最終原因。用中藥的四氣、五味及歸經(jīng)等來評價中藥的肝毒性，目前雖無循證醫(yī)學的證據(jù)，但可提示臨床醫(yī)師在應用有肝毒性且歸經(jīng)肝膽的中藥時，應嚴密監(jiān)測患者肝功能。