1.廈門大學(xué)附屬東方醫(yī)院(福建 福州 350025)

2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院(福建 福州 350025)

陸靖靖1陳自謙2

綜 述

難治性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的分子影像學(xué)及相關(guān)分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

1.廈門大學(xué)附屬東方醫(yī)院(福建 福州 350025)

2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院(福建 福州 350025)

陸靖靖1陳自謙2

癲癇(epilepsy)是反復(fù)發(fā)作的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的神經(jīng)內(nèi)科疾病，約五分之一為藥物難治性癲癇，顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)是最常見的難治性癲癇[1]，內(nèi)側(cè)顳葉癲癇(mesial temporal lobe epilepsy，MTLE)的致癇灶是源于海馬、海馬旁回及杏仁核等內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)。海馬硬化(hippocampal sclerosis，HS)是MTLE重要的病理基礎(chǔ)，內(nèi)側(cè)顳葉癲癇合并海馬硬化(MTLEHS)患者經(jīng)抗癲癇藥治療后，部分仍存在反復(fù)發(fā)作性震顫，腦部過度重復(fù)放電導(dǎo)致突發(fā)或暫時(shí)性的腦功能紊亂，使患者出現(xiàn)短暫的意識障礙、感覺喪失、肢體抽搐及植物神經(jīng)功能異常等。神經(jīng)外科手術(shù)是目前治療MTLEHS最主要的手段之一，約50%的患者海馬切除術(shù)后完全治愈[2]，但部分術(shù)后仍有驚厥反復(fù)發(fā)作，提示HS不是引起抽搐的根本原因，其發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚[3]，為探尋最優(yōu)治療方案，早期發(fā)現(xiàn)并診斷潛在的MTLEHS，并對高風(fēng)險(xiǎn)人群實(shí)施合適的神經(jīng)保護(hù)策略是一項(xiàng)有重大意義的課題。本文對MTLE的分子影像學(xué)及相關(guān)分子遺傳學(xué)研究的進(jìn)展做一綜述。

1 分子影像學(xué)研究

1.1 PET-CT在癲癇術(shù)前定位的無創(chuàng)性檢查方法中，PET-CT是非常重要的功能神經(jīng)影像檢查技術(shù)，通過運(yùn)用不同示蹤劑反應(yīng)腦細(xì)胞的神經(jīng)受體分布、氧及糖代謝、腦血流灌注和相關(guān)生化物質(zhì)的改變對致癇灶行定位定量分析，進(jìn)而深入探究其發(fā)病機(jī)制。研究表明發(fā)作期神經(jīng)元放電頻繁使局部組織血流量增多，耗能增加，糖代謝增高，18F標(biāo)記的葡萄糖(18F-FDG)攝取增多，PET-CT呈局部高代謝；發(fā)作間期，病灶神經(jīng)元喪失且活性減低、血流灌注下降，18F-FDG攝取減低，PET-CT呈低代謝。研究發(fā)現(xiàn)采用18F-FDG作為示蹤劑定位TLE致癇的準(zhǔn)確性約80%，異常代謝區(qū)的檢出率100%[4]，提示其在術(shù)前定位中的重要意義。

研究[5]發(fā)現(xiàn)對于MTLEHS，常規(guī)MR敏感性較高，但非HS患者M(jìn)RI特異性明顯低于PET-CT；雖然18F-FDG作為示蹤劑存在一定的假陰性與假陽性，但其對致癇灶的檢出優(yōu)于MRI和24h VEEG，并可根據(jù)受體選擇相應(yīng)示蹤劑，進(jìn)行致癇灶顯像和定量分析，為診療提供新思路。

1.2 MRS磁共振波譜成像(Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS)是一種從分子水平顯示病灶內(nèi)代謝物質(zhì)的異常從而反應(yīng)組織功能改變的成像技術(shù)。人體內(nèi)1H含量最多，磁敏感度最高，故常用質(zhì)子磁共振波譜(Proton MRS，1H-MRS)檢測人體代謝產(chǎn)物。不同疾病代謝產(chǎn)物的改變及病變組織的不同生長方式所引起的生化改變能夠被敏感檢測出，提供定量診斷依據(jù)[6]。MRS通過MR化學(xué)位移作用，腦內(nèi)各種代謝產(chǎn)物的變化，早于形態(tài)學(xué)改變而反映癲癇活動所致神經(jīng)功能受損情況[7]，在癲癇的定位、定側(cè)及預(yù)后評估中有重要作用[7-8]。

其測量指標(biāo)主要是肌酐(Cr)、氮乙酰天門冬氨酸(NAA)和膽堿(Cho)。Cr是神經(jīng)細(xì)胞膜與髓鞘的構(gòu)成成分，其升高表示能量代謝的減退；NAA主要存在于神經(jīng)元和軸突中，反映神經(jīng)元的數(shù)量及功能；Cho主要存在星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞前體內(nèi)，其升高反映膠質(zhì)細(xì)胞增生。正常神經(jīng)元壞死后被膠質(zhì)細(xì)胞吞噬導(dǎo)致膠質(zhì)增生。海馬硬化區(qū)的NAA峰值降低、Cho及Cr峰值升高，NAA/(Cho+Cr)與癲癇病程呈負(fù)相關(guān)[9]，峰值變化與致癇灶的病理變化一致。因此，通過測量腦內(nèi)多種代謝產(chǎn)物的含量及比值，可為致癇灶的早期發(fā)現(xiàn)及定側(cè)定位診斷提供信息[10-11]。

由于受機(jī)器型號及磁場等因素的影響，僅用NAA、Cr、Cho值作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，重復(fù)性差，敏感性及特異性相差較大，且Cr和Cho的峰值相鄰很近，常無法完全分開，難以測量，目前在癲癇灶的定側(cè)、定位中，NAA/(Cho+Cr)比值與NAA/Cho比值具有同等價(jià)值[12]，而NAA/(Cr+Cho)比值重復(fù)性好、反映代謝異常敏感性、特異性均較高；其比值的降低反應(yīng)所測區(qū)域內(nèi)正常神經(jīng)元丟失及膠質(zhì)細(xì)胞增生，因此慢性癲癇患者NAA/(Cr±Cho)值常常降低[13]。MRS對TLE致癇灶定位的敏感度為80%-100%，陽性預(yù)測值達(dá)100%，陰性預(yù)測值78%，定側(cè)的準(zhǔn)確率為83%[7]。MRS可在分子與功能水平敏感地探測處海馬早期或輕度病變[14-15]，其準(zhǔn)確率及敏感性均較常規(guī)MRI高。

1.3 SPECT單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(single photon emission computed tomography, SPECT)腦血流灌注顯像是臨床輔助癲癇灶定位的經(jīng)典方法[2]，反映神經(jīng)細(xì)胞功能和腦血流灌注量，放射性分布與局部腦血流量成正比。發(fā)作期癲癇灶局部神經(jīng)元頻繁異常放電，腦血流灌注增加，SPECT圖像呈放射性濃聚，發(fā)作間期由于正常神經(jīng)元喪失，血流灌注量減低，呈局部放射性分布稀疏，此二者區(qū)域在SPECT圖像上一致，提高了診斷致癇灶的準(zhǔn)確性[3]，SPECT顯像對TLE定位的準(zhǔn)確率在發(fā)作間期約為50%，而發(fā)作期高達(dá)97%[16]，雖發(fā)作期顯像更具診斷價(jià)值，但因其無法預(yù)測，且影像診斷采用的是短半衰期核素，難以實(shí)現(xiàn)發(fā)作期顯像，故臨床選擇發(fā)作間期腦血流灌注顯像，但其空間分辨率較低，難準(zhǔn)確定位，有學(xué)者提出采用發(fā)作期SPECT剪影MRI融合技術(shù)，彌補(bǔ)SPECT空間分辨率低的缺陷，提高對致癇灶定位的靈敏度[17]。

2 相關(guān)分子遺傳學(xué)

MTLE的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，受眾多因素影響。大量研究表明基因多態(tài)性在TLE易感性中扮演重要角色，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)候選基因，主要分兩類，一類與發(fā)病機(jī)制有關(guān)，一類與其耐藥性有關(guān)，在此選取部分概述。

基因突變和MTLEHS的相關(guān)性在不同研究中存在不一致性可能由于TLE相關(guān)的遺傳變異存在種族、家族特異性，雖有研究對少數(shù)的單基因型TLE家族進(jìn)行報(bào)道，但大多數(shù)TLE為散發(fā)，僅在單一種族群體或部分家族性MTLE中被報(bào)導(dǎo)的SNP很難作為篩選散發(fā)型MTLEHS的標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 發(fā)病機(jī)制相關(guān)基因

2.1.1 SCN1A：一項(xiàng)多中心研究揭示在全基因組內(nèi)，MTLEHS與MTLEHS+FS的發(fā)生和染色體2q24.3上鈉離子通道基因簇的變異顯著相關(guān)，而有發(fā)生過FS且沒有發(fā)展為TLE的和對照組的人群中，沒有發(fā)現(xiàn)SCN1A基因特定SNP與熱性驚厥的相關(guān)性[18]，證明SCN1A單基因?qū)NP對MTLEHS易感性的貢獻(xiàn)，盡管其他編碼鈉離子通道亞基的基因多態(tài)性也可能參與了由FS向MTLEHS的發(fā)展或加強(qiáng)了發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)性。SCN1A基因突變可改變編碼的鈉通道的電生理功能，進(jìn)而不僅可引發(fā)MTLE，影響靶點(diǎn)的藥物敏感性，還可導(dǎo)致全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥[3]。SCN1A基因SNP被認(rèn)為是FS和TLE共同的遺傳易感因素，并且MTLEHS和兒童時(shí)期的FS有關(guān)，復(fù)雜FS發(fā)作時(shí)腦組織缺氧造成正常海馬結(jié)構(gòu)損傷[19]。

2.1.2 單核苷酸多態(tài)性及APOE基因：TLE遺傳差異多表現(xiàn)為單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)。研究表明載脂蛋白E基因可能是MTLE的易感基因，其編碼載脂蛋白E在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、修復(fù)受損細(xì)胞膜、軸索生長及突觸形成中起重要作用[7]。

APOE基因的三個(gè)等位基因(ε2、ε3和ε4)與一些疾病的發(fā)病年齡、藥物難治性及發(fā)作后意識障礙存在一定相關(guān)性。ApoEε4等位基因可能致使腦外傷史患者發(fā)生MTLE。人鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白1基因可調(diào)節(jié)鈣離子穩(wěn)態(tài)、增加腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，而此二者均與MTLE的發(fā)生關(guān)系密切。APoEε4等位基因可促進(jìn)腦實(shí)質(zhì)和腦血管內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積，攜帶APoE等位基因的患者大腦修復(fù)損傷的能力下降。通過對手術(shù)患者顳葉組織標(biāo)本的研究證實(shí)腦內(nèi)Aβ的沉積與TLE有關(guān)，APoE等位基因還與TLE發(fā)病年齡早及海馬萎縮有一定相關(guān)性[20]。

2.2 多耐藥基因

2.2.1 ABCB1：ATP結(jié)合盒B亞家族成員1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因(ATP-binding cassette subfamily B member 1transporter gene,ABCB1)表達(dá)產(chǎn)物為依賴ATP的藥物輸出泵，將藥物泵出細(xì)胞外，交叉抵抗部分結(jié)構(gòu)和功能不相關(guān)的親脂類藥物，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，產(chǎn)生耐藥性。存在該基因突變體的人群癲癇抗藥性的幾率可能比正常人高。隨著ABCB1基因50多處SNP陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，其中與癲癇耐藥相關(guān)性研究較多的有C1236T、G2677T/A和C3435T位點(diǎn)，被認(rèn)為是人群中最常見的突變[21]。

2.2.2 GABRG2：GABA(B)受體亞型1(GABABR1)基因多態(tài)性和MTLEHS的高患病概率相關(guān)[22]。對漢族人的研究表明，部分MTLE患者存在GABRG2基因245G-A變異，導(dǎo)致多肽鏈第43位殘基精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨０?，引起GABRG2受體與地西泮等藥物結(jié)合能力下降，導(dǎo)致患者對常用抗癲癇藥耐藥。

已發(fā)現(xiàn)的與MTELHS相關(guān)基因突變在其發(fā)病過程中的作、其患者真實(shí)腦功能和代謝異常的反映、攜帶與未攜帶易感基因的患者在腦功能和代謝活動上的差異以及在哪些腦區(qū)存在差異，這些問題均需要結(jié)合影像學(xué)進(jìn)行補(bǔ)充和證實(shí)。同時(shí)，MTELHS病理學(xué)表現(xiàn)的多樣性和群體的異質(zhì)性導(dǎo)致單純的影像學(xué)指標(biāo)還無法完全解釋其發(fā)病機(jī)理，也難以對潛在的癲癇患者提供診斷依據(jù)?？傊?，影像學(xué)和基因診斷各自存在一定的缺陷而無法全面地揭示癲癇的發(fā)病機(jī)理。因此，前沿的分子遺傳技術(shù)和先進(jìn)的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的結(jié)合為基因相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了獨(dú)特的研究途徑和全新的思路。

然而，目前針對攜帶易感基因的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的腦結(jié)構(gòu)和功能研究較少。近年來，遺傳影像學(xué)研究在老年癡呆及帕金森病等神經(jīng)退行性疾病中已逐漸展開，然而，對于癲癇的遺傳影像學(xué)研究目前在國內(nèi)外還是空白。

遺傳影像學(xué)在分子遺傳學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀學(xué)之間形成橋梁，直觀反映疾病發(fā)生發(fā)展過程中腦結(jié)構(gòu)、功能以及代謝的改變，遺傳影像學(xué)可在典型癥狀出現(xiàn)前檢測出易感基因攜帶者，即發(fā)現(xiàn)處于疾病代償期或者早期的患者大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變，這些改變提示了易感基因在疾病發(fā)病過程中的作用，為疾病發(fā)病機(jī)制的研究找尋客觀存在的影像學(xué)標(biāo)記，為實(shí)現(xiàn)臨床早期診斷和干預(yù)提供依據(jù)，真正實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。

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(本文編輯: 唐潤輝)

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A

10.3969/j.issn.1672-5131.2017.10.046

陳自謙

2017-08-29