謝艷霞 徐昕 鄭黎強（審校）

多胺與心腦血管疾病研究進展

謝艷霞 徐昕 鄭黎強（審校）

作者單位：110004 遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院臨床流行病學教研室

多胺； 心血管疾?。?抗氧化機制； 心肌保護

心腦血管疾?。╟ardio-cerebral vascular diseases，CVD）占據(jù)我國死因順位第一位。據(jù)2015年中國心血管病報告，CVD占居民疾病死亡構(gòu)成在農(nóng)村為44.60%，城市為42.51%，且每5例死亡中就有2例死于CVD[1]，由此可見，心腦血管疾病已成為嚴重影響國計民生的重大公共衛(wèi)生問題。既往研究已證實，高血壓、吸煙、血脂異常、超重/肥胖、糖尿病、不健康飲食、缺乏體育鍛煉、生活及工作壓力等是心腦血管疾病的主要危險因素[2,3]，而對心腦血管疾病的預防和治療也主要針對這些傳統(tǒng)因素展開。但是，目前這些傳統(tǒng)危險因子均無法識別所有處于風險中的患者，不能完全預示疾病風險，而且針對這些傳統(tǒng)危險因素開展的防治策略至今沒能完全遏制我國心腦血管疾病的高發(fā)態(tài)勢[4,5]。為此，近年來國內(nèi)外指南和共識逐漸開始關(guān)注新興的心腦血管疾病風險因子。如果能找到一種或一些更敏感或更特異能預示腦卒中發(fā)病的生物標志，必將對心腦血管疾病的防治產(chǎn)生巨大的影響，也將為遏制我國心腦血管疾病高發(fā)態(tài)勢，繼而減少心腦血管疾病的發(fā)生，降低心腦血管疾病的疾病負擔和經(jīng)濟負擔起到非常重要的作用。近期，Eisenberg等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，飲水補充亞精胺（多胺類型之一）對小鼠的健康和壽命有益處，而且這些影響是改善心血管功能的結(jié)果。他們的研究結(jié)果提示，未來在人群中補充外源性亞精胺，可能起到保護心血管功能、減緩衰老、減少心腦血管疾病發(fā)生的效果，這為心腦血管疾病的防治提供了全新思路。故本文就多胺與心腦血管疾病的國內(nèi)外研究進展作一綜述。

1 多胺的生物學作用及其代謝途徑

Leeuwenhoek于1678年首次在人類精液中發(fā)現(xiàn)了多胺[7]。多胺（ployamine，PA）是一類含有2個或2個以上氨基的低分子脂肪族化合物。它是生物體內(nèi)鳥氨酸脫羧后的代謝產(chǎn)物，是一種重要的代謝調(diào)控物質(zhì)，參與體內(nèi)多種生理和病理過程，包括與陰離子大分子如DNA、RNA和蛋白質(zhì)相互作用并調(diào)節(jié)其功能[8]。最普遍且具有重要生理功能的多胺是腐胺（putrescine）、亞精胺（spermidine）、精胺（spermine）[9,10]。細胞多胺可以通過生物合成和分解代謝的循環(huán)相互轉(zhuǎn)化，并且其含量由哺乳動物細胞中的復雜機制調(diào)節(jié)[11]。哺乳動物多胺的主要來源是細胞合成、食物攝取及腸道中微生物合成[12]。多胺的代謝途徑主要包括合成代謝生物和分解代謝途徑[13]。當多胺代謝紊亂時，會影響多種細胞過程，包括轉(zhuǎn)錄，翻譯，基因表達調(diào)節(jié)、自噬和應(yīng)激反應(yīng)[14]。

2 多胺與心腦血管疾病的人群流行病學研究

1996年，李明欣等[15]以高效液相色譜法測定102例腦梗死患者和43名健康人的多胺水平，結(jié)果顯示，病程1周內(nèi)患者的腐胺水平明顯升高，精胺、亞精胺水平降低，損傷容積與腐胺水平呈顯著正相關(guān)，與精胺、亞精胺水平呈中度負相關(guān)。三種多胺中，腐胺似是反映缺血性神經(jīng)細胞壞死最好的生化指標。劉紅霞等[16]選擇16例腦梗死患者與26名健康人測定他們血清中腐胺、精胺、亞精胺的水平，結(jié)果提示，多胺代謝紊亂參與了腦梗死的病理生理過程，腐胺、精胺、亞精胺是反映急性腦梗死及其嚴重程度的較好的生化指標。2001年，Els等[17]對16例局灶性腦缺血患者及8名健康對照者分別在剛?cè)朐簳r、發(fā)病之后28 d的固定時間點采集血樣測定多胺水平，結(jié)果在每一個固定檢測時間點上的血樣測定都顯示，所有局灶性腦缺血患者與對照組相比，外周血亞精胺水平顯著增加,并且與臨床結(jié)果及梗死體積密切相關(guān)，提示亞精胺可作為局灶性腦缺血患者預后的新指標。Tomitori等[18]測定62例腦卒中病例和35名對照者血漿中的多胺代謝產(chǎn)物之一丙烯醛，以及精胺代謝通路上的精胺氧化酶和乙酰多氨氧化酶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者的水平顯著高于對照組，間接證實了腦卒中患者外周血中精胺和亞精胺水平升高，是腦卒中發(fā)生的預測標志物。Cheng等[19]利用LC-MS進行非靶向代謝組學研究，發(fā)現(xiàn)心衰患者亞精胺水平明顯高于對照組［（0.37±0.17）μmol/L 比（0.25±0.03）μmol/L，P＜0.01］，亞精胺聯(lián)合甲基精氨酸/精氨酸比值及必需氨基酸總數(shù)，相比傳統(tǒng)的生物標志物腦鈉肽對心衰具有更好的預測價值。

3 多胺與心腦血管疾病的機制研究

3.1 腦缺血機制研究 在腦缺血疾病的研究中，國外有學者通過建立三種不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷模型（自發(fā)性高血壓大鼠-短暫性局灶性腦缺血、sprague-Dawley rats-創(chuàng)傷性腦損傷、沙鼠-前腦缺血）來觀察多胺水平變化情況[20]。研究結(jié)果顯示，三種模型中腐胺含量顯著增加；精胺和亞精胺含量在腦缺血和腦外傷模型中均保持不變；短暫性局灶性腦缺血模型中，傷側(cè)大腦與對側(cè)相比消耗精胺和亞精胺較多。研究者指出，精胺的損失，尤其可能會導致缺血性損傷的幾個后果，包括線粒體Ca2+的緩沖能力下降、染色質(zhì)不穩(wěn)定及增加氧化應(yīng)激的易感性；并且認為精胺通過抗氧化機制起到一定的神經(jīng)保護作用[20,21]。Shin等[22]通過在大鼠腦模型和暴露于氧-葡萄糖剝奪（OGD）的神經(jīng)元SH-SY5Y細胞中處理缺血性卒中的人骨髓間充質(zhì)干細胞（hBM-MSC）來研究多胺水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)（暫時性大腦中動脈閉塞）MCAo缺血模型中，MCAo和MCAo+hBM-MSCs組腦樣本中一些多胺水平與對照組有顯著性差異。特別是與MCAo組相比，MCAo+hBM-MSCs組腦組織中腐胺、尸胺和亞精胺明顯減少。其研究結(jié)果提示，hBM-MSC移植后多胺代謝變化的現(xiàn)象可以指導未來發(fā)展干細胞治療的有效措施或治療策略，以防止腦缺血或減少缺血性損傷。這一研究結(jié)果同時也肯定了多胺的神經(jīng)保護作用。然而，也有一些學者提出不同的觀點，認為多胺作為一種重要的體內(nèi)代謝調(diào)控物質(zhì)，對缺血性神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有一定的神經(jīng)毒性作用[23]，其可能的機制是多胺及其代謝產(chǎn)物破壞了細胞內(nèi)鈣離子的穩(wěn)態(tài)，反而增強了興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性，并且使血腦屏障的完整性受到破壞，促使血管源性水腫的發(fā)生，過分增加細胞內(nèi)對NMDA（N-methyl-D-aspartic acid receptor）受體介導信號的反應(yīng)[24]。迄今為止，對多胺代謝在腦缺血中的影響尚未形成一致的觀點，不論是對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用還是神經(jīng)毒性作用，都需要我們進一步探討。

3.2 動脈粥樣硬化機制研究 艾旭光等[25]采用雄性日本鵪鶉喂飼高膽固醇膳食造成動脈粥樣硬化動物模型，動態(tài)觀察主動脈壁中內(nèi)膜的多胺變化情況。實驗結(jié)果顯示，模型組動物在沒有發(fā)生動脈粥樣硬化（病理標準）前，動脈壁中腐胺、精胺、亞精胺均顯著升高，提示多胺含量升高先于動脈粥樣硬化發(fā)生。Larocca等[26]的研究表明，亞精胺通過增加一氧化氮生物利用度，減少氧化應(yīng)激，增強自噬，對動脈產(chǎn)生有效的抗衰老作用。亞精胺是一種潛在的治療動脈老化以及和年齡相關(guān)的心血管疾病的臨床藥物。2016年，McCully[27]在《多胺、氧化代謝與癡呆及動脈粥樣硬化關(guān)系》一文中寫道：致病微生物通過增加氨基丙基從腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移到腐胺來導致宿主細胞中多胺的合成，隨即宿主細胞中腺苷甲硫氨酸的濃度下降。腺苷甲硫氨酸的消耗導致甲硫氨酸代謝紊亂，高同型半胱氨酸血癥，硫柳諾胺和硫唑硫酮的生物合成減少，氧化磷酸化減少，一氧化氮和過氧亞硝酸鹽的產(chǎn)生減少，宿主對感染性微生物的反應(yīng)受損，從而有助于減輕癡呆和動脈粥樣硬化的程度。

3.3 心力衰竭機制研究 國外有研究表明，鳥氨酸脫羧酶活性與左心房大小呈正相關(guān)，左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和心率與亞精胺呈正相關(guān)。LVEF異?；颊弑憩F(xiàn)為ODC活性和亞精胺水平降低，充血性心力衰竭患者的精胺水平也有下降趨勢[28]。此研究結(jié)果表明，人體內(nèi)多胺代謝平衡可能與心臟功能及重塑功能相關(guān)。

3.4 多胺的心肌保護機制研究 在國內(nèi)外學者研究多胺與各種心腦血管疾病的同時，有研究者將目光投向了多胺是否具有心肌保護作用。趙雅君等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，缺血預適應(yīng)能明顯升高大鼠心肌ODC多胺系統(tǒng)活性，減輕缺血再灌注心肌損傷，多胺合成抑制劑抵消了預適應(yīng)介導的心功能改善、縮小心肌梗死面積及減輕心肌細胞的作用，提示ODC/多胺系統(tǒng)參與了缺血預適應(yīng)介導的心肌保護作用。任婷等[30]通過建立SD大鼠心肌IRI模型，設(shè)對照組、假手術(shù)組、缺血再灌注損傷（IRI）組、加味丹參飲（JWDSY）+IRI組共 4組，研究結(jié)果顯示，中藥加味丹參飲可能通過調(diào)節(jié)ODC活性，調(diào)控多胺代謝途徑，減少 IRI后腐胺生成，增加多胺池總量，從而發(fā)揮對缺血再灌注損傷后心肌的保護作用。Duan等[31]通過將新生Sprague-Dawley大鼠心肌細胞在缺血培養(yǎng)基中培養(yǎng)并在正常培養(yǎng)基中再培養(yǎng)，建立模擬缺血/再灌注損傷細胞模型來研究精胺預處理對心肌缺血/再灌注損傷（IRI）的作用，結(jié)果顯示，精胺預處理顯著降低了未成熟心肌細胞的凋亡并增加了它的活力。其可能的機制是通過調(diào)節(jié)自噬或線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔和相關(guān)途徑抑制缺氧/缺血誘導的心肌細胞凋亡[32]。2016年，Eisenberg等[6]的一項最新研究表明，把亞精胺作為小鼠膳食補充劑，可以保護小鼠心肌細胞從而降低心血管疾病的風險和死亡風險，這主要是因為亞精胺可以保護線粒體功能及其誘導的細胞自噬增加。研究結(jié)果提示，亞精胺對心臟的保護作用主要依賴于自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子ATG5。亞精胺的這些屬性為舒張功能不全的治療與預防以及與年齡有關(guān)的心臟衰竭的治療開辟了新途徑。

4 展望

多胺廣泛存在于生物組織和體液中，雖然其在體內(nèi)的含量很低，但它參與多種病理生理過程，并在細胞的生命活動中起著直接或間接的生物學作用。越來越多的研究表明，多胺物質(zhì)的代謝及轉(zhuǎn)化與心腦血管疾病有某些關(guān)聯(lián)。但現(xiàn)階段的研究只局限于動物實驗及小樣本的人群研究，至今尚缺乏包括亞精胺在內(nèi)的多胺與心血管疾病關(guān)聯(lián)的人群流行病學的前瞻性數(shù)據(jù)支持。如果能通過大規(guī)模的人群隊列研究數(shù)據(jù)證實包括亞精胺在內(nèi)的多胺與心腦血管疾病的關(guān)聯(lián)，那么將為未來開展嚴格的隨機對照臨床試驗提供足夠的前期數(shù)據(jù)支持，推進確定多胺能否作為心腦血管疾病的早期診斷、療效觀察及預后評定的觀察指標，從而為心腦血管疾病的診治提供全新途徑。

［1］衛(wèi)生部心血管病防治中心.中國心血管病報告2015.北京：中國大百科全書出版社，2016：9.

［2］張嘯飛，胡大一，丁榮晶，等.中國心腦血管疾病死亡現(xiàn)況及流行趨勢.中華高血壓雜志，2012，40：179-187.

［3］切實推動醫(yī)學轉(zhuǎn)化進程，加強心腦血管疾病防治——專家呼吁從“證據(jù)”向“政策”轉(zhuǎn)化.中國心血管病研究，2012，10：357.

［4］Zhao D，Liu J，Wang W，et al.Epidemiological transition of stroke in China：twenty-one-year observational study from the Sino-MONICA-Beijing Project.Stroke，2008，39：1668-1674.

［5］Wang J，An Z，Li B，et al.Increasing stroke incidence and prevalence of risk factors in a low-income Chinese population.Neurology，2015，84：374-381.

［6］Eisenberg T，Abdellatif M，Schroeder S，et al.Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine.Nat Med，2016，22：1428-1438.

［7］劉晶華，王巖，劉俊亭.多胺合成和代謝中抗癌藥作用新靶點的研究進展.中南藥學，2005，3：113-115.

［8］Chai H，Yang W，Shi H.Cellular Polyamines Modulate mRNA Stability.Plant Signal Behav，2017 Apr 27.［Epub ahead of print］

［9］樊桂成，榮新洲.多胺代謝在臨床研究中的意義及進展.中華損傷與修復雜志，2011，6：1007-1011.

［10］Moinard C，Cynober L，de Bandt JP.Polyamines：metabolism and implications in human diseases.Clin Nutr，2005，24：184-197.

［11］Pegg AE，Casero RA Jr.Current status of the polyamine research field.Methods Mol Biol，2011，720：3-35.

［12］Park MH，Igarashi K.Polyamines and Their Metabolites as Diagnostic Markers of Human Diseases.Biomol&Ther，2013，21：1-9.

［13］Xu H，Liu R，He B，et al.Polyamine Metabolites Profiling for Characterization of Lung and Liver Cancer Using an LC-Tandem MS Method with Multiple Statistical Data Mining Strategies：Discovering Potential Cancer Biomarkers in Human Plasma and Urine.Molecules，2016，21：1040.

［14］Miller-Fleming L，Olin-Sandoval V，Campbell K，et al.Remaining Mysteries ofMolecularBiology：The Role of Polyamines in the Cell.J Biotechnol，2015，427：3389-3406.

［15］李明欣，李義召，郭洪志，等.腦梗塞患者多胺代謝研究.山東醫(yī)藥，1996，36：5-7.

［16］劉紅霞，劉新平，李義召，等.腦梗死患者血清腐胺、精脒、精胺水平變化.華中醫(yī)學雜志，2000，24：173-174.

［17］Els T，Bruckmann J，Rohn G，et al.Spermidine：A Predictor for Neurological Outcome and Infarct Size in Focal Cerebral Ischemia?Stroke，2001，32：43-46.

［18］Tomitori H，Usui T，Saeki N，et al.Polyamine oxidase and acrolein as novel biochemical markers for diagnosis of cerebral stroke.Stroke，2005，36：2609-2613.

［19］Cheng ML，Wang CH，Shiao MS，et al.Metabolic disturbances identified in plasma are associated with outcomes in patients with heart failure：diagnostic and prognostic value of metabolomics.J Am Coll Cardiol，2015，65：1509-1520.

［20］Adibhatla RM，Hatcher JF，Sailor K，et al.Polyamines and central nervous system injury：spermine and spermidine decrease following transient focal cerebral ischemia in spontaneously hypertensive rats.Brain Res，2002，938：81-86.

［21］VellosoNA， DalmolinGD， FoniniG， etal.Spermine attenuates behavioral and biochemical alterations induced by quinolinic acid in the striatum of rats.Brain Res，2008，1198：107-114.

［22］Shin TH，Phukan G，Shim JS，et al.Restoration of Polyamine Metabolic Patterns in In Vivo and In Vitro Model of Ischemic Stroke following Human Mesenchymal Stem Cell Treatment.Stem Cells Int，2016，2016：1-11.

［23］DeVera N，Martinez E，Sanfeliu C.Spermine induces cell death in cultured human embryonic cerebral cortical neurons through N-methyl-D-aspartate receptor activation.J Neurosci Res，2008，86：861-872.

［24］萬新，姜冰.多胺與腦缺血.國際神經(jīng)病學神經(jīng)外科學雜志，2001，28：453-455.

［25］艾旭光，付蕾，張嵐，等.多胺在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中的變化.河南職工醫(yī)學院學報，2001，13：101-102.

［26］Larocca TJ，Giosciaryan RA，Jr CMH，et al.The Autophagy Enhancer Spermidine Reverses Arterial Aging.Mech Ageing Dev，2013，134：314-320.

［27］McCully KS.Homocysteine，Infections，Polyamines，Oxidative Metabolism， and the Pathogenesis of Dementia and Atherosclerosis.J Alzheimers Dis，2016，54：1283-1290.

［28］Menana C，Rubin JM，Bordallo C，et al.Correlation between endogenous polyamines in human cardiac tissues and clinical parameters in patients with heart failure.J Cell Mol Med，2015，20：302-312.

［29］趙雅君，張偉華，王艷麗，等.鳥氨酸脫羧酶/多胺系統(tǒng)在大鼠缺血預適應(yīng)心肌保護中的作用.中國病理生理雜志，2009，25：2295-2301.

［30］任婷，楊勝輝，饒春梅，等.加味丹參飲預處理調(diào)節(jié)ODC活性抗大鼠心肌缺血再灌注損傷研究.湖南中醫(yī)藥大學學報，2017，37：13-17.

［31］Duan Q，Yang W，Jiang D，et al.Spermine ameliorates ischemia/reperfusion injury in cardiomyocytes via regulation of autophagy.Am J Transl Res，2016，8：3976-3985.

［32］Wei C，Li H，Wang Y，et al.Exogenous spermine inhibits hypoxia/ischemia-induced myocardial apoptosis via regulation of mitochondrial permeability transition pore and associated pathways.Exp Med Biol，2016，241：1505-1515.

編者·作者·讀者

2017年全國區(qū)域化心電信息建設(shè)與應(yīng)用暨第三屆全國心電網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)建設(shè)與應(yīng)用研討會通知

2017年全國區(qū)域化心電信息建設(shè)與應(yīng)用暨第三屆全國心電網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)建設(shè)與應(yīng)用研討會將于11月3～5日在北京安貞醫(yī)院召開。屆時國內(nèi)心血管內(nèi)科、心電生理學和心電信息工程學方面的眾多專家、學者和管理者匯聚一堂，總結(jié)和交流近年來我國在心電網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)建設(shè)等相關(guān)領(lǐng)域的成就和問題，同時特邀心電學領(lǐng)域頗有建樹的知名教授蒞臨講學。歡迎從事相關(guān)專業(yè)的醫(yī)護工作者、學者及科研人員參加。與會者將授予國家醫(yī)學繼續(xù)教育Ⅰ類學分6分。

本次大會主要研討內(nèi)容有：①全國心電網(wǎng)絡(luò)診斷系統(tǒng)建設(shè)的調(diào)研報告；②互聯(lián)網(wǎng)與云心電新進展；③網(wǎng)絡(luò)動態(tài)心電圖平臺建設(shè)與應(yīng)用；④社區(qū)遠程心臟監(jiān)測技術(shù)和服務(wù)模式；⑤云心電網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)構(gòu)架與大數(shù)據(jù)的應(yīng)用；⑥心電網(wǎng)絡(luò)診斷在分級診療中的應(yīng)用；⑦區(qū)域化心電信息平臺建設(shè)與應(yīng)用；⑧心電網(wǎng)絡(luò)診斷報告的質(zhì)量評估；⑨心電網(wǎng)絡(luò)診斷在胸痛中心-綠色通道中的應(yīng)用；⑩心電圖的人工智能分析。主要培訓內(nèi)容有：①心電圖新進展2017；②窄QRS心動過速心電圖與電生理；③動態(tài)心電圖分析思路；④心電散點圖在心律失常診斷中的應(yīng)用；⑤寬QRS心動過速心電圖與電生理；⑥心電圖危急值報告；⑦運動試驗進展；⑧心肌缺血的動態(tài)心電圖特點與鑒別診斷；⑨起搏心電圖基本表現(xiàn)；⑩起搏與感知不良的心電圖診斷?；觾?nèi)容：病例討論。

Research progress of polyamine and cardiovascular and cerebrovascular diseases

Ployamine； Cardiovascular disease； Antioxidant mechanism； Myocardium protection

國家自然科學基金項目（項目編號：81302495）；遼寧省自然科學基金項目（項目編號：20170541048）

鄭黎強，E-mail：zhenglq@sj-hospital.org

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.10.001

R54

A

1672-5301（2017）10-0865-04

2017-04-26）