蘇　麗，劉　倩，朱夏媛，朱艷輝，趙　義，李小霞

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院風(fēng)濕變態(tài)科， 北京 100053)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：136- 141

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一種非炎癥性自身免疫性疾病。臨床上以動(dòng)脈、靜脈血栓形成，病態(tài)妊娠和血小板減少等癥狀為主要表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)，其中包括抗心磷脂抗體(anticardiophospholipid antibody，aCLs)、抗β2-糖蛋白1(β2-glycoprotein 1，β2-GP1)和狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)，上述癥狀可單獨(dú)或多個(gè)共同存在。腦卒中包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中，屬于APS較為常見(jiàn)且最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一，也是APS動(dòng)脈血栓事件最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。本研究回顧性分析本院原發(fā)性APS并發(fā)腦卒中的病例，探討其臨床特點(diǎn)。

對(duì)象與方法

對(duì)象

回顧性分析2008年1月至2016年4月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院收治的原發(fā)性APS并發(fā)腦卒中患者共19例，其中男性11例，女性8例，年齡28～76歲，平均(47.5±12.5)歲。16例以腦卒中為首發(fā)癥狀，并確診原發(fā)性APS。10例患者首發(fā)腦卒中時(shí)年齡小于45歲，平均(38.5±1.9)歲。系統(tǒng)性收集臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、治療資料。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

APS診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2006年國(guó)際會(huì)議更新的APS分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)及APS新的臨床亞型進(jìn)行分類。(1)確診APS：有反復(fù)血栓形成或2次以上流產(chǎn)史，間隔12周或以上，aPLs陽(yáng)性。(2)原發(fā)性APS：無(wú)繼發(fā)因素，但不排除未來(lái)出現(xiàn)其他繼發(fā)因素。(3)繼發(fā)性APS：繼發(fā)于其他疾病如結(jié)締組織病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、感染、腫瘤、藥物等(悉尼標(biāo)準(zhǔn)建議不用原發(fā)性和繼發(fā)性APS這一概念，但目前的文獻(xiàn)多仍沿用此分類)[1- 3]。腦卒中則依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及頭顱影像學(xué)檢查，由本院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師確診[4]。

方法

實(shí)驗(yàn)室檢查：所有患者均接受血常規(guī)、生化、紅細(xì)胞沉降率、免疫球蛋白、補(bǔ)體、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、纖溶酶原活性、凝血功能、抗核抗體譜、aCL、抗β2-GP1等檢查；并同時(shí)于北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科實(shí)驗(yàn)室重復(fù)檢測(cè)抗磷脂抗體水平[均采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測(cè)定，抗體滴度2倍以上升高、持續(xù)12周以上為抗體陽(yáng)性]。

影像學(xué)檢查：包括超聲心動(dòng)圖、顱內(nèi)血管超聲、頭顱CT血管造影(CT angiography，CTA)、頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、頭顱磁共振血管造影(magnetic resonance angiogram，MRA)等檢查。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)　　果

臨床特點(diǎn)

19例患者中，10例患有高血壓，4例患有高脂血癥，4例有吸煙史， 3例患有動(dòng)脈粥樣硬化癥、冠心病，2例有糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期口服治療史(既往分別患有特發(fā)性血小板減少性紫癜和腎病綜合征)，1例患有糖尿病，1例有青年腦卒中家族史。

超聲心動(dòng)圖檢查提示：5例(5/19)有心臟瓣膜結(jié)構(gòu)改變伴鈣化。10例(10/19)有輕度瓣膜反流(二尖瓣反流7例，主動(dòng)脈瓣反流5例)。5例(5/19)有左心室舒張功能減低(其中3例年齡小于45歲)，其中2例(2/19)同時(shí)存在左心室擴(kuò)大。該19例患者均無(wú)嚴(yán)重左心心力衰竭(左心室射血分?jǐn)?shù)<30%)、左心室失運(yùn)動(dòng)等其他心源性栓塞性腦卒中危險(xiǎn)因素。

2例以其他部位動(dòng)脈血栓事件起病(1例為心肌梗死，1例為下肢脛前動(dòng)脈閉塞)；16例(16/19)以腦卒中起??；1例以顱內(nèi)靜脈竇血栓起病，無(wú)以其他部位靜脈血栓事件起病者。

實(shí)驗(yàn)室檢查

3例(3/19)出現(xiàn)活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)。1例出現(xiàn)血小板減低(86×109/L)。aCL陽(yáng)性率57.9%，陽(yáng)性患者平均滴度為(63.32±56.86)RU/ml；抗β2-GP1陽(yáng)性率78.95%，陽(yáng)性患者平均滴度(97.30±73.09)RU/ml。因本院檢驗(yàn)科未開(kāi)展狼瘡抗凝物檢測(cè)項(xiàng)目，無(wú)相應(yīng)數(shù)據(jù)。aCL單陽(yáng)性3例(15.8%)；抗β2-GP1單陽(yáng)性7例(36.8%)；雙抗體陽(yáng)性8例(42.1%)。

神經(jīng)影像學(xué)特征

根據(jù)顱內(nèi)動(dòng)脈血管超聲、頭顱CTA、頭顱MRI/MRA結(jié)果分析，本組患者(19/19)為缺血性腦卒中，3例(3/19)并發(fā)腦出血。12例(12/19)存在腔隙性腦梗死。4例(4/19)存在非特異性腦白質(zhì)變性。2例(2/19)存在腦萎縮。大腦中動(dòng)脈是最常累及的顱內(nèi)/外大動(dòng)脈(11/19)，其中4例(4/11)為雙側(cè)受累，7例單側(cè)受累患者中4例(4/7)為右側(cè)受累。其次主要累及頸內(nèi)動(dòng)脈(9/19)、大腦前動(dòng)脈(5/19)、椎-基底動(dòng)脈(5/19)、大腦后動(dòng)脈(2/19)。上述受累動(dòng)脈病變特點(diǎn)為：大動(dòng)脈管腔不同程度狹窄11例(11/19)，其中重度狹窄6例(6/11)；大動(dòng)脈閉塞7例(7/19)；頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚伴斑塊形成6例(6/19)。

治療

1例缺血性腦卒中并發(fā)腦出血的患者給予動(dòng)脈閉塞再通、支架置入術(shù)后死亡。1例給予溶栓治療。5例接受抗凝治療。10例接受抗血小板及降脂治療，其中4例給予阿司匹林+氯吡格雷雙藥抗血小板治療。除上述死亡病例外，其他患者住院治療后病情均好轉(zhuǎn)。19例患者確診時(shí)腦卒中復(fù)發(fā)次數(shù)介于0～10次，M(P25～P75)為1(1～3)次。

討　　 論

APS的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害是該病最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一，其中最常見(jiàn)的即為腦卒中(19.8%)[5]。腦卒中也是APS動(dòng)脈血栓事件最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)[6- 7]，其中最常見(jiàn)的是缺血性腦卒中，按病理機(jī)制分為血栓型和栓塞型。

APS血栓型腦卒中的病理機(jī)制尚存有爭(zhēng)議[8]。aPLs是一組針對(duì)帶負(fù)電荷的磷脂、血漿磷脂結(jié)合蛋白以及磷脂蛋白復(fù)合物的異質(zhì)性抗體。有證據(jù)表明aPLs通過(guò)多種途徑介導(dǎo)血栓形成：(1) aPLs干擾內(nèi)源性凝血機(jī)制；(2)結(jié)合并活化血小板；(3)與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用并介導(dǎo)黏附分子和組織因子的表達(dá)；(4)活化補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)等[9]。發(fā)生血栓事件的APS患者通常還合并有一種或多種血管病常見(jiàn)危險(xiǎn)因素。本研究中有12例患者(12/19)并發(fā)一種或多種血管病常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，最主要的依次為高血壓、吸煙史、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥等。

APS心源性栓塞型腦卒中可與左心瓣膜病變所形成的瓣膜贅生物或左心腔內(nèi)血栓有關(guān)。據(jù)報(bào)道，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(transesophageal echocardiography，TEE)確診的心源性栓塞型腦卒中病例可達(dá)APS腦卒中病例的75.9%～82%。aPLs導(dǎo)致瓣膜損傷的病理機(jī)制尚不明確。此類抗體可能與瓣葉內(nèi)側(cè)血栓形成有關(guān)。最常受累的是二尖瓣，其次是主動(dòng)脈瓣[10]。心臟瓣膜病被認(rèn)為與高滴度的aCL以及既往動(dòng)脈栓塞病史有相關(guān)性[11-12]。TEE被推薦用于排查動(dòng)脈栓塞事件的可能的心源性栓塞因素。本研究中的19例患者均未行TEE，普通超聲心動(dòng)檢查提示：5例(5/19)有心臟瓣膜結(jié)構(gòu)改變伴鈣化。10例(10/19)有輕度瓣膜反流(二尖瓣反流7例，主動(dòng)脈瓣反流5例)。加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)APS患者腦卒中類型的認(rèn)識(shí)，盡可能給予TEE檢查，有助于更全面準(zhǔn)確地認(rèn)識(shí)病情，有效改善患者預(yù)后。

有研究表明，超過(guò)20%的青年腦卒中(年齡小于45歲)患者被診為APS。aPLs陽(yáng)性的腦卒中患者較aPLs陰性的腦卒中患者年齡偏小且更多為女性[9,13- 14]。而來(lái)自歐洲的抗磷脂綜合征課題組的數(shù)據(jù)表明，約50%的年齡小于50歲的腦卒中患者被診為APS。本研究有10例(10/19)患者首發(fā)腦卒中年齡小于45歲，平均(38.5±1.9)歲，其中女性5例(5/10)。

有研究認(rèn)為，LA陽(yáng)性(OR4.4，95%CI1.5～13.3)，抗β2-GP1陽(yáng)性(OR2.9，95%CI1.1～7.5)而非aCL陽(yáng)性(OR1.2，95%CI0.5～2.7)被認(rèn)為是APS血栓事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而高滴度的aCL、抗β2-GP1水平和LA陽(yáng)性三者同時(shí)滿足比其中某一項(xiàng)單陽(yáng)性或前兩者陽(yáng)性而LA陰性時(shí)發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)更大(三項(xiàng)均陽(yáng)性時(shí)OR33.3，LA陰性但其他兩者高滴度陽(yáng)性時(shí)OR2.2)[15]。另有一項(xiàng)觀察性研究納入255例年齡小于55歲的腦卒中患者，包括22例(8.6%)APS患者，研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后48 h內(nèi)急性期的aCL水平經(jīng)12周后復(fù)測(cè)出現(xiàn)明顯下降。腦卒中后48 h急性期的aCL-IgM水平與腦卒中嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(β=0.127，SE=0.044)；腦卒中后48 h急性期內(nèi)的抗β2-GP1-IgG水平與病程3個(gè)月轉(zhuǎn)歸情況有正相關(guān)性(β=0.034，SE=0.011)[16]。Khan等[17]亦認(rèn)為，aPLs高滴度陽(yáng)性與顱內(nèi)病變呈正相關(guān)。多項(xiàng)對(duì)于年輕女性APS患者的研究表明，抗β2-GP1高滴度陽(yáng)性患者的腦卒中患病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[18- 19]。另一項(xiàng)針對(duì)以色列50歲以下、無(wú)血管病常見(jiàn)危險(xiǎn)因素的腦卒中患者的隊(duì)列研究表明，抗β2-GP1被認(rèn)為與APS腦卒中有更強(qiáng)相關(guān)性[20]。本研究中，aCL陽(yáng)性率57.9%，抗β2-GP1陽(yáng)性率78.95%，抗β2-GP1陽(yáng)性率高于aCL，抗β2-GP1單陽(yáng)性7例(36.8%)；雙抗體陽(yáng)性8例(42.1%)，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相符。因醫(yī)院未開(kāi)展狼瘡抗凝物檢測(cè)，無(wú)相應(yīng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。因此，盡管LA陽(yáng)性與高滴度的抗β2-GP1有一定重疊，為全面評(píng)估APS患者病情，需強(qiáng)調(diào)篩查aPLs(包括LA)的重要性。

影像學(xué)檢查是判斷腦卒中具體類型的重要手段。通過(guò)影像學(xué)分析，腦卒中可被分為缺血性和出血性腦卒中，以缺血性腦卒中最常見(jiàn)(71%)，后者又可進(jìn)一步被分為大血管型(16%)、小血管/腔隙型(17.5%)、心源性栓塞型(26%)等[21]。大血管型腦卒中患者較其他類型患者具有更高的30 d內(nèi)復(fù)發(fā)率(18.5%)[22]。該型腦卒中主要發(fā)生于大血管分叉處，最常累及的是大腦中動(dòng)脈，其次是頸動(dòng)脈，尤其是頸內(nèi)動(dòng)脈。本研究中，19例均為缺血性腦卒中。大腦中動(dòng)脈也是本研究患者中最常累及的顱內(nèi)/外大動(dòng)脈11例(11/19)，其次是頸內(nèi)動(dòng)脈9例(9/19)。本研究中，大動(dòng)脈管腔不同程度狹窄11例(11/19)，其中重度狹窄6例(6/11)；大動(dòng)脈閉塞7例(7/19)；頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚伴斑塊形成6例(6/19)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，頸動(dòng)脈狹窄程度、動(dòng)脈管壁斑塊破潰均是急性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23- 25]。動(dòng)脈管壁斑塊不穩(wěn)定考慮與炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)成分退化(尤其金屬蛋白酶作用)、新生血管化有關(guān)[26]。另外，Medina等[27]認(rèn)為APS患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚并管腔狹窄(而非粥樣斑塊所致阻塞)發(fā)生率較健康對(duì)照組增加，存在頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的APS患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的APS患者增加3倍(95%CI0.78～14.3)。

本研究中有12例(12/19)患者存在腔隙性腦梗死。腔隙性腦梗死多位于大腦皮層下及腦干區(qū)。研究認(rèn)為，其發(fā)生機(jī)制可能與小動(dòng)脈/微小動(dòng)脈的微栓子栓塞有關(guān)，亦與高血壓有關(guān)。另外，本研究有2例(2/19)存在腦萎縮。Liberato等[28]提出，APS顱內(nèi)微梗死灶所累及的部位是可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降或癡呆的關(guān)鍵部位，通過(guò)對(duì)功能MRI等結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)aPLs陽(yáng)性與患者大腦功能缺損進(jìn)而導(dǎo)致進(jìn)行性癡呆有正相關(guān)性。

腦血管事件是APS高死亡率和患病率的主要原因之一，并可導(dǎo)致患者癱瘓等后遺癥而使之生活能力下降甚至完全喪失生活能力。因此，阻止APS所致的反復(fù)腦卒中是治療的主要目標(biāo)。目前原發(fā)性APS的主要治療方法是抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療。國(guó)際上針對(duì)APS所致的腦卒中的治療推薦主要仍基于部分回顧性研究及3項(xiàng)前瞻性研究的結(jié)果，對(duì)于更優(yōu)化的治療方案，仍存有爭(zhēng)議[29]。本研究中，5例接受抗凝治療，10例接受抗血小板治療，其中4例給予阿司匹林+氯吡格雷雙藥抗血小板治療。針對(duì)APS腦卒中患者的隨訪評(píng)估還需要更加系統(tǒng)全面，以便于進(jìn)一步隊(duì)列研究，探索針對(duì)該類患者的有效治療方案。

綜上所述，原發(fā)性APS并發(fā)腦卒中患者多合并一種或多種血管病常見(jiàn)危險(xiǎn)因素。部分患者有心源性栓塞型腦卒中可能，應(yīng)常規(guī)行TEE檢查篩查患者心臟(瓣膜)病變?？功?-GP1在APS并發(fā)腦卒中患者中陽(yáng)性率更高。APS并發(fā)腦卒中患者同樣最常累及大腦中動(dòng)脈，其次為頸動(dòng)脈(尤其頸內(nèi)動(dòng)脈)，強(qiáng)調(diào)對(duì)APS患者行頸動(dòng)脈血管超聲評(píng)估?？寡“寤蚵?lián)合抗凝治療仍是APS腦卒中的推薦治療方案。

[1]Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)[J]. J Thromb Haemost, 2006, 4: 295- 306.

[2]Asherson RA. New subsets of the antiphospholipid syndrome in 2006:“PRE-APS” (probable APS) and microangiopathic antiphospholipid syndromes(“MAPS”)[J]. Autoimmun Rev, 2006, 6: 76- 80.

[3]Baker WF Jr, Bick RL. The clinical spectrum of antiphospholipid syndrome[J]. Hematol Oncol Clin North Am, 2008, 22: 33- 52, v-vi.

[4]Grysiewicz RA, Thomas K, Pandey DK. Epidemiology of ischemic and hemorrhagic stroke: incidence, prevalence, mortality, and risk factors[J]. Neurol Clin, 2008, 26: 871- 895, vii.

[5]Cervera R, Boffa MC, Khamashta MA, et al. The Euro-Phospholipid project: epidemiology of the antiphospholipid syndrome in Europe[J]. Lupus, 2009, 18: 889- 893.

[6]Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients[J]. Arthritis Rheum, 2002, 46: 1019- 1027.

[7]Muscal E, Brey RL. Neurologic manifestations of the antiphospholipid syndrome: integrating molecular and clinical lessons[J]. Curr Rheumatol Rep, 2008, 10: 67- 73.

[8]de Lau LM, Leebeek FW, de Maat MP, et al. A review of hereditary and acquired coagulation disorders in the aetiology of ischaemic stroke[J]. Int J Stroke, 2010, 5: 385- 394.

[9]Lim W. Antiphospholipid antibody syndrome[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2009: 233- 239.

[10] Koniari I, Siminelakis SN, Baikoussis NG, et al. Antiphospholipid syndrome; its implication in cardiovascular diseases: a review[J]. J Cardiothorac Surg, 2010, 5: 101.

[11] Erdogan D, Goren MT, Diz-Kucukkaya R, et al. Assessment of cardiac structure and left atrial appendage functions in primary antiphospholipid syndrome: a transesophageal echocardiographic study[J]. Stroke, 2005, 36: 592- 596.

[12] Turiel M, Sarzi-Puttini P, Peretti R, et al. Thrombotic risk factors in primary antiphospholipid syndrome: a 5-year prospective study[J]. Stroke, 2005, 36: 1490- 1494.

[13] Rodrigues CE, Carvalho JF, Shoenfeld Y. Neurological manifestations of antiphospholipid syndrome[J]. Eur J Clin Invest, 2010, 40: 350- 359.

[14] Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome[J]. J Autoimmun, 2000, 15: 145- 151.

[15] Pengo V, Biasiolo A, Pegoraro C, et al. Antibody profiles for the diagnosis of antiphospholipid syndrome[J]. Thromb Haemost, 2005, 93: 1147- 1152.

[16] Rodríguez-Sanz A, Martínez-Sánchez P, Prefasi D, et al. Antiphospholipid antibodies correlate with stroke severity and outcome in patients with antiphospholipid syndrome[J]. Autoimmunity, 2015, 48: 275- 281.

[17] Khan S. Antiphospholipid syndrome is an important modifiable risk factor of stroke in the young[J]. Ann Indian Acad Neurol, 2015, 18: 359- 360.

[18] Andreoli L, Fredi M, Nalli C, et al. Antiphospholipid antibodies mediate autoimmunity against dying cells[J]. Autoimmunity, 2013, 46: 302- 306.

[19] Urbanus RT, Siegerink B, Roest M, et al. Antiphospholipid antibodies and risk of myocardial infarction and ischaemic stroke in young women in the RATIO study: a case-control study[J]. Lancet Neurol, 2009, 8: 998- 1005.

[20] Ali HY, Abdullah ZA. Anti-beta(2)-glycoprotein I autoantibody expression as a potential biomarker for strokes in patients with anti-phospholipid syndrome[J]. J Immunotoxicol, 2008, 5: 173- 177.

[21] Woo D, Gebel J, Miller R, et al. Incidence rates of first-ever ischemic stroke subtypes among blacks: a population-based study[J]. Stroke, 1999, 30: 2517- 2522.

[22] Petty GW, Brown RD Jr, Whisnant JP, et al. Ischemic stroke subtypes: a population-based study of functional outcome, survival, and recurrence[J]. Stroke, 2000, 31: 1062- 1068.

[23] Redgrave JN, Lovett JK, Gallagher PJ, et al. Histological assessment of 526 symptomatic carotid plaques in relation to the nature and timing of ischemic symptoms: the Oxford plaque study[J]. Circulation, 2006, 113: 2320- 2328.

[24] Rothwell PM, Gibson R, Warlow CP. Interrelation between plaque surface morphology and degree of stenosis on carotid angiograms and the risk of ischemic stroke in patients with symptomatic carotid stenosis. On behalf of the European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group[J]. Stroke, 2000, 31: 615- 621.

[25] Eliasziw M, Streifler JY, Fox AJ, et al. Significance of plaque ulceration in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial[J]. Stroke, 1994, 25: 304- 308.

[26] Pelisek J, Eckstein HH, Zernecke A. Pathophysiological mechanisms of carotid plaque vulnerability: impact on ischemic stroke[J]. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2012, 60: 431- 442.

[27] Medina G, Casaos D, Jara LJ, et al. Increased carotid artery intima-media thickness may be associated with stroke in primary antiphospholipid syndrome[J]. Ann Rheum Dis, 2003, 62: 607- 610.

[28] Liberato B, Levy RA. Antiphospholipid syndrome and cognition[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2007, 32: 188- 191.

[29] Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Stroke and antiphospholipid syndrome: the treatment debate[J]. Rheumatology (Oxford), 2005, 44: 971- 974.