陳興旺 蔡善君 葉青 李丹

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科，貴州 遵義 563000)

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光動(dòng)力學(xué)療法治療急性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳興旺 蔡善君△葉青 李丹

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科，貴州 遵義 563000)

急性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變； 光動(dòng)力療法； Meta分析

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(CSC)以突然發(fā)作的視物模糊、視物變小、視物變形和中心或旁中心暗點(diǎn)為主要表現(xiàn)[1]。對(duì)于CSC的治療仍然在發(fā)展之中，傳統(tǒng)的激光光凝治療僅能針對(duì)滲漏點(diǎn)位于中心凹外大于250 μm的病人[2]，且不能改善脈絡(luò)膜的高灌注狀態(tài)。光動(dòng)力療法(photodynamic therapy,PDT)能夠彌補(bǔ)上述不足，是目前被國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家高度評(píng)價(jià)的CSC治療方式。一系列的研究[4]表明低劑量和低能量的PDT治療顯示出有意義的結(jié)果。我們選取隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)RCT、非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(NRCT)、病例對(duì)照研究(case-control study)和隊(duì)列研究(cohort study)的結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，總結(jié)急性期CSC的PDT治療是否對(duì)患者預(yù)后有利，希望為臨床實(shí)踐提供可信的證據(jù)。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究資料 (1)文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn),納入標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的語(yǔ)種限于中文和英文的有關(guān)PDT治療急性CSC的RCT、NRCT、病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究，不受發(fā)表類(lèi)型的限制，無(wú)論采用盲法與否,因?yàn)樵摷膊【哂凶韵扌?，自身?duì)照研究缺乏說(shuō)服力，所以我們僅采納設(shè)置有安慰劑或空白對(duì)照的研究;排除標(biāo)準(zhǔn)：所有實(shí)驗(yàn)研究(實(shí)驗(yàn)室及動(dòng)物)、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、述評(píng)、重復(fù)發(fā)表及摘要文獻(xiàn)，無(wú)全文的文獻(xiàn)，臨床研究中，研究對(duì)象無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象：符合急性CSC診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程小于6個(gè)月，不受性別、種族的限制。(3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用PDT治療進(jìn)行干預(yù)，對(duì)照組采用空白對(duì)照、安慰劑對(duì)照或其他治療對(duì)照。(4)觀察指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)為視網(wǎng)膜下積液(SRF)吸收情況，其他指標(biāo)有最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)和黃斑中心凹厚度(central foveal thickness,CFT)。

1.2 研究方法 (1)數(shù)據(jù)來(lái)源：采用計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、SCI、Embase、Cochrone圖書(shū)館、CBM、CNKI、重慶維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。(2)獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取:檢索獲得的文獻(xiàn)，均由兩位研究者用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀其文題和摘要，必要時(shí)閱讀正文，剔除不符合要求的文獻(xiàn)。如遇分歧，則討論解決。 對(duì)初始納入的每篇文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)，RCT文獻(xiàn)采用文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法、②分配方案隱藏、③盲法、④結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果、⑥其他偏倚[3]。非隨機(jī)研究則采用Cochrane非隨機(jī)研究方法工作小組推薦的newcastle-ottawa scale(NOS)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。此評(píng)分用于隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究等非隨機(jī)研究的評(píng)價(jià)，主要包括研究對(duì)象選擇(4分)、組間可比性(2分)和結(jié)果測(cè)量或暴露因素測(cè)量(3分)3個(gè)部分，滿(mǎn)分為9分，NOS評(píng)分<4分的文獻(xiàn)視為存在較大偏倚，不予采用[4]。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程同樣由兩人分別獨(dú)立完成，分歧通過(guò)協(xié)商解決。按照事先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。(3)敏感度分析：由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了RCT、NRCT、病例對(duì)

照研究和隊(duì)列研究，所以我們針對(duì)不同研究類(lèi)型進(jìn)行敏感性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.5軟件進(jìn)行meta分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)表達(dá)；均以95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。當(dāng)各納入試驗(yàn)結(jié)果同質(zhì)性較好時(shí)，采用固定效應(yīng)模式(fixed effect model，F(xiàn)EM)分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模式(random effect model,REM)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)概況 最初檢查出發(fā)表文章139篇，應(yīng)用ENDNOTE軟件去重和人工閱讀文章和摘要后剔除重復(fù)文獻(xiàn)剩余76篇；按照本研究組采用的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；僅有5篇被納入進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)[5-9]，2篇為RCT文獻(xiàn)[5-6],3篇為隊(duì)列研究文獻(xiàn)[7-9]，共計(jì)患者206例。其中兩篇文獻(xiàn)[7、9]自述為病例對(duì)照研究，但經(jīng)過(guò)仔細(xì)閱讀全文然后討論，最終認(rèn)為是隊(duì)列研究，所以沒(méi)有檢索到NRCT和病例對(duì)照研究文獻(xiàn)。納入的5篇文獻(xiàn)的一般特征見(jiàn)表2。

表1 檢索結(jié)果

表2 納入實(shí)驗(yàn)的特征

注：*此研究中研究對(duì)象存在失訪，最終結(jié)果評(píng)價(jià)例數(shù)：實(shí)驗(yàn)組39例、對(duì)照組19例?！鞔搜芯孔允鰹椴±龑?duì)照研究，但通過(guò)閱讀全文認(rèn)為該研究為隊(duì)列研究；相應(yīng)的觀察指標(biāo)為：①視網(wǎng)膜下積液吸收情況、②最佳矯正視力、③黃斑中心凹厚度。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 見(jiàn)表3、表4。

表3 納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表4 納入隊(duì)列研究的NOS評(píng)價(jià)

2.3 療效評(píng)價(jià)及不良事件 將納入的5篇文獻(xiàn)進(jìn)行資料合并的meta分析。SRF吸收率：異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.08，提示研究間存在異質(zhì)性，且I2=52%提示為中等異質(zhì)性，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模式，合并結(jié)果{RR=1.98，95%CI[1.40，2.82],P=0.0001}，見(jiàn)圖1。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示PDT治療能夠提高急性CSC患者的SRF吸收率。BCVA：異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.53，提示研究間存在同質(zhì)性，所以采用固定效應(yīng)模式，合并結(jié)果{MD=-0.09，95%CI[-0.15，-0.03],P=0.002}，見(jiàn)圖2。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示PDT治療能夠提高急性CSC患者的BCVA。CFT：異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.26，提示研究間存在同質(zhì)性，所以采用固定效應(yīng)模式，合并結(jié)果MD=-71.78，95%CI[-110.89，-32.68],P=0.0003}，見(jiàn)圖3。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示PDT治療能夠縮小急性CSC患者的CFT。所有納入的文獻(xiàn)中均未報(bào)道不良反應(yīng)的發(fā)生。

圖1 SRF吸收率的Meta分析

圖2 BCVA的Meta分析

圖3 CFT的Meta分析

2.4 敏感性分析 在剔除隊(duì)列研究后，重新估計(jì)兩RCT研究合并效應(yīng)量，并與之前的Meta分析結(jié)果進(jìn)行比較，探討該研究對(duì)合并效應(yīng)量影響程度及結(jié)果穩(wěn)健性。剔除隊(duì)列研究后結(jié)果未發(fā)生太大的變化，說(shuō)明敏感性低，結(jié)果較為穩(wěn)健可信。

2.5 發(fā)表偏倚 由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量少(n<10)未達(dá)到10個(gè)以上獨(dú)立研究的要求[10]，所以未繪制倒漏斗圖以進(jìn)行分析。

3 討 論

本研究主要評(píng)價(jià)PDT治療急性CSC的有效性。Meta分析結(jié)果提示，在試驗(yàn)中均表現(xiàn)為PDT組的SRF吸收比率、最終BCVA和CFT改善均優(yōu)于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PDT治療對(duì)急性CSC是有治療效果的。研究中雖然檢索了多個(gè)國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，盡可能獲得全面的檢索結(jié)果。但納入的2篇RCT均出自香港中文大學(xué)，他們的納入研究的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、劑量、療程、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)較一致，具有較強(qiáng)的說(shuō)服力,但可能擴(kuò)大了研究者主觀偏倚。同時(shí)我們納入3個(gè)隊(duì)列研究，是循證文獻(xiàn)的三級(jí)證據(jù)，也可能造成此次研究結(jié)果的偏倚。

在分析過(guò)程中發(fā)現(xiàn)關(guān)于SRF指標(biāo)，研究[9]和研究[5、7、8]之間存在異質(zhì)性。通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)中具體方法和基線(xiàn)及觀察的數(shù)據(jù)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在治療組和對(duì)照組干預(yù)方法上存在明顯差異：首先該隊(duì)列研究治療組給予的是1/3劑量維替泊芬而其他研究均為1/2劑量維替泊芬。結(jié)果研究[9]治療組的SRF吸收率為100%，高于其余4個(gè)研究。而新近Zhao,MW.等[9]在研究中指出50%劑量維替泊芬PDT對(duì)于急性中漿的治療效果優(yōu)于30%劑量。其次對(duì)照組的干預(yù)措施，研究[9]采取的是復(fù)方血栓通、維生素B和維生素C藥物治療。該研究對(duì)照組SRF吸收率為20%，明顯低于其他采取安慰劑或空白對(duì)照的研究。但是國(guó)內(nèi)有研究指出復(fù)方血栓通對(duì)中漿的治療是有積極意義的，如李海燕[12]的研究中復(fù)方血栓通治療中漿的SRF吸收率為80.81%。研究[9]與其他研究結(jié)果的差異未能從文中找到合理解釋。該研究的納入可能使此次研究結(jié)果中的PDT治療對(duì)急性中漿的SRF吸收的效能偏大，但不會(huì)對(duì)結(jié)果的性質(zhì)產(chǎn)生影響。關(guān)于PDT治療的效果差異，患者的預(yù)后是與其發(fā)病時(shí)的最佳矯正視力相關(guān)的。初始視力為6/6的病人視力將會(huì)保持在這一水平，而初始視力低于6/9的病人在幾年后將平均恢復(fù)2到3行Snellen線(xiàn)。其次，有研究[13]認(rèn)為CSC是脈絡(luò)膜局灶性缺血、繼發(fā)性脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張、充血和高通透性的雙眼疾患。那么以FFA黃斑區(qū)滲漏點(diǎn)為目標(biāo)就可能無(wú)法很好地覆蓋脈絡(luò)膜病變區(qū)域，所以治療靶點(diǎn)應(yīng)選擇ICGA提示的病灶位置。

此次研究中各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)據(jù)均顯示出光動(dòng)力療法對(duì)急性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變是有效果、有價(jià)值的。但是由于研究量少、樣本量小的緣故，所以仍需進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、方法可靠的、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究和長(zhǎng)期臨床觀察，以便更好地、全面地對(duì)其療效和并發(fā)癥作出正確的報(bào)道分析，檢驗(yàn)其有效性，制定更合理可用的療效標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)，為臨床大范圍使用提供可靠依據(jù)。

此次研究為研究質(zhì)量依賴(lài)于原始研究的質(zhì)量二次研究，所以可能存在以下的局限性：(1)主要通過(guò)檢索電子數(shù)據(jù)庫(kù)收集相關(guān)文獻(xiàn)，由于電子數(shù)據(jù)庫(kù)收錄文獻(xiàn)的遺漏及收錄的延遲和檢索策略可能存在不足而導(dǎo)致漏檢。(2)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)包含了RCT、NRCT、病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究，雖然RCT質(zhì)量較高，但是其中隊(duì)列研究存在偏倚的可能性較大，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能存在偏倚。(3)納入的研究少并且樣本量小，說(shuō)服力有限，不能作為推廣依據(jù)。

致謝：遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心肖政博士給予的支持和幫助。

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R774;R454

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1000-744X(2016)12-1295-05

2016-10-14)

△通信作者,E-mail：caishanjun@163.com