朱 慧， 邵 雷， 陳代杰， 譚 俊

中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院 創(chuàng)新藥物與制藥工藝國家重點實驗室，上海 201203

富硒酵母中硒賦態(tài)的研究

朱 慧， 邵 雷， 陳代杰， 譚 俊*

中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院 創(chuàng)新藥物與制藥工藝國家重點實驗室，上海 201203

硒是人體必需的一種微量元素，參與合成硒代半胱氨酸、硒代甲硫氨酸以及多種硒代蛋白(酶)，具有抗腫瘤、抗氧化、增強人體免疫等多種生物學(xué)活性，與人體的健康有著密切關(guān)系。硒以不同的形式存在于自然界中，大致可分為無機硒和有機硒兩種，其生物活性與毒性也各有不同。富硒酵母作為補充硒元素的主要形式之一，具有生物利用度高、食用安全、毒性低等優(yōu)點。研究富硒酵母中的硒的賦態(tài)，對合理攝取硒元素，促進人體健康具有重要意義，因此成為近年來研究的熱點。

硒； 富硒酵母； 形態(tài)分析； 硒蛋白

1817年，瑞典科學(xué)家Berzelius發(fā)現(xiàn)了硒。1957年，Schwarz和Foltz發(fā)現(xiàn)硒參與了酵母中“因子3”的合成，而其對小鼠肝臟的壞死具有保護作用，并指明“因子3”是一種有機物，而不是硒化合物。由此，在學(xué)術(shù)界開展了大量有關(guān)硒與人體疾病的研究[1]。 1973 年, 世界衛(wèi)生組織確認, 硒是人類生命和健康不可缺少的一種元素, 合理地攝取硒元素, 可有效預(yù)防多種疾病的發(fā)生[2]。

在自然界中，硒可以分為無機硒和有機硒兩種，并主要以Se(-Ⅱ)、Se(0)、Se(+Ⅳ)和Se(+Ⅵ)四種價態(tài)存在，其生物活性與毒性各有不同。研究表明，有機硒的生物活性明顯優(yōu)于無機硒，而毒性則大大低于無機硒。因此有機硒是人體補充硒元素的較好來源。富硒酵母是目前研究、應(yīng)用最為廣泛的一類富硒益生菌，具有無機硒含量低，有機硒含量高的特點。隨著分析技術(shù)方法的發(fā)展與完善，針對富硒酵母中硒的賦態(tài)研究更加深入，對我們有效利用硒元素，促進人體健康具有重要的指導(dǎo)意義。

1 硒與富硒酵母

隨著生命科學(xué)的發(fā)展，硒與疾病的關(guān)系不斷地被揭示，人們發(fā)現(xiàn)，硒之所以具有這些廣泛的生物學(xué)活性，很大程度上是因為硒參與了與人體重要生命活動相關(guān)的蛋白(酶)的合成，從而影響了人體的多個主要代謝途徑，如甲狀腺激素代謝、抗氧化防御系統(tǒng)和免疫功能等。與此同時，科學(xué)家還進行了卓有成效的基礎(chǔ)研究。特別是到了上世紀的七十至八十年代，硒蛋白不斷地被發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構(gòu)和功能也不斷被解析。值得一提的是發(fā)現(xiàn)了硒代半胱氨酸(SeCys)，即所謂的“第21種標準氨基酸”，特異性摻入蛋白合成的機理——通過特殊的終止密碼子(UGA)、tRNASec合成酶，以及一段位于mRNA終止子附近的插入順序(SECIS)的參與，實現(xiàn)了SeCys的特異性摻入，由此改寫了只有20種標準氨基酸才能通過密碼子途徑進行蛋白合成的“法典”[4]。至九十年代，應(yīng)用基因工程技術(shù)，已經(jīng)能夠在體外對硒蛋白進行改造。經(jīng)過漫長的、艱難的、長達200年的歷程，最終形成了比較完整和系統(tǒng)的硒生物學(xué)研究分支[5]。

但硒在體內(nèi)的安全閾值較窄，過高的硒攝入會導(dǎo)致產(chǎn)生一系列的毒性反應(yīng)。有研究表明每天的補硒劑量超過400 μg/d～700 μg/d就會對人體產(chǎn)生毒性，超過推薦劑量會產(chǎn)生遺傳毒性。但是，對于病人而言：連續(xù)12個月每天服用1 600 μg/d的硒也沒有發(fā)生不良反應(yīng)；其毒性劑量高達3 200 μg/d。

作為補硒產(chǎn)品，目前應(yīng)用最為廣泛的是在美國1974年上市的富硒酵母。針對動物體內(nèi)硒的缺乏，美國FDA還批準了亞硒酸鹽和硒酸鹽作為動物飼料添加劑。目前，盡管補硒產(chǎn)品琳瑯滿目，但最為流行的還是富硒酵母。這是因為其制造成本低、歷史悠久、研究深入，且其中的硒代甲硫氨酸(SeMet)含量較高，是硒蛋白合成的前體。盡管從理論上來計算(所有甲硫氨酸中的S都被Se取代)，富硒酵母中的最大硒含量可以達到6 000 mg/kg，但實際上無法實現(xiàn)。目前，在富硒酵母的培養(yǎng)過程中，最高硒含量可以達到3 000 mg/kg，一般為500 mg/kg～2 000 mg/kg。通常，市售富硒酵母中的SeMet含量大于60%，亞硒酸鹽和硒酸鹽的含量不超過2%，比較好的硒酵母中的無機硒含量不超過1%[6]。

富硒酵母作為最佳的補硒產(chǎn)品，在世界范圍內(nèi)已經(jīng)應(yīng)用了40多年。但是，還是有不少學(xué)者對其質(zhì)量和安全性提出了質(zhì)疑：存在于酵母中的硒代化合物不恒定，以及很多硒代化合物沒有得到鑒定，沒有達到質(zhì)量可控的要求。最終導(dǎo)致歐洲議會和歐洲聯(lián)盟理事會(European Parliament and Council of the European Union)將富硒酵母從食品補充劑指導(dǎo)(directive 2002/46/EC)中剔除[7]。但是，也有不少學(xué)者認為，這些問題并非硒酵母本身的問題，而是需要開發(fā)更為先進的分析方法，以能夠真正回答市售富硒酵母中硒物質(zhì)是否恒定，以及富硒酵母中究竟有多少硒賦態(tài)的形式(不同的含硒物質(zhì))。這種定量的“指紋圖譜”，不僅能夠作為衡量穩(wěn)定生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量的“唯一”標準，也可以用來甄別市場上良莠不齊的產(chǎn)品，特別是鑒別那些用硒代甲硒氨酸與常規(guī)酵母混合的“冒牌產(chǎn)品”[8]。當然，有關(guān)富硒酵母中的哪種“生物標志物”與實際反映出的“效果與安全性”具有直接的關(guān)系，以及受體生物體(這里的生物體指的是服用了富硒酵母的生物體)中的哪種“生物標志物”與實際反映出的“效果與安全性”具有直接的關(guān)系，這些問題都遠沒有得到解答。這也可能是這類產(chǎn)品還沒有能夠作為藥物應(yīng)用于臨床的重要原因。

2 富硒酵母中的硒賦態(tài)

Se位于元素周期表的VIA，與S相同，都屬于氧屬元素。Se與S具有很多相似性：相近的電荷性和原子大小，以及具有相同的氧化態(tài)。因此，許多硫化物都有其硒類似物，如二硒化物、硒酸鹽、亞硒酸鹽、甲基硒化物，以及亞硒酸等。Se與S也能夠容易地進行相互間的反應(yīng)，形成Se-S鍵。但是，在兩種元素之間，以及其不同的取代物之間的化學(xué)性質(zhì)區(qū)別甚大，如H2Se的pKa為3.73，而 H2S的pKa為6.96；SeCys的pKa為5.2，而Cys的pKa為8.3。在生理pH條件下，SeCys上的Se主要是以陰離子形態(tài)存在，而Cys上的S主要主要是被質(zhì)子化的，因此，SeCys比Cys具有更強的反應(yīng)性[9]。

2.1 富硒酵母中的代謝產(chǎn)物

在培養(yǎng)基中添加的無機硒(硒酸鹽或亞硒酸鹽)，被酵母利用轉(zhuǎn)化后，可以得到一系列的小分子硒化合物：第一類是硒醇(R1-CH2-Se-H)，SeCys就是其中的一種。與硫醇不同的是，它的化學(xué)性質(zhì)更加活潑，會進一步形成Se-Se、S-Se、S-Se-S、或Se-S-Se橋。此外由于SeCys具有α-氨基，可以與其他氨基酸縮合形成肽鍵，從而產(chǎn)生了多種形式的硒肽，如硒谷胱甘肽就是其中具有代表性的一個。第二類是硒醚(R-Se-R’)，它們可以被進一步氧化為硒氧化物(R-Se(O)-R’)，如硒代砜(R-Se(O2)-R’)，或者可以通過Se與C原子間形成雙鍵(R-C=Se-R’)。這些小分子硒化合物的活潑基團，如氨基和羧基，不僅可與其他的氨基，如甘氨酸和谷氨酸形成寡聚物，還可以進行N-乙?；?,3-二羥基丙?；磻?yīng)。

針對硒的形態(tài)分析，各種分析技術(shù)的聯(lián)用是最主要的分析手段。其中以高效液相串聯(lián)電感耦合等離子體質(zhì)譜(HPLC-ICP-MS)以及高效液相偶聯(lián)二級串聯(lián)質(zhì)譜(HPLC-MS-MS)應(yīng)用較為廣泛。其共同點是以高效液相色譜作為分離工具，以高靈敏度的質(zhì)譜作為檢測器，從而實現(xiàn)了對各種不同硒賦態(tài)物質(zhì)的定性與定量檢測。特別是ICP-MS，作為近年來發(fā)展迅速的痕量元素分析方法，以其靈敏度高(檢測限可達到ng/L以下級別)，重復(fù)性好，分析過程簡便快捷等特點，越來越多地應(yīng)用于元素分析及其形態(tài)分析等領(lǐng)域。此外，根據(jù)分析對象的不同，所使用的分離色譜條件也各不相同。如分析極性相對較強的硒代謝產(chǎn)物，一般使用離子交換色譜(Ion exchange chromatography)或離子對色譜(Ion pair chromatography)，而分析極性較弱的硒蛋白時，一般選擇常規(guī)的反向色譜(Reversephase Chromatograph)來作為分離手段。

蒲云霞等[13]采用反相離子對色譜和電感耦合等離子質(zhì)譜聯(lián)用的方法對富硒酵母中的水溶性的小分子硒化物進行了分析，共檢測到Se (IV)、Se (VI)、SeCys、SeMet等七種小分子硒化物。Szpunar等[14]，首次采用尺寸排阻陽離子交換液相色譜法測定質(zhì)譜和電噴霧離子阱檢測法(size-exclusion—cation-exchange HPLC with the parallel ICP-MS and electrospray orbital ion trap detection)，對來自美國肯塔基、中國、巴西、加拿大，以及法國的富硒酵母的水溶性浸提部分進行研究，結(jié)果鑒定了21種硒代謝產(chǎn)物。Lobinski等[15]，利用互補反相/親水離子相互作用(HILIC)液相色譜和噴霧混合四極阱/Orbitrap質(zhì)量光譜法，測定了經(jīng)超聲粉碎和水浸提的富硒酵母中的硒代謝產(chǎn)物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：水浸提部分的硒含量占總硒的14.7%；鑒定了64個硒代謝產(chǎn)物(有43個為新鑒定的)，其中硒醚類化合物14個、含有SeCys的二肽和三肽化合物28個、偶爾也發(fā)現(xiàn)有硒醇和硒氧化物。

2.2 富硒酵母中的含硒蛋白

隨著蛋白組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研究在富硒環(huán)境下生物體內(nèi)形成的含硒蛋白具有重要的意義：可以作為制定富硒產(chǎn)品質(zhì)量標準的“指紋圖譜”，以此來確認產(chǎn)品制備過程的穩(wěn)定性，以及甄別市場上的“假冒偽劣”產(chǎn)品；二是可以為深入研究富硒產(chǎn)品的活性物質(zhì)(生物標志物)打下基礎(chǔ)，尋找出真正發(fā)揮生理活性的物質(zhì)。

Szpunar等[18]，首次利用MALDI TOF-MS和ESI-MS/MS技術(shù)，從富硒酵母的水溶性蛋白中發(fā)現(xiàn)了兩個富硒蛋白——SIP18 和 HSP12。隨后，他們又發(fā)現(xiàn)了YMZ 7含硒蛋白。但是，在Mester等[19]對富硒酵母的蛋白組學(xué)研究時發(fā)現(xiàn)：在其鑒定的14個含硒蛋白中，卻沒有發(fā)現(xiàn)SIP18 和 HSP12蛋白。說明不同的富硒酵母其蛋白組特性是不盡相同的。Lobinski等[20]利用ICP-MS 技術(shù)，在富硒酵母中鑒定了17個含硒蛋白，其中12個含硒蛋白是新發(fā)現(xiàn)的。Lobinski等[21]對商品名為Sel-Plex?的富硒酵母進行了蛋白組學(xué)的研究，盡管在酵母的基因組中缺少用于SeCys摻入到蛋白中去的密碼子UGA，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)有大量的硒蛋白合成。進一步用胰蛋白酶處理19種含硒的蛋白，分別測定其中SeMet/Met和SeCys/Cys的比例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：平均各含硒蛋白中甲硫氨酸的S被Se取代的比例為42.9±35.0%，Cys的S被Se取代的比例為14.1±4.8%。經(jīng)過物料平衡計算：在整個所研究的酵母蛋白中，Cys/Met的平均比例為2∶1，SeCys占總硒的10%～15%。

Somiari等[22]，從另外一個角度研究了富硒釀酒酵母的蛋白組，旨在揭示富硒環(huán)境下培養(yǎng)的酵母蛋白的變化情況。他們利用二維凝膠電泳(DIGE)串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)的方法，對美國FDA批準上市的、商品名SelenoExcell?的釀酒酵母進行了研究。該酵母中的總硒含量為1 200 μg/g，所有的含硒物質(zhì)都為有機硒，其中SeMet的含量為70%。經(jīng)研究鑒定了在二維電泳上展現(xiàn)的96個蛋白中的37個蛋白，這些蛋白的功能涉及到代謝過程、糖酵解、ATP、金屬、核苷和核苷酸結(jié)合、蛋白的折疊/松弛，以及壓力和信號傳導(dǎo)等。有趣的是，其中的11個蛋白與前列腺，乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等許多的癌變有關(guān)。進一步分析其中的5個蛋白，發(fā)現(xiàn)丙酮酸激酶、熱休克蛋白70(HSP70)、延長因子2的表達顯著地提高，而真核生物轉(zhuǎn)譯因子5A-2和磷酸丙糖異構(gòu)酶的表達顯著的降低。這一研究提示，富硒酵母能夠抗癌的原因可能與這些蛋白有關(guān)。

2.3 其他富硒益生菌中的硒的賦態(tài)研究

作為益生菌，乳桿菌和雙歧桿菌不僅被廣泛地用為常規(guī)的食品和保健(功能)食品，且被作為治療藥物用于臨床。如嗜酸乳桿菌是應(yīng)用歷史悠久的一種益生菌，在歐美國家非常常見，它具有抗腫瘤、抗衰老、增強免疫力、降低膽固醇等功能[23]。但這樣的富硒益生菌還鮮有報道。

Pessione等[24]對羅伊氏乳桿菌(Lactobacillusreuteri)的蛋白組學(xué)進行研究，鑒定了25種含硒蛋白，可以分為5個功能類別：Se代謝、能量代謝、壓力/粘附、細胞形狀和運輸，以及其他功能。Amoresano等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，在富硒培養(yǎng)基上生長的羅伊氏乳桿菌，有一半的含硒蛋白存在于水提取物中，且與富硒酵母不同，這些含硒蛋白中富含的是SeCys而不是SeMet。

3 展望

目前，絕大多數(shù)有關(guān)富硒酵母中的硒賦態(tài)研究，都集中在上述的小分子有機硒代謝產(chǎn)物以及含硒蛋白(酶)上。只有少量的文獻報道了在其他生物中存在的一些大分子硒化合物，如含硒多糖、含硒磷脂和含硒核酸等。這是因為，一方面這些大分子硒化合物在酵母中的含量甚低，另一方面，這些大分子物質(zhì)是否具有生物活性尚未可知。

富硒酵母作為人體的補硒劑已經(jīng)被廣泛應(yīng)用。盡管大量的研究表明其對人體的多種疾病具有顯著的治療作用，但還沒有成為治療藥物用于臨床。其主要的原因可能是以下這幾個問題還未得到解答：一是富硒酵母的療效是如何發(fā)揮的？也即富硒酵母中的哪些“生物標志物”，是直接引起產(chǎn)生治療作用的；二是富硒酵母是如何引起機體產(chǎn)生毒性的？也即引起機體產(chǎn)生各種毒性的“生物標志物”是什么？三是作為藥物，如何進行ADME(吸收、分布、代謝、排泄)的研究？另外，根據(jù)已有的文獻報道，硒的治療劑量與毒性劑量差異較小(治療窗窄)，這可能也是一個重要的因素。

作為補硒產(chǎn)品，富硒酵母的應(yīng)用已有40多年的歷史，各種富硒產(chǎn)品相繼被開發(fā)，并得到廣泛的認可。作為補硒產(chǎn)品，各個國家都有嚴格的規(guī)定，而在這樣的規(guī)定劑量下不太可能產(chǎn)生顯著的、對某一疾病的治療作用。因此，想要把富硒酵母，或其他富硒產(chǎn)品，包括富硒益生菌開發(fā)成為用于治療某一疾病的臨床藥物，必須對上述提出的三個科學(xué)問題予以解答。這樣的產(chǎn)品，與現(xiàn)在的“復(fù)方中藥”產(chǎn)品有許多相似之處，但要其成為藥物，可能更具有挑戰(zhàn)性。

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Speciation study of selenium in selenium-enriched yeast

ZHU Hui, SHAO Lei, CHEN Dai-jie, TAN Jun

State Key Laboratory of New Drug and Pharmaceutical Process, Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 201203, China

Selenium is an essential trace element in human body, which participates in the synthesis of selenomethionine, selenocysteine and a variety of selenoprotein (enzyme). Selenium has many biological activities, such as anti-cancer, antioxidant and enhancing the immunity of human body. Selenium exists in different forms, which can be roughly characterized as inorganic selenium and organic selenium. The toxicity and activity of these two forms of selenium are very different. Selenium-enriched yeast is one of the major form of selenium supplement, which has high bioavailability, edible safety and low toxicity. The speciation study of selenium in selenium-enriched yeast will lead to a more reasonable use of selenium and therefore has become a research hotspot in recent years.

selenium; selenium-enriched yeast; speciation analysis; selenium-containing proteins

10.3969/j.issn.1001-6678.2016.06.010

國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(No：2013ZX09301302,No.2014ZX09507009-025)國家自然科學(xué)基金(No.81573329)國家青年科學(xué)基金(No.81603004)。

朱 慧(1993～)，女，在讀碩士研究生。電話：021-20572000-2049，E-mail:jolie_zh@163.com。

*通信作者：譚 俊，女，助理研究員。E-mail:baiyuge1113@163.com。