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        欖香烯-羧甲基殼聚糖緩釋藥膜制備及體外釋放研究

        2017-01-06 11:33:36陳勝黃秀榕祁明信王曉穎胡俊馮春燕柯發(fā)杰胡艷紅
        中國(guó)中醫(yī)眼科雜志 2016年5期
        關(guān)鍵詞:藥膜香烯羧甲基

        陳勝,黃秀榕,祁明信,王曉穎,胡俊,馮春燕,柯發(fā)杰,胡艷紅

        欖香烯-羧甲基殼聚糖緩釋藥膜制備及體外釋放研究

        陳勝1,黃秀榕2,祁明信1,王曉穎3,胡俊1,馮春燕1,柯發(fā)杰1,胡艷紅1

        目的探討欖香烯-羧甲基殼聚糖緩釋藥膜制備及體外釋放,以期為有效防治后發(fā)性白內(nèi)障提供新的給藥途徑。方法將欖香烯乳液和羧甲基殼聚糖完全溶漲,混合均勻后涂布在玻璃板上,烘干備用,采用高效液相色譜法檢測(cè)藥膜的濃度;并通過體外釋放實(shí)驗(yàn)摸索藥膜的體外釋放特性。結(jié)果顯微鏡觀察結(jié)果顯示制備的藥膜呈乳白色半透明柔軟薄膜,成膜性能良好;體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示隨著時(shí)間的延長(zhǎng)釋藥速率逐漸減慢,4小時(shí)累計(jì)釋藥率為72.59%。結(jié)論欖香烯-羧甲基殼聚糖藥膜成膜性能良好,與欖香烯原藥相比,欖香烯-羧甲基殼聚糖藥膜具有一定的緩釋性能,為臨床后發(fā)性白內(nèi)障的防治途徑及中藥給藥途徑的更新提供了基本參考。

        欖香烯;緩釋系統(tǒng);羧甲基殼聚糖;體外釋放

        欖香烯(Elemene,Ele)是天然藥物溫郁金的主要成分,已有報(bào)道Ele能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡〔1-2〕。我們前期的研究發(fā)現(xiàn):Ele能抑制體外培養(yǎng)的牛晶狀體上皮細(xì)胞(1ensepithelialcell,LEC)增殖并誘導(dǎo)其凋亡;Ele可抑制人晶狀體上皮(human lensepithelial,HLE-B3)細(xì)胞增殖及細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白的合成,并探討了其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及蛋白質(zhì)組學(xué)機(jī)制〔3-5〕。從前期研究結(jié)果看,Ele可望成為防治后發(fā)性白內(nèi)障的有效藥物。但Ele是一種揮發(fā)油,難溶于水,如何在白內(nèi)障手術(shù)中或手術(shù)后安全有效的給藥是本研究的出發(fā)點(diǎn)。

        殼聚糖是甲殼素部分或全部脫乙?;漠a(chǎn)物,作為一種新型的天然高分子材料藥物載體,具有無毒、無刺激性、良好的生物相容性和生物可降解性,可提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度,降低藥物的毒副作用等特點(diǎn)〔6〕。羧甲基殼聚糖為殼聚糖的羧甲基化產(chǎn)物,保留了殼聚糖的優(yōu)良性能,又極大地改善了水溶性,應(yīng)用更加廣泛,尤其在醫(yī)藥領(lǐng)域中其優(yōu)勢(shì)正逐漸被學(xué)者所認(rèn)知〔7〕。為提高Ele的水溶性,進(jìn)而改善其藥物釋放特性,且便于手術(shù)中使用,本研究以生物可降解的羧甲基殼聚糖為載體材料,制備了Ele-羧甲基殼聚糖藥膜擬固定在人工晶狀體襻上作為眼內(nèi)植入劑,在白內(nèi)障手術(shù)的同時(shí)隨人工晶狀體一起植入眼內(nèi),并對(duì)Ele-羧甲基殼聚糖藥膜的制備工藝進(jìn)行了研究,同時(shí)考察了載藥藥膜的體外釋放行為,現(xiàn)報(bào)道如下。

        1 材料與方法

        1.1試劑和儀器

        欖香烯乳液(大連金港制藥有限公司);β-欖香烯標(biāo)準(zhǔn)品(中國(guó)食品藥品檢定研究院);羧甲基殼聚糖(青島弘海生物技術(shù)有限公司);乙腈(國(guó)藥集團(tuán)有限公司)。高效液相色譜儀(LC-20AT,日本島津公司);冷凍干燥機(jī)(ALPHA1-2LDplus,德國(guó)Christ公司);數(shù)顯小型恒溫真空干燥箱(DZF-150,鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司);小型高速離心機(jī)(Centrifuge5418,德國(guó)eppendorf公司);十萬分之一電子天平[MS105DU,梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司];電熱恒溫振蕩水槽(DKZ-2,上海一恒科技有限公司);電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(DHG-9240,上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)。

        1.2緩釋藥膜的制備測(cè)定及體外釋放

        1.2.1欖香烯-羧甲基殼聚糖緩釋藥膜的制備:取羧甲基殼聚糖(CMCS,10萬分子量),加2ml超純水,0.25g甘油,5ml欖香烯注射液(相當(dāng)于欖香烯25mg),使CMCS完全溶漲,混合均勻,涂布在玻璃板上,面積大小8cm× 8cm。然后置于40℃烘箱中烘干(約2h),即得。

        1.2.2欖香烯-羧甲基殼聚糖緩釋藥膜中β-欖香烯含量測(cè)定高效液相色譜法(highperformanceliquidchro鄄matography,HPLC)檢測(cè)欖香烯-羧甲基殼聚糖緩釋藥膜中β-欖香烯含量。色譜條件:迪馬C18柱(4.6mm× 150mm,5μm),乙腈∶水(85∶15),柱溫30℃,流速1ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng):210nm,進(jìn)樣量20μl。標(biāo)準(zhǔn)曲線的測(cè)定:取β-欖香烯對(duì)照品適量,配制系列濃度β-欖香烯對(duì)照品溶液,如上述所用HPLC條件進(jìn)行檢測(cè)。

        1.2.3欖香烯-羧甲基殼聚糖緩釋藥膜體外釋放:用打孔器取直徑為7mm圓片狀藥膜,分別置于透析袋(截留分子量為14 000)中,加1ml釋放介質(zhì)(pH7.4磷酸緩沖鹽)后迅速將透析袋用夾子封好,立即置于200ml 37℃的釋放介質(zhì)(pH7.4磷酸緩沖鹽)中振蕩,按設(shè)定時(shí)間取出透析袋,倒出透析袋內(nèi)藥膜及介質(zhì),用蒸餾水洗透析袋內(nèi)部,清洗液與倒出的藥膜及介質(zhì)置于玻璃小瓶中冷凍,8h后,用冷凍干燥機(jī)干燥12h。干燥后的殘?jiān)靡欢考状紡?fù)溶,渦旋3min,13000rpm離心,除去不溶鹽類,取上清液,HPLC檢測(cè)。

        2 結(jié)果

        2.1欖香烯-羧甲基殼聚糖緩釋藥膜表觀形貌

        實(shí)驗(yàn)所制得的欖香烯-羧甲基殼聚糖藥膜為乳白色半透明柔軟薄膜,成膜性良好,藥膜表面未見明顯藥物顆粒(圖1),并且可以很好的固定在人工晶狀體襻上,不改變?nèi)斯ぞ铙w襻的大致形狀,從而不會(huì)影響手術(shù)中人工晶狀體的安裝。

        圖1 欖香烯-羧甲基殼聚糖緩釋藥膜表觀形貌

        2.2β-欖香烯標(biāo)準(zhǔn)曲線及藥膜中β-欖香烯含量測(cè)定

        如上述所用HPLC條件進(jìn)行檢測(cè),標(biāo)準(zhǔn)曲線如圖2和圖3所示,以峰面積(Y)對(duì)濃度(X)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程:Y=21650X-19837,R2=0.9999,線性關(guān)系良好。通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出直徑為7mm圓片狀藥膜平均每片含β-欖香烯16.16μg。

        2.3欖香烯-羧甲基殼聚糖緩釋藥膜體外釋放速率

        欖香烯-羧甲基殼聚糖藥膜釋放速率,30min時(shí)累計(jì)釋藥率為50%左右,4h時(shí)累計(jì)釋藥率達(dá)72.59%,與原藥相比,具有一定的緩釋效果(P<0.01)。且藥膜在30 min前釋藥速率較快,此后隨著時(shí)間的延長(zhǎng)釋藥速率逐漸減慢(圖4)。

        3 討論

        殼聚糖為甲殼素脫乙酰化產(chǎn)物,來源廣泛,價(jià)格便宜,易被降解為無毒小分子氨基葡萄糖,是至今發(fā)現(xiàn)的唯一天然堿性多糖。該化合物具有良好的生物活性、生物相容性和生物可降解性。但由于殼聚糖不溶于水只溶于酸或酸性溶液,而且產(chǎn)品呈微酸性,對(duì)人體稍有刺激作用,因此其應(yīng)用范圍受到很大限制〔6〕。羧甲基殼聚糖為殼聚糖的衍生物,具有優(yōu)良的水溶性、抗菌性、成膜性、保濕性和吸附性。作為醫(yī)用材料可應(yīng)用在體內(nèi)和體外,作為藥物載體具有水溶性、膠凝性、促滲透性、生物相容性和可降解性等特點(diǎn),能夠延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)特定部位的滯留時(shí)間,提高藥物的生物利用度等〔7〕。羧甲基殼聚糖具有良好的成膜性,形成的膜光滑透明、柔韌且透氣性好〔8〕。羧甲基殼聚糖可單獨(dú)或與其他材料復(fù)合制成各種膜制劑,用于疾病的治療。如羧甲基殼聚糖與其他材料復(fù)合可制成皮膚再生材料,幫助深度燙傷創(chuàng)面的全層修復(fù),治療燙傷〔9〕。羧甲基殼聚糖口腔復(fù)合膜可治療智牙冠周炎〔10〕。羧甲基殼聚糖絡(luò)合碘復(fù)合材料止血等〔11〕。

        Ele乳液是從姜科植物溫郁金中提取的抗癌有效成分,其主要生物學(xué)活性為降低腫瘤細(xì)胞有絲分裂能力,誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前Ele乳液在臨床上主要用于癌性胸、腹水及某些惡性實(shí)體瘤的治療,可用于介入、腔內(nèi)化療及癌性胸腹水的輔助治療。我們前期研究發(fā)現(xiàn)Ele能抑制LEC的增殖,有望成為防治后發(fā)性白內(nèi)障的天然藥物。但Ele乳液腹腔注射后,藥物在脂肪組織含量最高??诜詹睿锢枚葍H為18.8%。靜脈注射后,藥物在腦、心、肺、腎、脾、脂肪和肝中含量較多,但由于血-腦屏障的影響,進(jìn)入眼內(nèi)的濃度非常低。如在白內(nèi)障手術(shù)過程中直接采用Ele乳液灌注,有效濃度很難掌握;術(shù)中或術(shù)后前房?jī)?nèi)直接給藥會(huì)造成短時(shí)間內(nèi)藥物濃度太高引起眼內(nèi)副作用。本研究將一定濃度的Ele乳液與羧甲基殼聚糖混合后可制備成乳白色半透明柔軟薄膜,成膜性能良好,可以很好的將載藥藥膜固定在人工晶狀體的襻上,以便白內(nèi)障手術(shù)中在安裝人工晶狀體的同時(shí)將Ele-羧甲基殼聚糖藥膜安放在眼內(nèi)。本研究的體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示隨著時(shí)間的延長(zhǎng)釋藥速率逐漸減慢,4 h累計(jì)釋藥率為72.59%,具有一定的緩釋效果,可以避免藥物濃度瞬間在眼內(nèi)過高引起眼內(nèi)副作用。

        后發(fā)性白內(nèi)障是白內(nèi)障術(shù)后常見的并發(fā)癥,盡管手術(shù)技巧不斷進(jìn)步、手術(shù)設(shè)備不斷更新、人工晶狀體材料和設(shè)計(jì)越來越理想,但后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生率仍居高不下,尤其在兒童,幾乎每一例都會(huì)出現(xiàn)后發(fā)性白內(nèi)障,目前除了采用摻釹釔鋁石榴石(Neosymiumyttrium Aluminum Garnet,Nd:YAG)激光治療外尚沒有好的治療和預(yù)防方法,而YAG激光后黃斑水腫等潛在的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。因此,后發(fā)性白內(nèi)障作為臨床尚未解決的白內(nèi)障手術(shù)并發(fā)癥成為眼科學(xué)者研究的重點(diǎn)。而后發(fā)性白內(nèi)障發(fā)生的主要原因是術(shù)后殘留的晶狀體上皮細(xì)胞(1ens epithelial cells,LECs)增生并向后囊膜移行,我們前期研究發(fā)現(xiàn)Ele能抑制LEC的增殖,本研究將Ele乳液制備成Ele-羧甲基殼聚糖藥膜,固定在人工晶狀體襻上并隨手術(shù)植入眼內(nèi),既不會(huì)影響手術(shù)的操作難度,也不會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)的時(shí)間,且藥膜具有一定的緩釋效應(yīng),在體內(nèi)作用于殘留的晶狀體上皮細(xì)胞,從而預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生,不失為一種較好的給藥途徑,但Ele-羧甲基殼聚糖藥膜對(duì)后發(fā)性白內(nèi)障的防治作用及眼內(nèi)副作用有待于下一步的在體實(shí)驗(yàn)研究。

        圖2 β-欖香烯標(biāo)準(zhǔn)曲線

        圖3 7mm圓片狀藥膜載藥量HPLC圖譜

        圖4 欖香烯-羧甲基殼聚糖緩釋藥膜與欖香烯原藥體外釋放曲線

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        Preparation and release kinetics of Elemene-Chitosan delivery system


        CHEN Sheng,HUANG Xiurong,QI Mingxin,et al.The Second Affiliated People's Hospital of Fujian College of Traditional Chinese Medicine,F(xiàn)uzhou 350003,China

        OBJECTIVETo discuss the preparation and release of Elemene-Chitosan delivery system in or鄄der to provide new route of administration for after cataract.METHODSElemene emulsion and carboxymethyl chi鄄tosan were in completely swelling,and then were mixed evenly and coated on the glass plate.After that,it was dried for application.The high performance liquid chromatographic method was used for the determination of membrane concentration phase;and in vitro release experiment was performed to explore itscharacteristicsof in vitro release.RESULTSA certain concentration of elemene emulsion and carboxymethyl chitosan mixture could be prepared into milky white translucent soft film which was of strong plasticity.The in vitro release experiment results showed that with the time extended,its release delivery rate gradually slowed down.Specifically,4 hours cumulative release rate of drug was 72.59%.CONCLUSIONSElemene-chitosan membrane had strong plasticity and was easy to install in operation.In contrast to original drug of elemene,it showed some slow-release property,which provoked basic refer鄄ences for new solution of prevention and treatment on after cataract and new route of administration of traditional Chinese medicine.

        elemene;sustained release system;carboxymethyl chitosan;release in vitro

        R944.9

        A

        1002-4379(2016)05-0285-04

        10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.05.002

        福建省衛(wèi)生廳中青年骨干人才培養(yǎng)項(xiàng)目(2014-ZQN-JC-31);福建省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥重點(diǎn)項(xiàng)目(wzhw201301)

        1福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院,福州350003;2福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院,福州350122;3福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,福州350122

        胡艷紅,E-mail:46665871@qq.com

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