黎莉 楊衛(wèi)文 譚松 劉正勇 何天蘭

(貴陽(yáng)市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550081)

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不同治療方法對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎愈合質(zhì)量的影響

黎莉 楊衛(wèi)文△譚松 劉正勇 何天蘭

(貴陽(yáng)市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550081)

潰瘍性結(jié)腸炎； 治療方法； 愈合質(zhì)量

△通信作者

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是發(fā)生在消化道的慢性復(fù)發(fā)性炎性病變，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，以腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重為主要癥狀，治療目的是誘導(dǎo)緩解和維持緩解，避免疾病活動(dòng)和復(fù)發(fā)，治療目標(biāo)是追求內(nèi)鏡下黏膜愈合。但既使黏膜愈合了，UC患者的腸道黏膜仍然存在持續(xù)的低度炎性反應(yīng)，且與復(fù)發(fā)密切相關(guān)。因此，近年來(lái)有學(xué)者提出了組織學(xué)愈合的新目標(biāo)[1]，以期提高愈合質(zhì)量，防止復(fù)發(fā)，我們對(duì)此進(jìn)行了探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2008年1月至2013年1月經(jīng)電子結(jié)腸鏡和病理檢查確診的活動(dòng)期潰瘍性直乙狀結(jié)腸炎患者85例，符合2007年全國(guó)炎癥性腸病研討會(huì)修訂的《對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)》中初發(fā)型UC診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，按Mayo內(nèi)鏡評(píng)分 (MES)[3]及Geboes黏膜組織病理學(xué)炎性程度評(píng)分[4]，隨機(jī)分為3組：A組28例，男18例，女10例，年齡19～65歲，平均(39.5±3.1)歲。MES 5～11分，平均(8.3±2.4)分，Geboes評(píng)分 4.0～5.2分，平均(4.4±0.9)分；B組29例，男18例，女11例，年齡18～64歲，平均(38.8±5.2)分。MES6～11分，平均(8.4±2.6)分，Geboes評(píng)分 4.1～5.3分，平均(4.5±0.8)分；C組28例，男17例，女11例，年齡19～66歲，平均(38.8±4.2)歲。MES 6～10分，平均(8.4±2.3)分，Geboes評(píng)分4.0～5.3分，平均(4.5±0.7)分。3組性別、年齡、MES及Geboes評(píng)分無(wú)顯著差異，具有可比性；另選腸鏡檢查正常的健康體檢者25例為對(duì)照組，其中男17例，女8例，年齡20～61歲，平均(40.1±8.2)歲，MES為0分，Geboes評(píng)分為0～0.3分，平均(0.2± 0.08)分。臨床排除：(1)細(xì)菌性痢疾、阿米巴痢疾、腸結(jié)核等感染性結(jié)腸炎及克羅恩病、放射性腸炎、缺血性腸炎、變態(tài)反應(yīng)性腸炎、結(jié)直腸癌患者；(2)外科手術(shù)后UC及有并發(fā)癥如中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔、下消化道出血、癌變等的患者；(3)其他自身免疫性疾病患者；(4)妊娠及哺乳期婦女。

1.2 研究方法

1.2.1 血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)測(cè)定 各組患者空腹12 h后，收集清晨肘靜脈血10 mL，分離血清后于-20 ℃冰箱冷凍待測(cè)，具體實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格參照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)，用酶標(biāo)儀在450 nm波長(zhǎng)處依次測(cè)定各組吸光度(OD值)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算血清TNF-α及IL-6水平。測(cè)定結(jié)束后治療組分別采用不同方法進(jìn)行治療，療程結(jié)束后再次同法測(cè)定TNF-α及IL-6水平，試劑盒均購(gòu)自上海勁馬公司，由專(zhuān)人盲法操作。

1.2.2 治療方法 A組予美沙拉嗪(佳木斯鹿靈制藥廠(chǎng)生產(chǎn))1 g，Qid+雙歧三聯(lián)活菌片(內(nèi)蒙古雙歧藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))2 g，Bid口服；B組予美沙拉嗪1 g,Qid口服，同時(shí)予替硝唑(揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司生產(chǎn))100 mL+慶大霉素(西南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))8萬(wàn)U+蒙脫石散3 g(博福-益普生天津制藥有限公司)保留灌腸，Qd；C組予美沙拉嗪1 g，Qid+雙歧三聯(lián)活菌片2 g，Bid口服，同時(shí)予替硝唑100 mL+慶大霉素8萬(wàn)U+蒙脫石散3 g保留灌腸，Qd。各組療程均為4周。

1.2.3 愈合質(zhì)量判斷 各組治療結(jié)束后，由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師復(fù)查腸鏡，在原炎癥最明顯處取組織活檢，行MES及Geboes評(píng)分，MES≤1分為緩解期黏膜愈合[5]，Geboes<3.1分為組織學(xué)愈合，≥3.1分為炎性活動(dòng)指標(biāo)[6](慢性炎細(xì)胞明顯浸潤(rùn)，上皮內(nèi)有中性粒細(xì)胞增多，伴或不伴隱窩破壞及糜爛)，從而判斷緩解期黏膜愈合的 UC患者是否存在黏膜低度炎性反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組治療后的愈合質(zhì)量見(jiàn)表1。

表1 各組治療后的愈合質(zhì)量比較[n(%)]

注：與A、B組比較，*P>0.05，△P<0.05；與B組比較，**P>0.05。

由表1可知，A、B、C 3組的黏膜愈合率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；C組的組織學(xué)愈合率明顯高于A、B組，伴黏膜低度炎性反應(yīng)率明顯低于A、B組(P均<0.05)，而A、B組間差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 各組治療前及治療后達(dá)黏膜愈合者血清 TNF-α及IL-6水平比較見(jiàn)表2。

檢測(cè)項(xiàng)目對(duì)照組(n=28)治療前A組(n=28)B組(n=29)C組(n=28)治療后黏膜愈合者A組(n=22)B組(n=22)C組(n=25)TNF-α81.43±51.52▲ 319.81±72.32*312.75±70.54*329.92±67.55*89.23±52.51**85.79±54.57**82.73±51.99**IL-69.8±1.7▲15.5±3.6△15.1±3.4△15.6±3.8△10.6±2.5△△10.4±2.3△△10.2±2.1△△

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01，△P<0.05；與治療前對(duì)應(yīng)組比較，**P<0.01,△△P<0.05;與治療后各組比較，▲P>0.05。

由表2可知，治療前各組 TNF-α、IL-6水平均明顯高于對(duì)照組(P分別<0.01及0.05)，而治療后各組黏膜愈合者較治療前均顯著下降(P分別<0.01及0.05)達(dá)對(duì)照組水平(P>0.05)。

2.3 各組治療后達(dá)組織學(xué)愈合者及伴黏膜低度炎性反應(yīng)者血清TNF-α及IL-6水平比較見(jiàn)表3。

檢測(cè)項(xiàng)目組織學(xué)愈合者A組(n=10)B組(n=11)C組(n=21)伴黏膜低度炎性反應(yīng)者A組(n=12)B組(n=11)C組(n=4)TNF-α84.54±52.15*82.48±50.17*81.88±49.19*△93.96±57.1888.67±55.2983.59±51.25△IL-610.2±2.2*10.1±1.9*9.9±1.8*△11.1±2.710.7±2.610.5±2.1△

注：與各組治療后伴黏膜低度炎性反應(yīng)者比較，*P>0.05;與本組中A、B組比較，△P>0.05。

由表3可知，各組治療后達(dá)組織學(xué)愈合者與伴黏膜低度炎性反應(yīng)者之間血清TNF-α、IL-6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而組織學(xué)愈合者及伴黏膜低度炎性反應(yīng)者中不同治療方法組之間差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

UC的治療一直是困擾臨床的難題，傳統(tǒng)的治療目標(biāo)是控制癥狀、維持緩解、預(yù)防復(fù)發(fā)和防止并發(fā)癥。在這一目標(biāo)指導(dǎo)下進(jìn)行治療有25%～50%UC患者呈現(xiàn)慢性活動(dòng)性經(jīng)過(guò)，部分進(jìn)展呈暴發(fā)性發(fā)作，約20%患者需要外科手術(shù)，術(shù)后又有約50%發(fā)展為儲(chǔ)袋炎或糞便失禁，影響生活質(zhì)量[7]。新的治療目標(biāo)即盡快誘導(dǎo)并維持長(zhǎng)期緩解、黏膜愈合、防止并發(fā)癥以改善生活質(zhì)量，還強(qiáng)調(diào)黏膜愈合是評(píng)價(jià)藥物療效的一項(xiàng)重要指標(biāo)[8]。但緩解期黏膜愈合的UC患者，仍有40%～50%腸道黏膜組織中存在不同程度的炎性改變[9]，使其易于臨床復(fù)發(fā)。研究[6]發(fā)現(xiàn)Geboes≥3.1分的黏膜愈合UC患者年復(fù)發(fā)率達(dá)37%，而Geboes<3.1分的年復(fù)發(fā)率僅9%。提示組織學(xué)愈合才是治療的理想目標(biāo)。本組達(dá)黏膜愈合的UC患者中39.1%仍伴有黏膜低度炎性反應(yīng)，這與文獻(xiàn)報(bào)道相吻合。

UC的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，可能與持續(xù)的腸道感染、腸黏膜組織內(nèi)免疫調(diào)節(jié)紊亂、腸黏膜屏障受損、環(huán)境和基因易感等因素有關(guān)。文獻(xiàn)[10]報(bào)道，UC患者腸黏膜細(xì)菌濃度明顯增高，主要是厭氧菌和大腸桿菌，而雙歧桿菌、乳酸桿菌比例顯著降低，益生菌和抗生素治療UC可能會(huì)有較好效果[11]。美沙拉嗪是治療UC的基礎(chǔ)用藥，蒙脫石散與美沙拉嗪聯(lián)用能抑制細(xì)胞凋亡，降低腸黏膜通透性，效果優(yōu)于單獨(dú)使用美沙拉嗪[12]。本組采用美沙拉嗪聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌片(主要成分為雙歧桿菌、乳酸桿菌、屎腸球菌)口服及美沙拉嗪口服聯(lián)合替硝唑、慶大霉素、蒙脫石散灌腸治療UC，其黏膜愈合率分別為78.6%及75.9%(P>0.05)，組織學(xué)愈合率分別為45.5%及50.0%(P>0.05)，黏膜低度炎性反應(yīng)率分別為54.5%及50.0%(P>0.05)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而將其結(jié)合后采用美沙拉嗪聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌片口服，同時(shí)給予慶大霉素、替硝唑及蒙脫石散灌腸治療UC，其黏膜愈合率可高達(dá)89.3%。雖然與前兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其組織學(xué)愈合率達(dá)84.0%，有顯著提高(P<0.05)。黏膜低度炎性反應(yīng)率明顯降低(P均<0.05)，即愈合質(zhì)量明顯提高。TNF-α、IL-6主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，有廣泛的促炎作用，UC活動(dòng)期血清水平顯著增高[13]，與本組結(jié)果吻合。3組治療后血清TNF-α、IL-6水平顯著下降，但組織學(xué)愈合者和黏膜低度炎性反應(yīng)者比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，提示臨床不能根據(jù)血清炎性細(xì)胞因子TNF-α及IL-6的水平變化判斷愈合質(zhì)量。 綜上所述，本研究結(jié)果提示采用美沙拉嗪聯(lián)合益生菌口服及抗生素加蒙脫石散灌腸治療UC具有較好的療效，能顯著提高UC的愈合質(zhì)量，值得臨床推廣，但不能僅根據(jù)血清炎性細(xì)胞因子的變化來(lái)判斷愈合質(zhì)量。

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R574.62

B

1000-744X(2016)10-1068-03

貴陽(yáng)市科技局立項(xiàng)科研課題項(xiàng)目(20141001)

2016-06-01)