北京某大中型藥企的研發(fā)人士已經(jīng)出差兩周，自從負(fù)責(zé)公司的仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“一致性評(píng)價(jià)”）工作以來(lái)，因公司總部和具體項(xiàng)目的研究工作分屬兩地，出差已經(jīng)成為他工作的常態(tài)，“老板催得緊，每個(gè)產(chǎn)品的評(píng)價(jià)進(jìn)程也有清晰的時(shí)間表，兩周開(kāi)一次進(jìn)度匯報(bào)會(huì)”。據(jù)悉，該公司共有6個(gè)品種在第一批的289目錄中，需要在2018年底前完成評(píng)價(jià)工作。其中兩個(gè)核心品種已經(jīng)根據(jù)現(xiàn)有規(guī)則找到了原研參比制劑，正在進(jìn)行相關(guān)研究，“都是生死攸關(guān)的品種。”

小樣本調(diào)查顯示，很多企業(yè)已經(jīng)篩選好核心品種，并基于選定的參比制劑緊鑼密鼓地開(kāi)展相關(guān)的研究工作。從參比制劑的備案情況來(lái)看，截至2016年底，已經(jīng)有相當(dāng)一部分企業(yè)備案，甚至有為數(shù)不多的企業(yè)已經(jīng)完成前期的評(píng)價(jià)工作，正在等待接下來(lái)申報(bào)路徑的打通。

“如今已經(jīng)沒(méi)有人懷疑仿制藥一致性評(píng)價(jià)的必然和必須性?！币晃凰幈O(jiān)系統(tǒng)人士告訴E藥經(jīng)理人。的確，從2015年8月9日國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》至今，從早期的質(zhì)疑和觀望，到完全接受事實(shí)并想盡辦法去開(kāi)展工作，企業(yè)在心理上已經(jīng)發(fā)生了變化。從眾多企業(yè)當(dāng)前的狀態(tài)來(lái)看，一致性評(píng)價(jià)工作也改變了早前政熱經(jīng)冷的局面，成為企業(yè)當(dāng)前的核心工作之一。

但這些并非意味著每家企業(yè)都進(jìn)展順利。河北省某藥企負(fù)責(zé)一致性評(píng)價(jià)工作的負(fù)責(zé)人還在焦頭爛額中。該企業(yè)老品種較多，工作任務(wù)量大。“資金有限、研發(fā)資源有限，很多老品種想要找人合作也沒(méi)人看得上，雖然篩選了一些品種，但參比制劑都是瞎碰，官方至今也不公布，很可能會(huì)白白浪費(fèi)錢(qián)?！迸e步維艱是這家公司如今的狀態(tài)。

不得不承認(rèn)，過(guò)去一年，無(wú)論是國(guó)家的重大政策指令，還是CFDA不斷出臺(tái)的新指導(dǎo)性文件，政府和監(jiān)管部門(mén)的決心和解決問(wèn)題的思路很明顯。2017年開(kāi)始，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見(jiàn)》（13號(hào)文），再次強(qiáng)調(diào)“加快推進(jìn)已上市仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)”。

但是由于缺乏成熟完備的頂層設(shè)計(jì)，盡管打印出來(lái)成摞的一致性評(píng)價(jià)的政策文件已經(jīng)確定了大的原則和方向，但推動(dòng)的路徑上，企業(yè)遇到的諸多關(guān)鍵性問(wèn)題仍未獲得明顯突破。

“藥企的確很努力，在走，在試，但面對(duì)一致性評(píng)價(jià)這項(xiàng)新鮮事物，不僅要靠企業(yè)的積極推進(jìn)，想要有力推動(dòng)這項(xiàng)工作的快速有效進(jìn)展，政府為企業(yè)搭橋撐船，解決長(zhǎng)征路上的阻礙也極為重要。它考驗(yàn)的是包括政府官員、藥企和相關(guān)方的中國(guó)整個(gè)藥界的智慧和魄力?！鄙鲜鏊幈O(jiān)系統(tǒng)人士表示。

突破點(diǎn)

迫于各種各樣的壓力和難題，對(duì)于“凡2007年10月1日前批準(zhǔn)國(guó)家基本藥物（2012年版）中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑原則上應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)”的大限，很多企業(yè)并沒(méi)有十足的信心。

“參比制劑比較明確的品種在大限之前完成沒(méi)有問(wèn)題，比較難的問(wèn)題主要出在一些參比制劑不那么確定的品種上?！闭憬设⒅扑幯芯吭焊痹洪L(zhǎng)王詠表示。該企業(yè)目前在推進(jìn)5個(gè)品種的一致性評(píng)價(jià)工作，由于參比制劑較為明確，進(jìn)展較為順利。

目前部分企業(yè)的品種已經(jīng)獲得符合基本要求的參比制劑，但是還有相當(dāng)一部分品種還是未知數(shù)。如國(guó)內(nèi)某大型企業(yè)擬開(kāi)展15個(gè)品規(guī)一致性評(píng)價(jià)，至今只采集到8個(gè)批次參比制劑。

雖然有相當(dāng)一部分企業(yè)的品種已申報(bào)備案，但大多數(shù)企業(yè)至今尚未收到書(shū)面確認(rèn)通知，而中檢院公布的參比制劑僅12個(gè)?？傮w來(lái)看，在沒(méi)有官方定論的情況下，企業(yè)摸索過(guò)程中存在的問(wèn)題主要表現(xiàn)為：一些企業(yè)能確認(rèn)參比制劑卻缺少正常獲取的渠道，有的品種找不到原研產(chǎn)品源頭，有的原研產(chǎn)品已終止上市，有的因原研藥的周期生產(chǎn)難以短時(shí)期采集到多個(gè)批次的產(chǎn)品，還有的國(guó)外原研產(chǎn)品本身溶出度變異較多，存在較大的批次間差異。此外，雖然參比制劑一次性進(jìn)口通道已開(kāi)通，但實(shí)際操作還面臨如通關(guān)難、參比制劑產(chǎn)地證明無(wú)法開(kāi)具等企業(yè)無(wú)力解決的問(wèn)題。

對(duì)于大部分品種來(lái)說(shuō)，目前最大的問(wèn)題在于參比制劑的確認(rèn)?！皡⒈戎苿┑降走x哪個(gè)，應(yīng)該有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，從備案的情況來(lái)看，有些品種有多個(gè)備案，一致性評(píng)價(jià)辦公室需盡快落實(shí)，給出企業(yè)審核和回復(fù)，否則很有可能導(dǎo)致企業(yè)徒勞無(wú)功和大量資金浪費(fèi)。”一位醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)咨詢(xún)師表示。

據(jù)知情人透露，早前CFDA已經(jīng)就參比制劑問(wèn)題成立了專(zhuān)家組并進(jìn)行了多輪的討論，預(yù)測(cè)2017年上半年會(huì)公布一批參比制劑出來(lái)。與此同時(shí)，年初一份“中國(guó)橙皮書(shū)制度的構(gòu)建與實(shí)施路徑”的調(diào)研問(wèn)卷在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)中傳播。據(jù)悉，這項(xiàng)課題由國(guó)家藥典委員會(huì)委托給亦弘商學(xué)院。眾所周知，指定仿制藥的參比制劑，為仿制藥的研發(fā)提供標(biāo)識(shí)，是美國(guó)橙皮書(shū)制度最重要的作用之一。在行業(yè)人士認(rèn)為，這正是借鑒美國(guó)經(jīng)驗(yàn)落實(shí)參比制劑目錄工作的一個(gè)舉措。

對(duì)于橙皮書(shū)的進(jìn)展情況，本刊記者曾向亦弘商學(xué)院相關(guān)負(fù)責(zé)人求證，雖未給予具體答復(fù)，但卻透露，“問(wèn)卷結(jié)果出來(lái)后，下一步就是建立中國(guó)的橙皮書(shū)，向社會(huì)征求意見(jiàn)。若該課題進(jìn)展順利，2017年就能夠解決一部分品種的參比制劑確認(rèn)問(wèn)題?！?/p>

另一大問(wèn)題便是臨床試驗(yàn)基地嚴(yán)重匱乏的現(xiàn)狀。有數(shù)據(jù)顯示，目前國(guó)內(nèi)能夠承接生物等效性試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有103家，其中有意愿承接項(xiàng)目的僅有53家，且每家機(jī)構(gòu)一年能完成的臨床試驗(yàn)只有10項(xiàng)左右。尤其是7·22臨床自查核查工作開(kāi)展以來(lái)，一些大型三甲醫(yī)院不愿意承接生物等效型試驗(yàn)項(xiàng)目，使得原本數(shù)量并不多的狀況雪上加霜。

“進(jìn)入2017年，BE資源明顯更加緊張。藥企搶臨床試驗(yàn)基地的情況也更加嚴(yán)峻?！眹?guó)內(nèi)一家藥企的副總告訴E藥經(jīng)理人。剛剛發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見(jiàn)》已經(jīng)明確提出：“允許具備條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、高等院校、科研機(jī)構(gòu)和其他社會(huì)辦檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)等依法開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)生物等效性試驗(yàn)，實(shí)施辦法另行制定?！边@意味著，企業(yè)開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，生物等效性試驗(yàn)將不再局限于有GCP資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其他有條件的社會(huì)機(jī)構(gòu)也可以參與進(jìn)來(lái)。

多位企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人認(rèn)為，一旦政策落實(shí)，其他有條件和資質(zhì)的醫(yī)院和CRO機(jī)構(gòu)等均可以開(kāi)展相關(guān)工作，預(yù)計(jì)2017年研發(fā)資源匱乏的現(xiàn)狀可以得到緩解。據(jù)了解，目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)有個(gè)別大醫(yī)院聯(lián)合小醫(yī)院合作開(kāi)展相關(guān)工作。

擔(dān)憂同樣存在：新開(kāi)的基地企業(yè)其實(shí)一時(shí)也不敢去用?！吧锏刃г囼?yàn)技術(shù)含量并不高，核心仍然是規(guī)范性問(wèn)題。國(guó)內(nèi)目前最大的問(wèn)題是方法學(xué)上的化學(xué)驗(yàn)證，這決定著試驗(yàn)的成敗。”前述藥監(jiān)人士建議，生物等效性試驗(yàn)放開(kāi)之后，監(jiān)管部門(mén)也不能放手不管，需加強(qiáng)事中和事后的監(jiān)管。

與此同時(shí)，很多企業(yè)對(duì)于品種的篩選工作也已經(jīng)告一段落。日前江蘇省食藥監(jiān)局集中公開(kāi)公布了一批34家藥企的270個(gè)品種尋求一致性評(píng)價(jià)外部合作。如江蘇吉貝爾藥業(yè)有30多個(gè)文號(hào)在尋求外部合作。這些品種均在289目錄中，可見(jiàn)有心無(wú)力的藥企們正在為那些“非核心”品種尋找出路。

“品種多，研發(fā)資金和研發(fā)資源匱乏，企業(yè)也做不過(guò)來(lái)，有些或與企業(yè)未來(lái)的產(chǎn)品規(guī)劃不匹配，或多年不生產(chǎn)，或市場(chǎng)份額小的也會(huì)尋找外部合作?！蹦辰K省企業(yè)的研發(fā)負(fù)責(zé)人告訴E藥經(jīng)理人。

的確，臨床資源的緊缺引發(fā)的臨床試驗(yàn)費(fèi)用的飆升使得企業(yè)開(kāi)展評(píng)價(jià)工作的成本水漲船高，業(yè)內(nèi)流傳的數(shù)字是，BE臨床試驗(yàn)費(fèi)用在600萬(wàn)元左右。據(jù)調(diào)查，某家口服固體制劑批文較多的企業(yè)，預(yù)計(jì)今后3年一致性評(píng)價(jià)的投入在5億元以上。而2015年全國(guó)化學(xué)制劑企業(yè)凈利潤(rùn)600萬(wàn)元以下的占42.18%，一年的利潤(rùn)還不夠一個(gè)品種的一致性評(píng)價(jià)投入。

前述藥企副總認(rèn)為，無(wú)論是參比制劑、臨床試驗(yàn)資源的關(guān)鍵突破，還是企業(yè)目前的最新進(jìn)展，2017年一定是一致性評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)折性的一年，在研發(fā)實(shí)力、研發(fā)資源和企業(yè)財(cái)力的大比拼中，這一年也勢(shì)必會(huì)產(chǎn)生一批脫穎而出者。

搭橋和撐船

如今企業(yè)訴求比較強(qiáng)的是一致性評(píng)價(jià)整個(gè)工作溝通渠道的通暢和路徑的全面打通。

一方面，企業(yè)在開(kāi)展過(guò)程中遇到的疑難雜癥，希望可以向監(jiān)管部門(mén)尋求幫助。雖然仿制藥一致性評(píng)價(jià)的一系列指導(dǎo)性文件都已經(jīng)相繼出臺(tái)，但企業(yè)在開(kāi)展工作的過(guò)程中對(duì)遇到的很多復(fù)雜問(wèn)題仍然感到無(wú)措。

“我們希望規(guī)則問(wèn)題上有更明確的方向，一些老品種尤其是改劑型、改規(guī)格和改鹽基的產(chǎn)品，指導(dǎo)原則的表達(dá)很含糊，很多問(wèn)題沒(méi)有辦法下判斷?！边@是另一家藥企研發(fā)負(fù)責(zé)人最大的訴求。該企業(yè)的一個(gè)重點(diǎn)品種，雖占據(jù)著40%～50%的市場(chǎng)份額，但由于無(wú)法決策，目前只能干等著。

“我們這些人每天都在讀文件，但是很多實(shí)際的具體問(wèn)題根本得不到解決，無(wú)從下手也沒(méi)有可以溝通的地方，也找不到有效聯(lián)系一致性評(píng)價(jià)辦公室進(jìn)行咨詢(xún)的方式。我們最希望政府能夠建立溝通交流的平臺(tái)，組織專(zhuān)家交流委員會(huì)，聯(lián)合企業(yè)針對(duì)具體品種的技術(shù)性問(wèn)題一起開(kāi)交流會(huì)，相互分享問(wèn)題，請(qǐng)專(zhuān)家支招共同解決問(wèn)題?！鄙鲜霰本┧幤蟮难邪l(fā)人士稱(chēng)。

可見(jiàn)，很多具體的技術(shù)和細(xì)節(jié)判斷問(wèn)題也是藥企在一些品種上無(wú)法決策無(wú)法向前推進(jìn)的原因之一。比如，一般來(lái)講，企業(yè)都是先做藥學(xué)研究，在藥學(xué)一致的基礎(chǔ)上做生物等效，但企業(yè)逐漸發(fā)現(xiàn)有些品種曲線一致生物等效卻不一致，也有曲線不一致但生物等效一致。這也不斷顛覆著企業(yè)的認(rèn)知。

對(duì)此，某行業(yè)觀察者的觀點(diǎn)是：一方面，過(guò)去國(guó)人習(xí)慣了對(duì)政府和監(jiān)管部門(mén)出臺(tái)法律法規(guī)寄予厚望，習(xí)慣了聽(tīng)從政策的指揮棒?！耙恍┤藨?yīng)該更多地關(guān)注在對(duì)原研藥的深入認(rèn)知和工藝、關(guān)鍵輔料等研究上，而不是思考自己的資料能否符合監(jiān)管部門(mén)的要求。”

另一方面，作為一致性評(píng)價(jià)辦公室主力軍的中國(guó)食品藥品檢定研究院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“中檢院”），其技術(shù)水平、審批水平等各方面的工作能力直接關(guān)系到這項(xiàng)工作的推進(jìn)速度。但是其目前與制藥企業(yè)們緊鑼密鼓的搶時(shí)間的狀態(tài)相比，顯得太過(guò)低調(diào)且封閉。

“對(duì)于很多復(fù)雜問(wèn)題，中檢院總體上給企業(yè)的感覺(jué)是作為不足，看起來(lái)只是收發(fā)文件；開(kāi)放性太差，與企業(yè)、專(zhuān)家的溝通不足。這與其能力不足、一致性評(píng)價(jià)工作太復(fù)雜有關(guān)，而中檢院過(guò)去并非以審評(píng)見(jiàn)長(zhǎng)?！鼻笆鏊幈O(jiān)系統(tǒng)人士建議，中檢院尤其一致性評(píng)價(jià)辦公室需摒棄擔(dān)憂，用開(kāi)放的心態(tài)，與企業(yè)、專(zhuān)家和相關(guān)方不斷討論，才能有新的突破。

實(shí)際上，仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作放在任何一個(gè)部門(mén)都不會(huì)那么順利，蹣跚學(xué)步中即便摔倒也正常。面對(duì)這項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，國(guó)內(nèi)沒(méi)有成熟的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。業(yè)內(nèi)人士指出，盡管?chē)?guó)家非常重視，但是在執(zhí)行路徑的頂層設(shè)計(jì)上還差太多，也是致使后來(lái)參比制劑、臨床試驗(yàn)資源等等復(fù)雜問(wèn)題不斷出現(xiàn)的原因，如果這些工作做在前面，后期制藥做好職能分工，就不會(huì)如此被動(dòng)。

另一方面是評(píng)價(jià)工作完成之后，后續(xù)的申報(bào)、現(xiàn)場(chǎng)核查流程以及審批等通路問(wèn)題。盡管一致性評(píng)價(jià)的工作程序已經(jīng)出臺(tái)，但目前為止，由于還沒(méi)有企業(yè)申報(bào)，流程中具體的細(xì)節(jié)問(wèn)題還沒(méi)有定論。

前述藥監(jiān)人士的推斷是，后續(xù)很大的可能性會(huì)是包括一致性評(píng)價(jià)辦公室在內(nèi)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及官員將被企業(yè)帶著往前走，即企業(yè)倒逼政府必須有所作為。無(wú)論是參比制劑還是其他問(wèn)題，在目前還未有企業(yè)做出來(lái)的時(shí)候，政府不動(dòng)還情有可原，等由企業(yè)完成了評(píng)價(jià)工作，政府勢(shì)必要有所交代。

但據(jù)知情人士最新透露，對(duì)于一些參比制劑明確的品種，目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)完成評(píng)價(jià)工作的企業(yè)已經(jīng)有10家左右，目前只等CFDA能夠落實(shí)相關(guān)申報(bào)審批。該人士認(rèn)為，對(duì)于已經(jīng)完成評(píng)價(jià)的品種，企業(yè)要早點(diǎn)申報(bào)；在保持標(biāo)準(zhǔn)一致的前提下，CFDA也要早點(diǎn)批，只有打通一條通路，并做好引導(dǎo)工作，才能徹底激發(fā)整個(gè)行業(yè)、讓企業(yè)緊張，這對(duì)加速這項(xiàng)工作進(jìn)展的作用將是巨大的。