張華坤，曲志君，胡 瑋(江西省精神病院.五病區(qū)； .七病區(qū)，南昌 330029)

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非典型抗精神病藥物對(duì)首發(fā)兒童、青少年精神分裂癥糖脂代謝的影響

張華坤a，曲志君a，胡 瑋b(江西省精神病院a.五病區(qū)； b.七病區(qū)，南昌 330029)

目的 探討非典型抗精神病藥對(duì)首發(fā)兒童、青少年精神分裂癥患者糖代謝、脂代謝及體質(zhì)量的影響。方法選取120例首發(fā)兒童、青少年精神分裂癥患者作為研究組與120例正常兒童、青少年作為對(duì)照組，比較2組的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比值、空腹血糖(FBS)、空腹胰島素(INS)、三酰甘油(TG)、膽固醇(CHOL)、胰島素抵抗指數(shù)(IR)。將研究組120例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為4個(gè)亞組：利培酮組31例、奧氮平組29例、喹硫平組30例、阿立哌唑組30例，分別給予相應(yīng)藥物治療4個(gè)月，比較4組治療前后上述各指標(biāo)的變化情況。結(jié)果研究組在基線時(shí)與對(duì)照組比較，BMI、腰臀比值、FBS、TG、CHOL差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，INS和IR值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前相比：1)利培酮組INS、IR值治療1、2、4個(gè)月后均顯著升高(P<0.05)，BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療2、4個(gè)月后均顯著升高(P<0.05)，F(xiàn)BS治療4個(gè)月后顯著升高(P<0.05)；2)奧氮平組INS、IR值、BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療1、2、4個(gè)月后均顯著升高(P<0.05)，F(xiàn)BS治療2、4個(gè)月后顯著升高(P<0.05)；3)喹硫平組INS、IR值、BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療1、2、4個(gè)月后均顯著升高(P<0.05)，F(xiàn)BS治療4個(gè)月后顯著升高(P<0.05)；4)阿立哌唑組BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療4個(gè)月后均顯著升高(P<0.05)，INS、IR、FBS均未見明顯升高(P>0.05)。結(jié)論精神分裂癥可能與糖脂等代謝疾病有某些共同的生物學(xué)基礎(chǔ)。4種非典型抗精神病藥對(duì)兒童青少年精神分裂癥患者糖脂代謝和體質(zhì)量均有不同程度的影響，影響程度依次為奧氮平>喹硫平>利培酮>阿立哌唑。

兒童青少年精神分裂癥； 非典型抗精神病藥物； 糖脂代謝

越來越多的研究[1]顯示抗精神病藥物,尤其是一些非典型抗精神病藥物可增加分裂癥患者代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。非典型抗精神病藥物所致體質(zhì)量顯著增加的風(fēng)險(xiǎn)在少年兒童中更大，關(guān)于其長(zhǎng)程治療中的代謝風(fēng)險(xiǎn)知之甚少，需要更多這方面的研究[2]。本研究通過比較4種非典型抗精神病藥物對(duì)首發(fā)兒童、青少年精神分裂癥患者糖代謝、脂代謝及體質(zhì)量的影響，旨在為兒童、青少年精神分裂癥患者選擇治療藥物提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 入組和排除標(biāo)準(zhǔn)

研究組:1)符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，入組前未使用任何精神藥物；2)年齡在18歲以下；3)空腹血糖值<6.7 mmol·L-1,肝、腎功能及血常規(guī)檢測(cè)正常；4)排除有糖尿病、高血壓、及肝腎功能不全等重大軀體疾病史者；5)排除藥物及酒精依賴者。

對(duì)照組：性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)與研究組相匹配的正常人；SCL-90的總癥狀指數(shù)小于2分，且各因子分小于2；須排除糖尿病等內(nèi)分泌疾病史者、藥物濫用者、有精神障礙家族史者。

1.2 一般資料

研究組總計(jì)入選120例，均為2014年1—12月在江西省精神病院住院符合入組標(biāo)準(zhǔn)者，住院時(shí)間不受限制，出院后隨訪。按隨機(jī)數(shù)字表法將研究組120例患者分為4個(gè)亞組：利培酮組31例，男16例，女15例，平均年齡(14.5±2.1)歲；奧氮平組29例，男14例，女15例，平均年齡(14.1±1.8)歲；喹硫平組30例，男15例，女15例，平均年齡(14.2±2.3)歲；阿立哌唑組30例，男15例，女15例，平均年齡(14.6±2.1)歲。4組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

對(duì)照組總計(jì)入選120例，男60例，女60例，平均年齡(14.3±2.2)歲，與研究組相比，性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.3 研究組治療方法

從治療前開始按控制技術(shù)方案，對(duì)患者和家屬進(jìn)行控制睡眠、飲食、運(yùn)動(dòng)的統(tǒng)一培訓(xùn)；抗精神病藥物的治療，包括劑量的增減及改變治療方案均由副主任以上的醫(yī)師和患者(或家屬)共同作出。利培酮組給予利培酮1～4 mg·d-1，平均(2.5±0.7)mg·d-1；奧氮平組給予奧氮平5～20 mg·d-1，平均(10.5±5.2)mg·d-1；喹硫平組給予喹硫平200～800 mg·d-1，平均(2.8±1.1)g·d-1；阿立哌唑組給予阿立哌唑2.5～15 mg·d-1，平均(7.5±0.5)mg·d-1。

1.4 觀察指標(biāo)

比較研究組和對(duì)照組基線時(shí)的BMI、腰臀比值及各項(xiàng)代謝指標(biāo)，觀察研究組4個(gè)亞組治療前及治療1、2、4個(gè)月的BMI、腰臀比值及各項(xiàng)代謝指標(biāo)變化情況。代謝指標(biāo)包括：空腹血糖(FBS)、胰島素(INS)、三酰甘油(TG)、膽固醇(CHOL)及胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance,IR)，IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究組與對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)比較

研究組在基線時(shí)與對(duì)照組比較，BMI、腰臀比值、FBS、TG、CHOL差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，INS和IR值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 研究組和對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 研究組各亞組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

與治療前相比：1)利培酮組INS、IR值治療1、2、4個(gè)月后均顯著升高(P<0.05)，BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療2、4個(gè)月后均顯著升高(P<0.05)，F(xiàn)BS治療4個(gè)月后顯著升高(P<0.05)；2)奧氮平組INS、IR值、BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療1、2、4個(gè)月后均顯著升高(P<0.05)，F(xiàn)BS治療2、4個(gè)月后顯著升高(P<0.05)；3)喹硫平組INS、IR值、BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療1、2、4個(gè)月后均顯著升高(P<0.05)，F(xiàn)BS治療4個(gè)月后顯著升高(P<0.05)；4)阿立哌唑組BMI、腰臀比值、TG、CHOL治療4個(gè)月后均顯著升高(P<0.05)，INS、IR、FBS均未見明顯升高(P>0.05)。見表2。

表2 研究組各亞組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

表2 (續(xù))

3 討論

首發(fā)兒童青少年精神分裂癥患者因未受抗精神病藥物和疾病所致生活方式改變等因素的影響，能為本研究提供較好的條件。檢測(cè)評(píng)估首發(fā)兒童青少年精神分裂癥患者的糖脂代謝、胰島素等相關(guān)因子，結(jié)果顯示首發(fā)兒童青少年精神分裂癥患者存在明顯的胰島素抵抗，與正常對(duì)照者比較有明顯的差異(P<0.05)。這一結(jié)果進(jìn)一步為精神分裂癥患者比普通人群的糖尿病發(fā)病率高提供了佐證和病理生理解釋。目前認(rèn)為,精神分裂癥可能與糖尿病等代謝疾病(DM)有某些共同的生物學(xué)基礎(chǔ)。DM也是一復(fù)合病因的綜合征,受遺傳、自身免疫及環(huán)境因素的影響，有研究[3]報(bào)道多巴胺能的異常與血糖調(diào)節(jié)可能存在基因的關(guān)聯(lián)性，己糖激酶基因與分裂癥存在連鎖，免疫因子如腫瘤壞死因子α在胰島素受體前、受體及受體后水平影響胰島素的信息傳遞,可能直接參與了胰島素抵抗的發(fā)生。由于機(jī)體對(duì)一定量的胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平的現(xiàn)象稱為胰島素抵抗(IR)，它是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的顯著特征，同時(shí)也是肥胖癥、高血壓、脂質(zhì)代謝異常、動(dòng)脈粥樣硬化等多種代謝相關(guān)疾病的共同病理機(jī)制和聯(lián)系紐帶。IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在，因此，如能在精神分裂癥治療前進(jìn)行干預(yù)則可防止或延緩糖尿病、心血管疾病等的發(fā)生、發(fā)展，降低其發(fā)病及病死率。這已為最近的HOPE試驗(yàn)的結(jié)果所證實(shí)[3-4]。

本研究對(duì)入組120例患者選用利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑4種非典型抗精神病藥物治療，回避了目前公認(rèn)對(duì)糖脂代謝影響最明顯的氯氮平，同時(shí)回避了不宜用于兒童青少年的藥物齊拉西酮和氨磺必利。本研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)兒童青少年精神分裂癥患者接受非典型抗精神病藥物(SGA)治療后即可引發(fā)代謝風(fēng)險(xiǎn)，影響大小依次為奧氮平>喹硫平>利培酮>阿立哌唑。這與相關(guān)研究[3-6]的主流報(bào)道相符合，SGA對(duì)患者體質(zhì)量和代謝的影響程度因藥而異。

SGA致體質(zhì)量增加的機(jī)制目前尚不清楚，涉及的因素可能包括飲食、運(yùn)動(dòng)和患病后生活方式的改變以及藥物對(duì)受體(5-HT2A、5-HT2C、H1、α1、α2等)的作用，推測(cè)阿立哌唑和奧氮平等藥物對(duì)體質(zhì)量影響的差異主要緣于兩藥的受體作用差異[5]。奧氮平、喹硫平、利培酮是多受體藥物，對(duì)5-HT2A/2C、D1-4、M1-5、H1、α1受體均具有高度親和力，而阿立哌唑是多巴胺-五羥色胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，對(duì)突觸前D2和5-HT1A受體有部分激動(dòng)作用，可根據(jù)內(nèi)環(huán)境中相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平來調(diào)節(jié)它的激動(dòng)和拮抗作用，同時(shí)其對(duì)M1-5、H1、α1受體親和力低。SGA所致體質(zhì)量增加與5-HT2C、M、H1受體親和力間可能的關(guān)系正是近年研究熱點(diǎn)之一[5]。

SGA致血脂代謝紊亂的機(jī)制研究甚少，體質(zhì)量增加、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良等均與其有關(guān)，本研究中阿立哌唑和奧氮平等對(duì)血脂影響的差異可能部分緣于它們體質(zhì)量改變的差異，且血脂影響的差異可能有其分子基礎(chǔ)[5-6]。有研究[5-6]報(bào)道：長(zhǎng)期使用奧氮平的老鼠，其脂解活動(dòng)抑制，激素敏感性脂肪酶的基因表達(dá)減少，脂肪酸合成酶基因表達(dá)增加。均反映了SGA對(duì)脂代謝影響的復(fù)雜性，個(gè)中詳細(xì)機(jī)制需深入研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平、喹硫平和利培酮可以使首發(fā)兒童青少年精神分裂癥患者空腹血糖產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增高，而阿立哌唑則不會(huì)。SGA對(duì)精神分裂癥患者糖代謝的影響程度因藥而異已經(jīng)得到文獻(xiàn)共識(shí)[7-8]?？咕癫∷幬镉绊懱谴x的機(jī)制目前尚不完全明確，歸納起來有4種主要假說：1)胰島素抵抗增強(qiáng)；2)組織對(duì)胰島素敏感性下降；3)SGA對(duì)5-HT受體的作用；4)體質(zhì)量增加導(dǎo)致胰島素過度使用。其中“胰島素抵抗增強(qiáng)假說”最被認(rèn)可。有研究[7]表明，胰島素抵抗增加既可以繼發(fā)于體質(zhì)量增加和藥物對(duì)受體的作用，也可以是SGA對(duì)胰島或某些糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的直接損傷作用。有研究[7-8]提示奧氮平和氯氮平對(duì)5-HT受體的作用可部分解釋胰島素抵抗，與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，它們對(duì)5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C受體親和力增高，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體拮抗劑可降低胰島素水平而提高血糖水平，故非典型抗精神病藥物對(duì)5-HT1A的部分作用可引起血糖升高。

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(責(zé)任編輯：況榮華)

2016-04-06

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1009-8194(2016)09-0014-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.09.005