阮曉東

基因檢測、分析、治療領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，預(yù)示著個性化醫(yī)療時代的到來。中國企業(yè)應(yīng)抓住該領(lǐng)域的發(fā)展機會。

《MIT科技評論》一年一度的評選活動又開始了。每次評選，《MIT科技評論》都會選出那些在技術(shù)或者模式上有創(chuàng)新，給社會的發(fā)展和進(jìn)步帶來巨大機會的公司。今年有14家與醫(yī)療健康相關(guān)的公司入選，其中有10家公司都涉及基因領(lǐng)域，由此可以看出基因領(lǐng)域在未來醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展中的重要性。基因檢測、分析、治療領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，預(yù)示著個性化醫(yī)療時代的到來。本文介紹了《MIT科技評論》評選的四個基因相關(guān)領(lǐng)域中的公司，并指出中國企業(yè)在該領(lǐng)域的發(fā)展機會。

基因測序：最早開始商業(yè)化運作

《MIT科技評論》評選結(jié)果：

美國Illumina公司：Illumina組建與1998年，2000年就完成上市。2014年1月，Illumina發(fā)布了新款高端基因測序儀，可以準(zhǔn)確測出全基因組序列，而成本還不到1000美元。作為目前世界上最大的測序公司，Illumina正在將觸角伸到下游的醫(yī)療健康領(lǐng)域。2016年1月10日，Illumina宣布組建血液基因檢測公司Grail，企圖通過對血液中DNA片段深度測序，發(fā)現(xiàn)沒有臨床表現(xiàn)的早期癌癥。Illumina聯(lián)合微軟創(chuàng)始人比爾蓋茨和亞馬遜創(chuàng)始人杰夫貝佐斯，共同為Grail注入1億美元的A輪投資。

英國Oxford Nanopore公司：2005年成立的Oxford Nanopore，在不到一年就獲得IP Group的776萬英鎊種子投資，9個月后又獲得第二輪1000萬英鎊種子投資。到2014年中旬，這家研發(fā)納米孔測序儀器的公司，已經(jīng)獲得7輪投資，共計1.45億英鎊。Oxford Nanopore研發(fā)的微型測序儀MinIon極大的擴展了基因檢測的應(yīng)用場景，上天入地下海無所不能。前不久，Oxford Nanopore又發(fā)布了一款更小的檢測設(shè)備，小到可以直接連接到智能手機上，檢測范圍包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)。無論如何，Oxford Nanopore的核心納米孔技術(shù)已經(jīng)讓測序行業(yè)的老大兼投資者illumina倍感壓力，迫使illumina不得不就核心技術(shù)問題對Oxford Nanopore提起訴訟，以抑制Oxford Nanopore的發(fā)展。

中國公司動向：

據(jù)不完全統(tǒng)計，截至目前，全國有數(shù)百家基因測序服務(wù)公司，主要分布在北京、上海、廣州、深圳、杭州、天津、武漢等省市，2015年中，幾乎每周都有成立新公司的消息。其中，位于第一方陣的企業(yè)包括四家：華大基因、貝瑞和康、達(dá)安基因、博奧生物。其余較為知名的企業(yè)包括藥明康德、安諾優(yōu)達(dá)、諾禾致源等，但這些公司使用的基本是Illumina公司的儀器。今年5月27日，華大基因初夏發(fā)布會在武漢光谷召開，會上發(fā)布了測序應(yīng)用整體解決方案BGISEQ-500n，這是全球測序技術(shù)領(lǐng)域首次大批量列裝“中國造”，標(biāo)志著中國在高端測序技術(shù)的源頭創(chuàng)新和上下游協(xié)同發(fā)展的突破及引領(lǐng)。

此外，2015年，中國基因測序界殺出“黑馬”—— 深圳市瀚?；蛏锟萍加邢薰?。深圳瀚海和Oxford Nanopore公司一樣，都在在做第三代基因測序儀，三代測序儀可以將二代技術(shù)的一次檢測成本7000元左右直接降低10倍，基本可以幾百元搞定。瀚海基因的出現(xiàn)，讓中國基因測序技術(shù)直接和歐美形成“三足鼎立”，以后可以不再依賴進(jìn)口設(shè)備。據(jù)悉，瀚?；蛭磥?年預(yù)計總產(chǎn)量3000臺，實現(xiàn)產(chǎn)值150億元。由于具有核心技術(shù)，成為基因檢測的領(lǐng)航者，瀚?？梢詭泳軆x器制造、光學(xué)系統(tǒng)、大數(shù)據(jù)分析、微流系統(tǒng)、生殖健康和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等一大批高科技產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

基因治療：面向疑難疾病

《MIT科技評論》評選結(jié)果：

美國Spark Therapeutics公司：Spark Therapeutics成立于2013年10月，是一家致力于遺傳疾病的生物技術(shù)創(chuàng)新公司。專注于遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，血液系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退行性疾病。Spark的創(chuàng)業(yè)團隊在費城兒童醫(yī)院的技術(shù)平臺已經(jīng)進(jìn)行了20年的研究。去年年底，Spark公布它的眼病基因治療藥物SPK-RPE65臨床III期取得了非常好的成績。

法國Cellectis公司：Cellectis創(chuàng)立于1999年，2007年在歐洲首次公開募股，但是市場反響并不強烈，直到它將CAR-T與TALEN基因編輯技術(shù)結(jié)合起來，它才被資本看好，2015年3月，Cellectis在納斯達(dá)克啟動IPO，成功斬獲2.28億美元，融資金額僅次于基因編輯界巨頭Juno。2015年11月Cellectis的CAR-T細(xì)胞株，成功挽救了身患白血病的1歲小姑娘L(fēng)ayla的生命，世界為之震動。由于其實現(xiàn)了“關(guān)閉”人體排異反應(yīng)的基因技術(shù)上的突破，所以在理論上是可以輸入到所有患者體內(nèi)的，不需要做配型，只要遇到同類疾病，UCART可以用于所有患者的治療。相較于傳統(tǒng)CAR-T的40萬美元左右的治療費，以及極度個性化帶來的難以標(biāo)準(zhǔn)化；UCART數(shù)萬美元的治療費用，一個UCART包打一種疾病的廣譜性，使革新者Cellectis在CAR-T領(lǐng)域擁有了巨大的優(yōu)勢。

美國Editas Medicine公司：Editas medicine成立于2013年11月，創(chuàng)始人為張鋒，Jennifer Doudna，George Church等。該公司有典型的“科學(xué)家氣質(zhì)”。2013年11月25日獲得Flagship Ventures等的4300萬美元A輪投資； 2015年8月10日獲得由Boris Nikolic領(lǐng)投，Google Ventures等跟投的1.2億美元的B輪融資。目前，Editas medicine已經(jīng)順利上市。2015年11月3日，Editas的CEO Katrine Bosley在劍橋大學(xué)召開的EmTech大會上宣布，CRISPR基因編輯技術(shù)可以用于治療利伯先天性黑朦病（Leber congenital amaurosis；LCA，一種遺傳性視力衰退疾?。?，Editas將在2017年開展CRISPR基因編輯治療LCA10人體實驗。Editas將利用CRISPR基因編輯技術(shù)，直接刪除CEP290基因變異位點左右的一段基因。

美國RetroSense Therapeutics公司：是一家成立于2009年的黑科技公司，這個公司想法具有跨時代的前瞻性，即使用開創(chuàng)性的“光遺傳學(xué)”技術(shù)來恢復(fù)失明者的視力。2016年2月底，在RetroSense Therapeutics科學(xué)家潘卓華教授的主導(dǎo)下，一名因視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa，RP）喪失視力的Texas女性，已經(jīng)接受光遺傳學(xué)治療，成為光遺傳學(xué)治療的全球第一人。RetroSense Therapeutics在本次治療中使用的藥物是RST-001，屬于基因治療藥物。即使用對人體無害的病毒，將綠藻的感光蛋白轉(zhuǎn)到眼睛特定的細(xì)胞中，使該細(xì)胞具備將光信號轉(zhuǎn)換成電信號的功能，頂替受損感光細(xì)胞的工作。由于目前沒有治療RP的藥物，因此RetroSense Therapeutics的RST-001被FDA授予“孤兒藥”稱號。

中國公司動向：

基因治療作為一項全新的疾病治療手段，已經(jīng)顯現(xiàn)出強大的發(fā)展勢頭和美好的發(fā)展前景。尤其是近20多年來，人類在體細(xì)胞基因及宮內(nèi)造血干細(xì)胞移植和基因治療領(lǐng)域均取得了很大的進(jìn)步，因而可相信即使面臨極大的挑戰(zhàn)，但隨著人類基因組計劃的順利實施和完成，新的人類疾病基因的發(fā)現(xiàn)和克隆，基因治療將會成為眾多疑難疾病治療的重要組成部分，其臨床應(yīng)用將不斷取得突破性進(jìn)展。

今年5月27日，EMA批準(zhǔn)了GSK和意大利伙伴Telethon、OSR共同研發(fā)的基因療法Strimvelis上市，用于治療ADA-SCID（腺苷脫氨酶缺陷導(dǎo)致的重癥聯(lián)合免疫缺陷）。這是歐盟批準(zhǔn)的第二例用于孤兒病的基因療法，也代表著基因治療進(jìn)入市場的速度將進(jìn)一步加快。

在中國，具有一定實力的基因療法公司還非常少年，美國是該領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，具備獲得N個諾獎的實力。但是中國有一些公司已經(jīng)開始接觸到這一最頂級的技術(shù)，比如浙江海正藥業(yè)二度聯(lián)手Celsion 開發(fā)卵巢癌基因治療藥物。海正藥業(yè)將負(fù)責(zé)Celsion特有卵巢癌基因治療藥物在大中華區(qū)的臨床開發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)和供貨。另外貴州百靈今年以5000萬元，受讓了成都恩多施生物工程技術(shù)有限公司擁有的一種“重組人內(nèi)皮抑素腺病毒注射劑（EDS01）技術(shù)”。該技術(shù)優(yōu)勢明顯，有條件和可能成為世界上第一個通過抑制血管生長達(dá)到治療惡性腫瘤目的的基因藥物。

轉(zhuǎn)基因：飽受爭議的新事業(yè)

《MIT科技評論》評選結(jié)果：

美國Intrexon公司：是1998 年由Thomas D. Reed及其妻子創(chuàng)立，當(dāng)時Intrexon主要從事于轉(zhuǎn)基因老鼠的相關(guān)業(yè)務(wù)。2007年Randal Kirk管理的投資公司Third Security開始投資Intrexon。截至2013年Kirk共投入近3億美元，并完成對Intrexon的控制。此后，Intrexon開始接連不斷的收購了幾家飽受爭議，而且十分燒錢的合成生物學(xué)公司，開始了轉(zhuǎn)基因蚊子和轉(zhuǎn)基因三文魚的研究。這其中就包括英國公司Oxitec，這家公司企圖釋放轉(zhuǎn)基因蚊子控制登革熱。去年寨卡病毒的爆發(fā)，又將Kirk和Intrexon推到風(fēng)口浪尖上。Kirk認(rèn)為如果允許他們釋放轉(zhuǎn)基因蚊子到大自然，將會有效的避免寨卡病毒對數(shù)百萬人的傷害。不過在實現(xiàn)Kirk的理想之前，他必須首先想辦法獲得FDA等一大批組織機構(gòu)的批準(zhǔn)。

中國公司動向：

中國在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)基因公司非常罕見。轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品主要體現(xiàn)在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域。

“十二五”期間，我國強調(diào)對轉(zhuǎn)基因科學(xué)加緊研究，然后慎重推廣?！丁笆濉眹铱萍紕?chuàng)新規(guī)劃》對轉(zhuǎn)基因的部署比較具體。在“十三五”時期明確提出推進(jìn)新型抗蟲棉、抗蟲玉米、抗除草劑大豆等重大產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化，將我國轉(zhuǎn)基因產(chǎn)業(yè)化的路線圖公布于眾。

目前，我國共批準(zhǔn)發(fā)放7種轉(zhuǎn)基因作物安全證書，分別是耐儲存番茄、抗蟲棉花、改變花色矮牽牛、抗病辣椒、抗病番木瓜、轉(zhuǎn)植酸酶玉米和抗蟲水稻。但實現(xiàn)大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)的只有抗蟲棉和抗病毒木瓜，抗病辣椒和耐儲存番茄在生產(chǎn)上沒被消費者接受，故未實現(xiàn)商業(yè)化種植，而抗蟲水稻和植酸酶玉米沒完成后續(xù)的品種審定，未進(jìn)行商業(yè)化種植。

上世紀(jì) 90年代初期，中國棉花主產(chǎn)區(qū)棉鈴蟲連年暴發(fā)，嚴(yán)重影響棉花產(chǎn)量，孟山都的轉(zhuǎn)基因抗蟲棉讓危機得以解決。中國因此對轉(zhuǎn)基因棉花網(wǎng)開一面，大力推廣。荃銀高科是國內(nèi)少數(shù)涉及轉(zhuǎn)基因作物研究的種子公司，轉(zhuǎn)基因棉花種子是其比較成熟的產(chǎn)品，目前該公司年收入約4-6億元人民幣。目前中國的轉(zhuǎn)基因種子基本都被美國壟斷，為數(shù)不多的幾個公司，如豐樂種業(yè)、登海種業(yè)、萬向德農(nóng)、隆平高科、錢江生化發(fā)展情況基本處于技術(shù)積累階段。

值得注意的是，最近兩年來，我國有眾多科學(xué)家不斷站出來為轉(zhuǎn)基因正名，呼吁公眾科學(xué)看待轉(zhuǎn)基因，不要將轉(zhuǎn)基因妖魔化。更有專家指出，一些商家利用非轉(zhuǎn)基因來炒作，實為誤導(dǎo)消費者，讓人以為非轉(zhuǎn)基食品比轉(zhuǎn)基因食品更好。2016年9月，農(nóng)業(yè)部官員稱正推進(jìn)修訂轉(zhuǎn)基因食品標(biāo)識制度。轉(zhuǎn)基因食品的標(biāo)識制度，將從目前的定性標(biāo)識，改為定量標(biāo)識，無疑在轉(zhuǎn)基因的管理上向科學(xué)性和可操作性上跨出了一大步，這不僅有利于企業(yè)在選擇原料的過程中，因市場的需要，做出更理性的選擇，同時有利于保障消費者在選擇產(chǎn)品的時候的選擇權(quán)。

基因數(shù)據(jù)服務(wù)：促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展

《MIT科技評論》評選結(jié)果：

美國Seven Bridges公司：成立于2009年，是一家生物信息數(shù)據(jù)分析驅(qū)動的公司。目前在Seven Bridges的云平臺上放著美國國家癌癥研究所（NCI）的“癌癥基因云”和英國NHS的“十萬基因組”數(shù)據(jù)。Seven Bridges的數(shù)據(jù)服務(wù)為全世界科學(xué)家的癌癥研究提供了便利。Seven Bridges的終極目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)新的藥物，促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的快速發(fā)展。前不久，Seven Bridges獲得了4500萬美元A輪融資。

美國Veritas Genetics公司：成立于2014年，遺傳學(xué)領(lǐng)袖George Church是其聯(lián)合創(chuàng)始人。Veritas為患者提供全基因組測序和遺傳咨詢服務(wù)，幫助患者的醫(yī)生更加了解病情。去年Veritas宣布進(jìn)入有13億人口的中國市場，將在中國杭州建立研發(fā)中心，用于開發(fā)適用于亞洲患者群體的新一代測序技術(shù)。進(jìn)入中國的美國Veritas Genetics公司在杭州設(shè)立研發(fā)中心后，首先要進(jìn)行的就是關(guān)于α-地中海貧血相關(guān)基因的研究，這種疾病在亞洲人群眾的發(fā)病比例較高。

美國美國23andMe公司：是一家全球領(lǐng)先的個人基因檢測公司。由Linda Avey，Paul Cusenza 和 Anne Wojcicki創(chuàng)辦于2006年，公司創(chuàng)辦的目的是幫助人們獲取和理解自己的基因信息并希望他們能從中受益。2015年10月份獲得1.15億美元的E輪之后，23andMe累計獲得超過3億美元的融資。23andMe還與包括基因泰克、輝瑞等制藥巨頭開展合作。去年，23andMe甚至宣布自己成立了一個醫(yī)療團隊，進(jìn)軍醫(yī)療領(lǐng)域之心昭然若揭。經(jīng)過與FDA長期艱苦的周旋，2015年2月19日第一款直接面向消費者的基因檢測終于獲得FDA的批準(zhǔn)。同年10月，23andMe對外宣稱，又有60多項健康、性狀、祖源相關(guān)的基因分析符合FDA制定的標(biāo)準(zhǔn)，可以面向消費者了。

中國公司動向：

未來，生命科學(xué)會成為世界的主角，而整個生物組學(xué)的大數(shù)據(jù)已經(jīng)達(dá)到10的60次方的數(shù)量級，而人類現(xiàn)在只完成了10的21次方，如果沒有大數(shù)據(jù)，我們將寸步難行?；驍?shù)據(jù)的重要性歸于個人、家庭、民族和國家都有戰(zhàn)略意義的重要性。

今年9月，國內(nèi)基因測序公司北京貝瑞和康生物技術(shù)股份有限公司宣布完成全球首個中國人群基因組數(shù)據(jù)庫“神州基因組數(shù)據(jù)云”的建設(shè)，填補了國際基因數(shù)據(jù)庫中缺少中國人群特有基因組數(shù)據(jù)信息的空白。

同樣在今年9月，位于深圳大鵬新區(qū)的中國首個、全球第四個國家級基因庫將正式運營，這也是我國唯一獲批籌建的國家基因庫。據(jù)國家基因庫主任、華大農(nóng)業(yè)集團董事長兼總裁梅永紅介紹，國家基因庫將以生物資源為依托，形成從資源到科研到產(chǎn)業(yè)的全貫穿、全覆蓋模式，實現(xiàn)大資源、大數(shù)據(jù)、大科學(xué)、大產(chǎn)業(yè)的整合與應(yīng)用，應(yīng)用方向包括人類健康、新型農(nóng)業(yè)、物種多樣性及生態(tài)環(huán)境保護(hù)等。未來國家基因庫將有序與國際上現(xiàn)有的三大基因庫開展數(shù)據(jù)交換與共享，形成全球聯(lián)盟體系，推動國家基因庫向國際基因庫轉(zhuǎn)變，支撐引領(lǐng)生物大健康產(chǎn)業(yè)和生物經(jīng)濟快速發(fā)展。

未來國家基因庫將成為超越國界，在全球范圍內(nèi)極具影響力、形成更多資源聚集的機構(gòu)。