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        伐地那非的合成工藝改進

        2016-12-27 05:13:31劉志瑞李曉利程卯生
        合成化學 2016年12期
        關(guān)鍵詞:苯甲硫酸鈉氧基

        劉志瑞,李曉利,呂 佩,程卯生,沙 宇

        (沈陽藥科大學 基于靶點的藥物設計與研究教育部重點實驗室,遼寧 沈陽 110016)

        ·制藥技術(shù)·

        伐地那非的合成工藝改進

        劉志瑞,李曉利,呂 佩,程卯生,沙 宇*

        (沈陽藥科大學 基于靶點的藥物設計與研究教育部重點實驗室,遼寧 沈陽 110016)

        以2-乙氧基苯腈為原料,依次經(jīng)Pinner反應和肼解反應制得中間體2-乙氧基苯甲亞胺酸酰肼(3);3經(jīng)兩步環(huán)合,氯磺化和氨化反應制得伐地那非,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS(ESI)確證,總收率31.6%。

        2-乙氧基苯腈;伐地那非;Pinner反應;藥物合成;工藝改進

        伐地那非(8),化學名為2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f]-[1,2,4]三聯(lián)氮-4-酮,是德國Bayer公司研發(fā)的一種選擇性PDE5抑制劑,主要用于治療男性勃起功能障礙,2003年在美國批準上市[1]。8作為新一代的高選擇性PDE5抑制劑具有用量小、起效快、副作用小、持續(xù)時間長等優(yōu)點,現(xiàn)已成為臨床治療男性勃起功能障礙的一線藥物[2]。

        文獻報道了合成8的多種方法[3-6],其中Nowakowski等[3]所報道的方法最常見。即以2-乙氧基苯腈為起始原料,與鹽酸羥氨發(fā)生加成反應,再經(jīng)還原、肼解,兩步環(huán)合、磺化、氯代、胺化等8步反應合成8,總收率25.8%。原路線中Pd/C催化的氫氣還原反應需加壓設備,故成本較高,而且Pd/C在后處理時易發(fā)生火災,影響產(chǎn)品質(zhì)量,使其在工業(yè)應用上受到限制。并且在合成關(guān)鍵中間體3-正丁酰胺基丁酸乙酯-2-酮(5)時采用一鍋法,副產(chǎn)物較多[7,13],產(chǎn)品純度的穩(wěn)定性無法保證。因此該路線存在諸多弊端。

        本文結(jié)合相關(guān)文獻[7-11],對原路線進行優(yōu)化改進。以2-乙氧基苯腈(1)為起始原料,經(jīng)Pinner反應[7,9]合成2-乙氧基苯甲亞胺酸乙酯(2),再進行肼解[7-8],兩步環(huán)合,氯磺化[10-11],以及胺化等6步反應得到8(Scheme 1),總收率31.6%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS(ESI)確證。

        Scheme 1

        1 實驗部分

        1.1 儀器與試劑

        B-540型數(shù)字熔點儀;Bruker ARX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS內(nèi)標);Agilent 1260-6120型單四極桿液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀;Waters 2489型液相色譜儀。

        1,國藥集團;2-乙氧基苯腈(4)按文獻[12]方法合成;其余所用試劑均為分析純或化學純。

        1.2 合成

        (1) 2的合成

        在三頸瓶中加入1 110.0 g(0.75 mol)和氯化氫的無水乙醇溶液250 mL(4.7 mol·L-1),于室溫反應12 h。旋蒸除溶,殘余物倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取,取水相,于0~5 ℃,向水相緩慢滴加3.0 mol·L-1的氫氧化鈉溶液,調(diào)至pH>10,用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取,合并有機相,用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,旋干溶劑得橘黃色固體2 140.9 g,用混合溶劑[V(環(huán)己烷):V(乙酸乙酯)=4:1]重結(jié)晶得淡黃色固體2 127.3 g,收率87.9%;MS(ESI)m/z:194.2{[M+H]+}。

        (2) 2-乙氧基苯甲亞胺酸酰肼(3)的合成

        在三頸瓶中加入2 9.7 g(50.0 mmol)和無水甲醇200 mL,于0~5 ℃滴加水合肼2.8 g(55.0 mmol),滴畢,于室溫反應12 h。旋蒸除溶,剩余物溶于乙酸乙酯100 mL,用無水硫酸鈉干燥過夜。旋蒸除去有機相得淡黃色油狀液體3 10.3 g;1H NMRδ:1.43(t,J=7.0 Hz,3H),4.09(q,J=7.0 Hz,2H),4.09(br s,2H),5.14(br,2H),6.90(d,J=8.3 Hz,1H),6.96(dt,J=7.6 Hz,0.84 Hz,1H),7.30(dt,J=8.4 Hz,1.8 Hz,1H),7.74(dd,J=7.7 Hz,1.7 Hz,1H);MS(ESI)m/z:179.1{[M+H]+}。

        (3) 5的合成

        在三頸瓶中依次加入3 10.3 g(58.0 mmol),4 18.4 g(85.0 mmol)和無水甲醇500 mL,升溫回流反應1 h。旋蒸除溶,剩余物加乙酸乙酯,用水洗滌,水相用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取,合并有機相,用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥。旋蒸除溶得橘黃色固體22.1 g,用混合溶劑[V(環(huán)己烷):V(丙酮)=4:1]重結(jié)晶得淡黃色粉末5 9.7 g,兩步總收率58.6%;1H NMRδ:0.85(t,J=7.4 Hz,3H),1.31~1.35(m,6H),1.46~1.55(m,2H),2.04~2.15(m,2H),4.15(q,J=6.9 Hz,2H),5.06(t,J=6.7 Hz,1H),7.10(t,J=7.5 Hz,1H),7.21(d,J=8.4 Hz,1H),7.56(dt,J=7.9 Hz,1.5 Hz,1H),7.65(d,J=7.6 Hz,1H),8.17(d,J=7.6 Hz,1H),13.56(brs,1H);MS(ESI)m/z:331.1{[M+H]+},661.2{[2M+H]+},683.2{[2M+Na]+}。

        (4) 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(6)的合成

        在三頸瓶中加入5 9.7 g(29.3 mmol)和氯仿100 mL,于室溫滴加三氯氧磷4.0 mL(44.1 mmol),滴畢,升溫回流反應3 h。冷卻至室溫,將反應液緩慢倒入冰水200 mL中淬滅反應,分液,水相用氯仿(3×200 mL)萃取,合并有機相,依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌至中性,用無水硫酸鈉干燥,旋蒸除溶得灰褐色粉末6 8.8 g,收率96.2%;1H NMRδ:0.92(t,J=7.4 Hz,3H),1.31(t,J=6.9 Hz,3H),1.69~1.78(m,2H),2.48(s,3H),2.83(t,J=7.4 Hz,2H),4.11(q,J=6.9 Hz,2H),7.06(d,J=7.4 Hz,1H),7.16(d,J=8.1 Hz,1H),7.49~7.54(m,2H),11.50(s,1H);MS(ESI)m/z:313.1{[M+H]+};GC-MSm/z:312.2,297.2,284.2, 269.2,256.2,166.2,67.1。

        Scheme 2

        (5) 2-(2-乙氧基-5-氯磺酰基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(7)的合成

        在三頸瓶中加入6 8.8 g(28.2 mmol)和氯仿500 mL,滴加氯磺酸5.8 mL(85.0 mmol),滴畢,升溫回流反應1 h。冷卻至室溫,將反應液緩慢滴入冰水中淬滅反應,分液。水相用氯仿(3×200 mL)萃取,合并有機相,依次用飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌至中性,用無水硫酸鈉干燥,旋蒸除溶得淡黃色粉末7 10.4 g,收率88.7%;MS(ESI)m/z:411.1{[M+H]+}。

        (6) 8的合成

        在三頸瓶中加入7 10.4 g(25.3 mmol),三乙胺3.8 g(38.0 mmol)和氯仿100 mL,攪拌下滴加1-乙基哌嗪4.8 mL(38.0 mmol),滴畢,反應30 min。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌至中性,用無水硫酸鈉干燥,用混合溶劑[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1]重結(jié)晶得類白色晶體8.9 g,收率72.0%,純度99.6%[HPLC(流動相:水/乙腈=65/35,V/V),pH=6.0,面積歸一化法],m.p.191.0~191.7 ℃;1H NMRδ:1.02(s,3H),1.08(t,J=7.3 Hz,3H),1.60(t,J=7.0 Hz,3H),1.82~1.91(m,2H),2.48(br s,2H),2.61(br s,4H),2.64(s,3H),2.99(t,J=7.7 Hz,2H),3.14(br s,4H),4.34(q,J=7.0 Hz,2H),7.16(d,J=8.8 Hz,1H),7.88(dd,J=8.8 Hz,2.3 Hz,1H),8.45(d,J=2.3 Hz,1H),9.68(s,1H);13C NMRδ:160.7,155.5,146.6,144.8,138.1,132.6,130.6,126.4,121.4,114.1,113.7,65.4,51.7,51.5,46.4,27.6,20.7,14.7,14.6,14.2,12.3;MS(ESI)m/z:245.1{[M+2H]+},489.2{[M+H]+},977.3{[2M+H]+};HR-MS(ESI)m/z:489.230 4{[M+H]+}。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 合成

        (1) 5的合成

        5是合成8的關(guān)鍵中間體。文獻[13]報道的合成方法以1為起始原料,首先與鹽酸羥胺加成生成2-乙氧基-N-羥基苯甲咪(9),然后9在鈀碳催化下經(jīng)氫氣還原生成2-乙氧基苯甲咪(10);10再與水合肼發(fā)生肼解反應生成3;3與中間體4環(huán)合生成5(Scheme 2)。

        該路線中從化合物1制備5需要四步反應,從10到5用一鍋法制備,不僅收率低而且副反應較多。本文由1通過Pinner反應制備2,純化后的2與水合肼幾乎是定量反應生成3;3與4反應制備5,化合物1經(jīng)三步反應制備化合物5。綜上所述,該文所用路線較短,且產(chǎn)品純度高,適合大規(guī)模生產(chǎn)。

        (2) 8的合成

        原路線中,6首先經(jīng)濃硫酸磺化,然后與氯化亞砜反應生成7;7與1-乙基哌嗪胺化生成8,中間經(jīng)歷了三步反應,無形中增加了設備成本和時間成本。本文所用路線直接用6與氯磺酸反應,一步生成7;7與1-乙基哌嗪胺化生成8。這樣本文路線由6合成8減少為兩步反應,收率相當,但產(chǎn)品質(zhì)量得到提高,生產(chǎn)成本降低。

        對伐地那非的合成工藝進行了改進。以2-乙氧基苯腈為起始原料,經(jīng)過Pinner反應、肼解、兩步環(huán)合、氯磺化、以及胺化等6步反應合成伐地那非。本文所用路線較短,原料廉價易得,反應條件溫和,副反應少,后處理簡單,總收率為31.8%,高于文獻[2]報道的25.8%。產(chǎn)品純度大于99.6%,單雜均小于0.1%,符合中國藥典對原料藥的質(zhì)量要求。

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        Process Improvement on the Synthesis of Vardenafil

        LIU Zhi-rui,LI Xiao-li,Lü Pei,CHENG Mao-sheng,SHA Yu*

        (Key Laboratory of Structure-Based Drug Design &Discovery,Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

        An intermediate,2-ethoxybenzohydrazonamide(3),was prepared by the reaction of Pinner and hydrazinolysis from 2-ethoxybenzonitrile.Vardenafil was synthesized by two successive cyclizations,chlorosulfonation,and amination from 3.The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and MS(ESI).The total yield was 31.6%.

        2-ethoxybenzonitrile;vardenafil;Pinner reaction;drug synthesis;process improvement

        2016-04-19;修改日期:2016-09-16

        劉志瑞(1988-),男,漢族,山東臨沂人,碩士研究生,主要從事化學原料藥和醫(yī)藥中間體的合成工藝研究。 E-mail:liuzhiruirui@163.com

        沙宇,副教授,Tel.024-23986418,E-mail:shayu@syphu.edu.cn

        R914.5;O621.3

        A

        10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.12.16108

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