鄭紹軍,楊丹丹,劉 靜,朱 瑞,王 瑜,高玉華*(1.江蘇科技大學(xué) a.環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院;b.海洋裝備研究院,江蘇 鎮(zhèn)江 212003)

·綜合評(píng)述·

銅試劑在有機(jī)合成中的應(yīng)用研究進(jìn)展

鄭紹軍1a,1b*,楊丹丹1a,劉 靜1a,朱 瑞1a,王 瑜1a,高玉華1a*(1.江蘇科技大學(xué) a.環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院;b.海洋裝備研究院,江蘇 鎮(zhèn)江 212003)

銅試劑催化的偶聯(lián)反應(yīng)是直接構(gòu)建碳-碳鍵最有效的方法之一。本文綜述了銅試劑催化的偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)筑六種碳-碳鍵的方法；重點(diǎn)闡述了銅試劑催化構(gòu)筑C(SP2)—C(SP2)的研究進(jìn)展，含分子間偶聯(lián)和分子內(nèi)偶聯(lián)。參考文獻(xiàn)44篇。

銅試劑;有機(jī)合成;天然產(chǎn)物;碳-碳偶聯(lián);綜述

1901年，Ullmann[1]首次報(bào)道了銅試劑參與的反應(yīng)，加熱銅粉和鄰位溴代硝基苯，銅轉(zhuǎn)化成溴化銅，而溴代硝基苯轉(zhuǎn)化成2,2-二硝基聯(lián)苯(Scheme 1)。

Scheme 1

1903年，Ullmann[2]又報(bào)道了苯胺和 2-氯苯甲酸在銅催化下生成 2-苯氨基苯甲酸(Scheme 2)。Ullmann還發(fā)現(xiàn)，在銅和氫氧化鉀共同作用下，苯酚和溴代苯發(fā)生反應(yīng)，生成了二苯醚(Scheme 2～3)。

Scheme 2

1906年，Goldbery[3]報(bào)道了在銅和碳酸鉀的作用下，2-氨基苯甲酸和溴代苯反應(yīng)，生成了 2-苯氨基苯甲酸(Scheme 4)。同年還報(bào)道了在銅粉的催化作用下，生成酰胺化合物的反應(yīng)(Scheme 5)。

前期的研究工作為現(xiàn)代銅試劑的迅速發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，特別是 Ullmann 反應(yīng)。在相同鹵代芳烴相互偶聯(lián)時(shí)用 Ullmann 反應(yīng)可以得到令人滿意的對(duì)稱聯(lián)苯化合物，但是當(dāng)偶聯(lián)反應(yīng)發(fā)生在兩種不同的鹵代芳烴分子(Ar1X和Ar2X)之間時(shí)，會(huì)形成三種產(chǎn)物(Ar1—Ar1,Ar2—Ar2,Ar1—Ar2)。為解決這個(gè)問題，科研工作者采用了另一種方法，即先通過金屬-鹵素交換反應(yīng)，也就是將一種鹵代芳烴 Ar1X 轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳基金屬試劑如銅試劑 Ar1Cu，隨后再使其與另一鹵代芳烴分子 Ar2X 低溫偶聯(lián)，得到單一偶聯(lián)產(chǎn)物 Ar1—Ar2。該方法條件溫和，而且當(dāng)鹵代芳烴的兩個(gè)鄰位均有取代基時(shí)亦可偶聯(lián)，克服了 Ullmann 反應(yīng)的缺陷，大量的實(shí)例證實(shí)其非常適合于不對(duì)稱聯(lián)苯衍生物的合成。

Scheme 3

Scheme 4

Scheme 5

近 20 年，銅試劑的研究取得了很大的進(jìn)展，新興的銅催化體系，使得反應(yīng)條件變的更加溫和，產(chǎn)率明顯提高[4-6]。本文依據(jù)碳-碳鍵的構(gòu)筑類型闡述通過銅試劑構(gòu)筑碳-碳鍵的方法及其在全合成中的應(yīng)用。

1 銅試劑催化構(gòu)筑C(SP3)—C(SP3)健

2004年，F(xiàn)alck等[7]報(bào)道了以THF為溶劑，在 CuCN 的作用下，于 50 ℃ 完成了碳-碳鍵的形成，最終得到了具有生物活性的 11(R),12(R),15(S)-THETA，產(chǎn)率高達(dá)89%(Scheme 6)。

2008年，Li等[8]描述了以Cu(OTf)2為催化劑，完成了1,3-二酮與端基烯的選擇性偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 7)。發(fā)現(xiàn)溶劑對(duì)該反應(yīng)影響很大，通過大量實(shí)驗(yàn)篩選，最終確定在二惡烷或液體的[bmim]PF6中反應(yīng)效果最佳，產(chǎn)率85%。

2015年，許課題組[9]以CuI為催化劑,實(shí)現(xiàn)了對(duì)甲苯磺酰腙與β-酮酸酯的芐基化反應(yīng)(Scheme 8)。該反應(yīng)條件溫和、底物適用范圍廣、產(chǎn)率高(87%),為β-酮酸酯的芐基化提供了一種新的方法。

Scheme 6

Scheme 7

Scheme 8

2 銅試劑催化構(gòu)筑C(SP3)—C(SP2)鍵

近代化學(xué)家研究表明，均相催化劑如 Cu(OAc)2、CuI或CuBr代替青銅，NaH代替甲醇鈉或氫氧化鈉[10-11]，大大提高了反應(yīng)的活性和產(chǎn)率，使得銅試劑在合成中得到更廣泛的應(yīng)用(Scheme 9)。在鹵化亞銅(CuI、CuBr和CuCl)或其他更容易溶解的銅試劑(CuCl/TMEDA[6]CuBr/HMPA[7]，Li2CuCl4[8]，CuBr/LiBr/PhSLi)催化下，芳香環(huán)鹵代烴，烯丙基鹵代烴和乙烯基鹵代烴形成鎂的格氏試劑后[12-14]，可與有機(jī)鹵代烴在室溫下反應(yīng)，生成偶聯(lián)產(chǎn)物(Scheme 10)。

2002年，Hennessy等[15]發(fā)現(xiàn)，在配體的輔助下，銅試劑催化的反應(yīng)可在較低溫度下和低沸點(diǎn)溶劑如THF中進(jìn)行，產(chǎn)率也很高(Scheme 11)。

其余部分銅催化體系也適合此類反應(yīng)，例如：CuI/DMEDA[16]體系作為分子內(nèi)偶聯(lián)反應(yīng)的催化試劑，以85%的產(chǎn)率順利得到了預(yù)期的產(chǎn)物(Scheme 12)。

2009年，Mino等[17]報(bào)道在5 mol%CuI和腙的共同作用下，以甲苯作為溶劑，在90 ℃下反應(yīng)24 h完成了碘苯41與丙二酸二乙酯25的偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 13)。

Scheme 9

Scheme 10

2012 年，Huang等[18)報(bào)道了以一價(jià)銅的烯醇混合物為催化體系，通過烯醇三價(jià)銅鹽的中間體，最終完成了化合物43與化合物44的偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 14)。

3 銅試劑催化構(gòu)筑C(SP3)—C(SP)鍵

2006年，Montel等[19]報(bào)道了在1,3-二甲基咪唑酮(DMI)中，10%的CuI為催化劑，很好的構(gòu)建了新的C(SP3)—C(SP)鍵，產(chǎn)率達(dá)到 60%～90% (Scheme 15)。

Scheme 11

Scheme 12

Scheme 13

Scheme 14

Scheme 15

4 銅試劑催化構(gòu)筑C(SP2)—C(SP2)鍵

4.1 銅試劑催化構(gòu)筑芳基碳-碳鍵

聯(lián)苯結(jié)構(gòu)是某些天然產(chǎn)物的重要組成部分，也是藥理活性的重要單元。按照聯(lián)苯的構(gòu)建方式將芳基碳-碳鍵偶聯(lián)分為分子間偶聯(lián)和分子內(nèi)偶聯(lián)。

(1) 分子間偶聯(lián)

a.對(duì)稱的分子間偶聯(lián)

聯(lián)苯經(jīng)典的合成方法是Ullmann反應(yīng)，高溫條件下，缺電子的芳香鹵代化合物和銅一起加熱，發(fā)生分子間的偶聯(lián)反應(yīng)，芳香鹵代物上的硝基、羧基等吸電子基團(tuán)，可以加速反應(yīng)的進(jìn)行。

2003年，Mulrooney等[20]利用1,5二氮順十氫化萘銅催化劑完成了一系列天然產(chǎn)物的全合成，如化合物51和化合物(R)Niaerone的合成(Scheme 16)。

2003年，Molander等[21]在異五味子素的全合

成中，利用Ullmann 反應(yīng)，在DMF中回流反應(yīng)18 h合成了關(guān)鍵反應(yīng)中間體4,4′,5,5′,6,6′-六甲氧基-[1,1′-二苯]-2,2′-二醛(Scheme 17)。

2005年，Surry等[22]報(bào)道了在-20 ℃條件下，將芳香鹵代烴和格氏試劑異丙基溴化鎂溶解在THF中，通過導(dǎo)管將上述反應(yīng)液導(dǎo)入至含有CuBr·SMe2的另一個(gè)反應(yīng)瓶中，然后加入氧化劑57，室溫反應(yīng)1 h，合成碳-碳鍵偶聯(lián)的系列化合物(Scheme 18)。

2009 年，Chen等[23]小組研究了在二價(jià)銅鹽和碘的共同作用下，通過碳-氫活化，合成了一系列對(duì)稱的偶聯(lián)化合物，大部分官能團(tuán)適用該體系(Scheme 19)。

2010年，Martinek等[24]報(bào)道了在催化量Cu(I)OCOR 的參與下，在DMF中，于50 ℃反應(yīng)合成了對(duì)稱的偶聯(lián)產(chǎn)物(Scheme 20)。

Scheme 16

Scheme 17

Scheme 18

Scheme 19

Scheme 20

b.不對(duì)稱的分子間偶聯(lián)

2011年，Peng課題組[25]報(bào)道了利用銅試劑催化的Mizoroki-Heck偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 21)。該反應(yīng)不需要配體作為輔助，但是溶劑和堿對(duì)反應(yīng)影響很大，通過大量篩選發(fā)現(xiàn)，10 mol%Cu2O為催化劑，在DMF溶劑中，TMAB為堿是最佳的反應(yīng)條件。利用分子間偶聯(lián)方法構(gòu)建聯(lián)苯軸的主要難題是：進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)，如果缺乏區(qū)域選擇性，會(huì)生成復(fù)雜的產(chǎn)物，而且對(duì)空間位阻要求很高。理論上，這些難題可以通過分子內(nèi)偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)解決。

2012年，Aves課題組[26]報(bào)道了在-40 ℃下，把芳香鹵代烴和叔丁基鋰溶解于THF，于-20 ℃下，通過導(dǎo)管將上述反應(yīng)液導(dǎo)入到含有CuBr·SMe2的另一個(gè)反應(yīng)瓶中，緊接著加入氧化劑57，于室溫反應(yīng)30 min，合成碳-碳偶聯(lián)化合物(Scheme 22)。

(2) 分子內(nèi)偶聯(lián)

2000年，Piers等[27]研究CuCl 在無(wú)水DMF 中，于室溫反應(yīng)，成功合成了偶聯(lián)化合物，產(chǎn)率較為理想(Scheme 23)。

2004 年，Yamada等[28]和Ikeda等[29]報(bào)道了Ullmann類型的反應(yīng)，利用CuCl2與胺組成的催化體系，完成了天然產(chǎn)物合成中關(guān)鍵一步的偶聯(lián)反應(yīng)，并最終合成了天然產(chǎn)物1,9-亞壬柯里拉京(Scheme 24)。

2007年，Hosokawa[30]報(bào)道了利用CuTC催化體系，在NMP溶液中，以80%的產(chǎn)率完成了關(guān)鍵步驟的偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 25)。

EntryCatalystBaseSolventYield/%1CuIEt3NDMF192CuBrEt3NDMF213CuClEt3NDMF794Cu2OEt3NDMF855CuBr2Et3NDMF56Cu(OTf)2Et3NDMF787CuCl2Et3NDMF538Cu(OAc)2Et3NDMF359Cu2OK2CO3DMF85

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

Scheme 24

Scheme 25

4.2 銅試劑催化構(gòu)筑烷基C(SP2)—C(SP2)鍵

2001 年，Cuzzupe等[31]報(bào)道了(±)-Reveromycin B的全合成，利用CuTC與Pd2(dba)3聯(lián)合催化，順利得到偶聯(lián)化合物(Scheme 26)。

5 銅試劑催化構(gòu)筑C(SP2)—C(SP)鍵

2000年，Nandi小組[32]報(bào)道了在銅和鈀試劑共同作用下，完成了碘苯41和化合物79的偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 27)。

2005年，Hoshi等[33]利用Suzuki和Sonogashira類型的反應(yīng)，在溫和的條件下，Cu(acac)2作為催化劑，高效高立體選擇性的合成了1-arylalk-3-en-1-ynes(83),大部分官能團(tuán)不受該體系的影響(Scheme 28)。

Scheme 26

2006年，Yu等[34]報(bào)道了Sonogashira類型的偶聯(lián)反應(yīng)，催化體系是CuI與氮氮二甲基甘氨酸混合物，高效完成了86的全合成(Scheme 29)。

2011年，Yuan等[35]報(bào)道了納米CuO催化的Sonogashira反應(yīng)(Scheme 30)，高效的促使端基炔和鹵代烴發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。

2011年，Zhu小組[36]報(bào)道了在碘化亞銅的作用下，使乙烯基鹵化烴與端基炔化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)的顯著優(yōu)點(diǎn)是，雙鍵的構(gòu)型在反應(yīng)前后保持不變，具有很大的應(yīng)用價(jià)值(Scheme 31)。

2012年，Zhou[37]小組開發(fā)了一種新的合成反應(yīng)體系，即在 PdCl2(PPh3)2(5%)/CuI，THF 和TEA的條件下，合成了一系列的對(duì)稱偶聯(lián)分子(Scheme 32)。此反應(yīng)催化體系大大的提高了合成Bis(arylethynyl)benzene的產(chǎn)率 。

2012年，Shang小組[38]利用二價(jià)銅鹽活化芳基碳-氫鍵，或一價(jià)銅插入到碳-碘鍵中間，形成三價(jià)銅中間體，與端基炔化合物反應(yīng)，生成偶聯(lián)化合物(Scheme 33)。

6 銅試劑催化構(gòu)筑C(SP)—C(SP)鍵

2009年，Nador等[39]報(bào)道了在沒有鈀、配體、氧化劑存在條件下，利用準(zhǔn)備好的納米級(jí)銅為催化劑合成了對(duì)稱的1,3二炔化合物(Scheme 34)。當(dāng)炔為脂肪鏈端基炔時(shí)，以碳酸鈉為堿，產(chǎn)率較高，并且只需要催化量的銅試劑。

Scheme 27

Scheme 28

Scheme 29

Scheme 30

Scheme 31

Scheme 32

Scheme 33

Scheme 34

Scheme 35

Scheme 36

Scheme 37

Scheme 38

Scheme 39

2010年，Wang小組[40]利用二價(jià)銅鹽為催化劑，在沒有溶劑的條件下，將末端炔基偶聯(lián)成1,3二炔化合物(Scheme 35)，該反應(yīng)不僅適用于對(duì)稱分子的合成，還可以合成不對(duì)稱的二炔化合物，并且催化劑可以重復(fù)使用。

2011年，Zhang等[41]描述了在碘化亞銅和配體TMEDA共同作用下，空氣為氧化劑，室溫下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成對(duì)稱的化合物(Scheme 36)。

2011年，Jia等[42]在研究端基炔對(duì)稱偶聯(lián)形成1,3二炔化合物的過程中，在沒有配體存在的條件下，利用碘化亞銅為催化劑，NaOAc為堿，依然用空氣為氧化劑，高產(chǎn)率的完成了偶聯(lián)反應(yīng)，并且沒有副產(chǎn)物產(chǎn)生(Scheme 37)。

2011年，Kusuda[43]小組報(bào)道了利用氯化亞銅完成了Glaser類型的反應(yīng)，以Solkane 365 mfc 為載體，得到了偶聯(lián)化合物(Scheme 38)。

2015年，楊振平等[44]報(bào)道了端炔烴的二聚偶聯(lián)反應(yīng)是合成含有共軛碳-碳叁鍵化合物的一個(gè)重要方法。在CuI的催化下，以催化量的N-甲基咪唑?yàn)閴A，在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的協(xié)助下，各種不同的芳香族和脂肪族端炔都能順利的發(fā)生二聚Glaser偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme 39)?？疾炝瞬煌~催化劑和溶劑對(duì)該反應(yīng)的影響。反應(yīng)具有收率高、操作簡(jiǎn)單、條件溫和等優(yōu)點(diǎn)。

7 結(jié)論

主要依據(jù)構(gòu)筑碳-碳鍵的類型進(jìn)行分類，總結(jié)了典型的銅試劑構(gòu)筑碳-碳鍵的方法及其在全合成中的應(yīng)用，包含經(jīng)典的Ullmann反應(yīng)、Stille反應(yīng)和本小組開發(fā)的新方法等。由于銅試劑具有價(jià)格低廉、對(duì)環(huán)境友好、后處理簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，使其在天然產(chǎn)物合成和藥物先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化等方面的應(yīng)用價(jià)值很高，隨著有機(jī)化學(xué)的不斷發(fā)展，必將有越來(lái)越多的銅試劑及其新的合成方法被開發(fā)出來(lái)，這將大大豐富有機(jī)化學(xué)的內(nèi)容。

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Research Progress on the Application of Copper Reagents in Organic Synthesis

ZHENG Shao-jun1a,1b*,YANG Dan-dan1a,LIU Jing1a, ZHU Rui1a,WANG Yu1a,GAO Yu-Hua1a*

(a.School of Environmental and Chemical Engineering；b.Marine Equipment and Technology Institute， 1.Jiangsu University of Scince and Technology,Zhenjiang 212003,China)

The copper reagent-catalyzed coupling reaction is one of the most effective way to construct the carbonk-carbon bond.Six kinds of C—C bond coupling catalyzed by copper were reviewed with 44 references.The progress of C(SP2)—C(SP2) coupling,including intermolecular C—C bond coupling and intramolecular coupling C—C bond coupling,were described in detail.

copper reagent;organic synthesis;nature product;C—C bond coupling;review

2016-08-15

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21502073);江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(BK20150465);江蘇高校(高技術(shù)船舶)協(xié)同創(chuàng)新中心及江蘇科技大學(xué)海洋裝備研究院資助項(xiàng)目(HZ2016012)

鄭紹軍(1980-)，男，漢族，江蘇連云港人，博士，主要從事天然產(chǎn)物全合成研究。 E-mail:sz281cam@just.edu.cn

高玉華，副教授，Tel.0511-85605150，E-mail:gaoyuhua1964@163.com

O621.3

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.12.16208