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        丙氨酸酯衍生物的合成及其對吲哚美辛的經(jīng)皮促滲活性

        2016-12-27 05:13:21李偉杰
        合成化學(xué) 2016年12期
        關(guān)鍵詞:美辛丙氨酸乙基

        李偉杰

        ·研究論文·

        丙氨酸酯衍生物的合成及其對吲哚美辛的經(jīng)皮促滲活性

        李偉杰

        (韓山師范學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院,廣東 潮州 521041)

        以N,N-二乙基-l-丙氨酸為原料,N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺為縮合劑,4-甲氨基吡啶為催化劑,合成了7個新型的2-(N,N′-二乙基氨基)丙酸酯(1a~1g),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,MS(ESI)和元素分析表征。研究了其對藥物吲哚美辛的體外經(jīng)皮促滲活性。結(jié)果表明:1g對吲哚美辛的經(jīng)皮促滲活性最好(94.2%)。

        丙氨酸酯衍生物;N,N-二乙基-l-丙氨酸;催化合成;吲哚美辛;經(jīng)皮促滲活性

        氮酮是目前使用最廣泛的一種高效透皮劑,廣泛用于外用藥、化妝品、農(nóng)藥、獸藥、印染和紡織等多個領(lǐng)域[1],但氮酮與強酸或強堿類藥物有配伍禁忌,不能被生物體降解代謝,且有一定的毒副作用。因此,尋找高效、無毒、可生物降解的透皮劑仍然是醫(yī)藥和化妝品工業(yè)研究的熱點之一。

        丙氨酸酯衍生物是一種新型高效和可生物降解的無毒透皮劑[2-9],在醫(yī)藥和化妝品領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。目前,研究最多的丙氨酸酯衍生物是2-(N,N-二甲基氨基)丙酸月桂醇酯(DDAIP),其對五氟尿嘧啶和消炎痛的經(jīng)皮促滲活性分別是氮酮的3倍和4倍[2-4]。DDAIP的合成方法主要有3種[3,7-11]:(1)2-鹵代丙酸經(jīng)?;?、酯化合成中間體2-鹵代丙酸月桂醇酯,然后與二甲胺發(fā)生親核取代反應(yīng)合成目標分子。該方法屬于多步反應(yīng),副反應(yīng)較多,產(chǎn)率較低(59.7%~74.8%);(2)2-(N,N-二甲基氨基)丙酸乙酯與月桂醇進行酯交換反應(yīng)合成目標分子。

        Scheme 1

        該方法需要先制備2-(N,N-二甲基氨基)丙酸乙酯,而且酯交換反應(yīng)是一個可逆反應(yīng),反應(yīng)需要使用甲醇鈉作催化劑和對環(huán)境有害溶劑甲苯;(3)N,N-二甲基-l-丙氨酸與月桂醇在N,N′-羰基二咪唑的催化下反應(yīng)合成目標分子。該方法副反應(yīng)多,產(chǎn)率低。

        與DDAIP相比,2-(N,N-二乙基氨基)丙酸酯(1)的研究報道很少。本文以N,N-二乙基-l-丙氨酸為原料,N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)為縮合劑,4-甲氨基吡啶為催化劑,合成了7個新型的2-(N,N-二乙基氨基)丙酸酯(1a~1g)(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,MS(ESI)和元素分析表征。并研究了其對藥物吲哚美辛(Chart 1)的體外經(jīng)皮促滲活性。

        Chart 1

        1 實驗部分

        1.1 儀器與試劑

        DU800 UV-Vis型紫外分光光度計;Bruker Advance DPX-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);Perkin-Elmer 240C型元素分析儀;LCQ DECA XP型液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀;TT-18型透皮吸收儀。

        氮酮(醫(yī)用級,質(zhì)量分數(shù)≥98%),新鄉(xiāng)高金藥業(yè)有限公司;吲哚美辛(醫(yī)用級,質(zhì)量分數(shù)≥99%),江蘇太倉制藥廠;N,N-二乙基-l-丙氨酸按文獻[12]方法自制;其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純;SD種大鼠(體重180~200 g,雄性,7~9 w),汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院動物中心。

        1.2 1a~1g的合成通法

        在100 mL圓底燒瓶中加入醇10.0 mmol,N,N-二乙基-l-丙氨酸 1.45 g(10.0 mmol)和無水四氫呋喃30 mL,于室溫反應(yīng)5 min,加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)36.7 mg(0.30 mmol)和DCC 2.06 g(10.0 mmol),繼續(xù)反應(yīng)4 h。抽濾,濾液依次用20%碳酸鈉溶液(3×20 mL)和飽和氯化鈉水溶液洗滌,無水硫酸鎂干燥,減壓除去溶劑得粗產(chǎn)物,經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:二氯甲烷)純化得1a~1g。

        2-(N,N-二乙基氨基)丙酸正己酯(1a):淡黃色液體,產(chǎn)率90.7%;1H NMRδ:0.90(t,J=6.9 Hz,3H),1.09(t,J=6.9 Hz,6H),1.28~1.38(m,9H),1.62~1.65(m,2H),2.68(q,J=7.2 Hz,4H),3.33(q,J=7.5 Hz,1H),4.11(t,J=6.9 Hz,2H);MS(ESI)m/z:230{[M+H]+};Anal.calcd for C13H27NO2:C 68.08,H 11.87,N 6.11;found C 68.00,H 11.91,N 6.09。

        2-(N,N-二乙基氨基)丙酸正辛酯(1b):淡黃色液體,產(chǎn)率91.5%;1H NMRδ:0.88(t,J=6.9 Hz,3H),1.08(t,J=6.9 Hz,6H),1.27~1.35(m,13H),1.61~1.64(m,2H),2.69(q,J=7.2 Hz,4H),3.34(q,J=7.5 Hz,1H),4.10(t,J=6.9 Hz,2H);MS(ESI)m/z:258{[M+H]+};Anal.calcd for C15H31NO2:C 69.99,H 12.14,N 5.44;found C 69.87,H 12.18,N 5.42。

        2-(N,N-二乙基氨基)丙酸正癸酯(1c):淡黃色液體,產(chǎn)率94.2%;1H NMRδ:0.89(t,J=7.2 Hz,3H),1.08(t,J=7.2 Hz,6H),1.37(d,J=7.5 Hz,3H),1.55~1.66(m,16H),2.68(q,J=7.2 Hz,4H),3.33(q,J=7.5 Hz,1H),4.11(t,J=6.9 Hz,2H);MS(ESI)m/z:286{[M+H]+};Anal.calcd for C17H35NO2:C 71.53,H 12.36,N 4.91;found C 71.41,H 12.39,N 4.90。

        2-(N,N-二乙基氨基)丙酸月桂醇酯(1d):黃色液體,產(chǎn)率92.1%;1H NMRδ:0.88(t,J=6.9 Hz,3H),1.07(t,J=6.9 Hz,6H),1.25~1.29(m,18H),1.37(d,J=7.5 Hz,3H),1.56~1.66(m,2H),2.67(q,J=6.9 Hz,4H),3.32(q,J=7.5 Hz,1H),4.10(t,J=6.9 Hz,2H);MS(ESI)m/z:314{[M+H]+};Anal.calcd for C19H39NO2:C 72.79,H 12.54,N 4.47;found C 72.61,H 12.59,N 4.48。

        2-(N,N-二乙基氨基)丙酸正十四烷醇酯(1e):黃色液體,產(chǎn)率89.4%;1H NMRδ:0.88(t,J=7.0 Hz,3H),1.08(t,J=7.0 Hz,6H),1.26~1.37(m,25H),1.61~1.63(m,2H),2.66(q,J=7.0 Hz,4H),3.32(q,J=7.5 Hz,1H),4.10(t,J=7.0 Hz,2H);MS(ESI)m/z:342{[M+H]+};Anal.calcd for C21H43NO2:C 73.84,H 12.69,N 4.10;found C 73.58,H 12.72,N 4.11。

        2-(N,N-二乙基氨基)丙酸正十六烷醇酯(1f):黃色液體,產(chǎn)率87.8%;1H NMRδ:0.88(t,J=7.0 Hz,3H),1.07(t,J=7.0 Hz,6H),1.26~1.35(m,26H),1.36(d,J=7.5 Hz,3H),1.63~1.65(m,2H),2.66(q,J=7.0 Hz,4H),3.32(q,J=7.5 Hz,1H),4.08(t,J=7.0 Hz,2H);MS(ESI)m/z:370{[M+H]+};Anal.calcd for C23H47NO2:C 74.74,H 12.82,N 3.79;found C 74.63,H 12.85,N 3.80。

        2-(N,N-二乙基氨基)丙酸香葉醇酯(1g):黃色液體,產(chǎn)率86.3%;1H NMRδ:1.06(t,J=9.0 Hz,6H),1.37(d,J=7.5 Hz,3H),1.61(s,3H),1.69(s,3H),1.72(s,3H),2.05~2.11(m,4H),2.65(q,J=9.0 Hz,4H),3.30(q,J=7.5 Hz,1H),4.08~4.25(m,1H),4.62(d,J=9.0Hz,1H),5.07(br s,1H),5.36(t,J=9.0 Hz,1H);MS(ESI)m/z:282{[M+H]+};Anal.calcd for C17H31NO2:C 72.55,H 11.10,N 4.98;found C 72.39,H 11.13,N 4.97。

        1.3 1的體外經(jīng)皮促滲活性

        (1) 標準曲線方程

        準確稱取吲哚美辛2 g至100 mL容量瓶中,用70%乙醇溶解定容至刻度,振蕩搖勻,備用。準確量取適量的標準溶液,用pH 7.4磷酸鹽緩沖液配制成濃度依次為5、10、15、20和25 μg·mL-1的吲哚美辛標準溶液,于波長320 nm處測定各標準溶液的吸光度A,以濃度對吸光度進行線性回歸,得到吲哚美辛的標準曲線方程:C=35.3A+392.3(C/μg·mL-1),r=0.999 6。

        (2) 離體鼠皮的制備

        大鼠稱重后用3%水合氯醛注入其腹腔麻醉,剪去大鼠腹部的毛,然后用沾有8%硫化鈉的棉球來回涂抺2 min,清水清洗干凈。處死大鼠,選擇無肉眼可見傷痕的皮膚供實驗用。剝離腹部皮膚,把皮下脂肪組織剝離干凈,用生理鹽水反復(fù)沖洗,直至沖洗液無混濁出現(xiàn)為止,并浸于生理鹽水中備用。

        (3) 釋放液的制備

        準確稱取吲哚美辛,用70%乙醇溶解,配成含w=1%的吲哚美辛溶液作為儲備液,以此液制備下列釋放液。分別精密量取1a~1g,然后用上述儲備液配成含w=2.5%透皮劑的吲哚美辛的乙醇溶液。氮酮實驗組濃度為含w=2.5%氮酮的溶液。

        (4) 藥物吲哚美辛的體外透皮吸收試驗

        藥物吲哚美辛的體外透皮吸收試驗在TT-18型透皮吸收儀上進行。將大鼠皮剪成適當大小并貼于供給室和接受室之間,角質(zhì)層朝向供給室,擴散面積為2.55 cm2。接受室中加入5 mL pH 7.4磷酸鹽緩沖液作為接收液,排凈氣泡,置于(37±0.05) ℃的循環(huán)水浴中,接受室中電磁攪拌轉(zhuǎn)速400 r·min-1。待溫度恒定后,于供給室內(nèi)加入1 mL釋放液。在1、2、4、5和6 h分別取50 μL接收液,取樣后補加50 μL pH 7.4磷酸鹽緩沖液,取出的接收液用DU800 UV-Vis分光光度計在波長為320 nm處測定其吸光度A值,所測得A值代入標準曲線方程求濃度,計算單位面積的累積透過量,并求出吲哚美辛的經(jīng)皮吸收參數(shù),實驗共重復(fù)3次,實驗結(jié)果見表1。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 1的合成

        在酸或酸酐和醇進行酯化反應(yīng)中,常采用DCC作縮合劑和DMAP作催化劑,反應(yīng)在比較溫和的條件下合成目標物,反應(yīng)產(chǎn)率高[13-19],但該方法未見用于合成2-(N,N-二乙基氨基)丙酸酯。

        本文以DCC作縮合劑,DMAP作催化劑,THF作溶劑,N,N-二乙基-l-丙氨酸和脂肪醇在室溫下一步反應(yīng)合成了目標分子1a~1g,最佳的反應(yīng)條件為:n(脂肪醇):n(DCC):n(N,N-二乙基-l-丙氨酸):n(DMAP) =1:1:1.1:0.03,在無水THF中室溫反應(yīng)4 h,產(chǎn)率為86.3%~94.2%。

        2.2 1體外對藥物吲哚美辛的經(jīng)皮促滲活性

        吲哚美辛對炎癥的鎮(zhèn)痛作用顯著,但對胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)較為嚴重,10%~20%的患者不能耐受[20-21],制成經(jīng)皮吸收劑可減輕不良反應(yīng),提高耐受性。以吲哚美辛為藥物模型,離體大鼠皮作生物膜,研究了1a~1g對藥物吲哚美辛的體外經(jīng)皮促滲活性,并與空白對照組、氮酮組和DDAIP組作了比較,實驗結(jié)果見表1。

        透皮劑穩(wěn)定態(tài)流量(×10-2)a滲透系數(shù)bER1cER2d空白對照8.12±0.638.12±0.631.00-氮酮12.06±0.8912.06±0.891.491.00DDAIP18.84±0.7618.84±0.762.321.561a14.83±0.4314.83±0.431.821.231b15.87±0.3115.87±0.311.951.321c17.68±0.4517.68±0.452.181.471d16.32±0.3616.32±0.362.011.351e14.55±0.6514.55±0.651.791.211f13.93±0.7213.93±0.721.721.161g19.48±0.8619.48±0.862.401.62

        a穩(wěn)定態(tài)流量/(μg·cm-2·h-1):藥物的單位面積透過量與時間曲線的斜率(P<0.05);b藥物的滲透系數(shù)/(cm·h-1)=穩(wěn)定態(tài)流量/C0,C0為擴散池供給室中藥物的初始濃度;c增滲比ER1是促滲劑組與空白對照組的滲透系數(shù)比;d增滲比ER2是促滲劑組與氮酮組的滲透系數(shù)比。

        從表1可知,含1%吲哚美辛的空白對照組(不含透皮劑)的穩(wěn)定態(tài)流量是8.12×10-2μg·cm-2·h-1,含2.5%氮酮實驗組的穩(wěn)定態(tài)流量為12.06×10-2μg·cm-2·h-1,而含w=2.5% 1a~1g實驗組的穩(wěn)定態(tài)流量依次是14.83×10-2、15.87×10-2、17.68×10-2、16.32×10-2、14.55×10-2、13.93×10-2和19.48×10-2μg·cm-2·h-1,表明1a~1g對吲哚美辛具有良好的體外經(jīng)皮促滲活性。增滲比ER2顯示1a~1g對吲哚美辛的體外經(jīng)皮促滲作用分別是氮酮的1.23、1.32、1.47、1.35、1.21、1.16和1.62倍,其對藥物吲哚美辛的經(jīng)皮促滲活性均比氮酮的強。

        初步的構(gòu)效關(guān)系研究表明,1d和DDAIP相比較,兩者的親脂性碳鏈相同,氮原子上的取代基不同,取代基為甲基時的促滲活性比乙基的好。從1a~1f可知,親脂性烷基鏈不是越長,該類透皮劑對藥物吲哚美辛的促滲活性就越好,而是當烷基鏈含10個碳原子時,其對藥物的促滲活性最好。1g對吲哚美辛的體外經(jīng)皮促滲活性最強,說明親脂性基團中引入碳碳雙鍵有利于改善透皮劑對藥物的經(jīng)皮促透活性。

        (1)以DCC為縮合劑,DMAP為催化劑,2-(N,N-二乙基氨基)丙酸和脂肪醇在無水THF中室溫下反應(yīng)4 h,合成了7個新型2-(N,N-二乙基氨基)丙酸酯(1a~1g),產(chǎn)率86.3%~94.2%。

        (2)在藥物吲哚美辛的體外經(jīng)皮促滲試驗中,實驗結(jié)果表明:1a~1g對吲哚美辛的經(jīng)皮促滲活性均比氮酮的強;當親脂性基團為烷基鏈時,烷基鏈含10個碳原子的透皮劑1c對吲哚美辛的經(jīng)皮促滲活性最好(94.2%);1g在親脂性基團中引入碳碳雙鍵有利于改善其對吲哚美辛的經(jīng)皮促透活性,其增滲比是氮酮的1.62倍。

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        Synthesis of Alanine Ester Derivatives and Their Enhancing Effects on the Transdermal Drug Delivery of Indomethacin

        LI Wei-jie

        (School of Chemical and Environmental Engineering,Hanshan Normal University,Chaozhou 521041,China)

        Seven novel 2-(N,N-diethylamino)propanoates (1a~1g) were synthesized usingN,N-diethyl-l-alanine as material,N,N-dicyclohexylcarbodiimide as condensation agent and 4-dimethylaminopyridine as catalyst.The structures were characterized by1H NMR,MS(ESI) and elemental analysis.Invitropenetration enhancing activities of 1 were evaluated using rat skins as biomembrane and indomethacin as model drug in TT-18-type diffusion cells.The results showed that 1g exhibited good skin penetration enhancement of indomethacin(94.2%).

        alanine ester;N,N-diethyl-l-alanine;catalytic synthesis;indomethacin;skin penetration enhancing activity

        2016-03-31;

        2016-10-11

        廣東省科技計劃資助項目(2013B021800092)

        李偉杰(1966-),男,漢族,廣東興寧人,博士后,研究員,主要從事有機合成化學(xué)和藥物化學(xué)的研究。 E-mail:weijieli1688@126.com

        O622.5;O622.6

        A

        10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.12.16092

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