來建明 林亞明

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天麻醒腦膠囊治療血管性認(rèn)知功能障礙臨床觀察

來建明1林亞明2

目的觀察天麻醒腦膠囊對血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)的改善作用及毒副作用。方法將121例血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)患者隨機(jī)分成兩組：天麻醒腦膠囊治療組(88例)和茴拉西坦膠囊對照組(33例)；兩組均進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評估(MoCA)量表、簡易智能狀態(tài)檢查(MMSE)量表、日常生活活動(dòng)(ADL-R)量表、臨床癡呆分級(CDR)量表、事件相關(guān)誘發(fā)電位(P300)及血常規(guī)、肝功能、腎功能測定。治療(90±7)天時(shí)重新測定上述內(nèi)容并加以對比。結(jié)果治療組和對照組在治療后的MoCA量表、MMSE量表、CDR量表均較治療前有明顯改善(P<0.05)，兩組之間比較未見明顯異常(P>0.05)；治療組治療后ADL-R量表評分改善同對照組相比有明顯差異(P<0.05)；兩組患者治療后P300數(shù)值比較未見明顯差異；兩組患者治療后血常規(guī)、肝功能、腎功能檢測同治療前相比均未見明顯異常(P>0.05)。結(jié)論天麻醒腦膠囊可有效改善VCI患者的認(rèn)知功能損害，在治療(90±7)天時(shí)是安全的。

血管性認(rèn)知功能障礙；天麻醒腦膠囊；中醫(yī)藥療法

血管性認(rèn)知功能障礙(Vascular cognitive impairment，VCI)是由血管因素導(dǎo)致或與之伴隨的認(rèn)知功能損害，可單獨(dú)發(fā)生或與阿爾茨海默病(AD)伴發(fā)[1]。通常包括兩類，一類是血管性非癡呆的認(rèn)知功能損害(vascular cognitive impairment no-dementia，V-CIND)，其中包含主要表現(xiàn)為多認(rèn)知功能域損害的血管性輕度認(rèn)知功能損害(V-MCI)；另一類就是傳統(tǒng)的血管性癡呆(Vascular dementia，VaD)，其中卒中人群中的VaD年發(fā)病率為8.5%[2]。VCI被公認(rèn)為是一種高度流行和可以預(yù)防的綜合征。積極開展對VCI的研究和防治工作，對提高患者的生存質(zhì)量有著重要的意義。天麻醒腦膠囊是云南永孜堂制藥有限公司生產(chǎn)的傳統(tǒng)中成藥，由天麻、地龍、石菖蒲、遠(yuǎn)志、熟地黃、肉蓯蓉等組成，具有滋補(bǔ)肝腎，平肝熄風(fēng)，通絡(luò)止痛之功效，臨床應(yīng)用于肝腎不足所致的頭痛頭暈、記憶力減退、失眠、反應(yīng)遲鈍、耳鳴、腰酸等。本研究采用天麻醒腦膠囊對VCI進(jìn)行了試驗(yàn)性治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究收集2009年6月—2010年7月云南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腦病科門診和住院患者共133例。其中治療組共入選97例，試驗(yàn)中脫落9例，最終完成病例88例(其中腎虛髓減證29例，痰濁阻竅證29例，氣滯血瘀證30例)；對照組入選36 例，試驗(yàn)中脫落3例，最終完成病例33例。兩組最后完成121例。

121例確診為VCI的的患者隨機(jī)分為治療組和對治療組88例中，男性45例，女性43例，平均年齡(67.72±7.88)歲；文化程度小學(xué)及以下者28例，初中、高中及中專者39例，大學(xué)以上者21例；蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal cognitive assessment，MoCA)量表得分(20.30±3.82)分，簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表得分(25.73±3.04)分，日常生活活動(dòng)(ADL-R)量表得分(24.91±7.15)分，臨床癡呆分級(CDR)量表得分(0.72±0.36)分。對照組33例中男性17例，女性16例，平均年齡(67.88±9.54)歲；文化程度小學(xué)及以下者7例，初中、高中及中專者18例，大學(xué)以上者8例；MoCA量表得分(19.83±3.69)分，MMSE量表得分(25.52±2.97)分，ADL-R量表得分(27.36±8.89)分，CDR量表得分(0.88±0.53)分。治療前兩組患者同時(shí)進(jìn)行了事件相關(guān)誘發(fā)電位(P300)數(shù)值對比。結(jié)果：兩組資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，說明兩組病例具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)因現(xiàn)在暫無VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故采取美國精神病協(xié)會《精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》第4版(DSM-IV)中血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①發(fā)生多方面認(rèn)知缺陷，表現(xiàn)為以下二者：記憶缺陷(不能學(xué)習(xí)新資料或不能回憶所學(xué)到的資料)；至少下列認(rèn)知障礙之一：失語、失用(雖然運(yùn)動(dòng)功能沒有問題，但不能執(zhí)行動(dòng)作)、失認(rèn)(雖然感覺功能沒有問題，但不能認(rèn)識或識別物體)、執(zhí)行管理功能的障礙(即計(jì)劃、組織、安排次序、抽象)。②以上任何一項(xiàng)認(rèn)知缺陷引起了明顯的社會或職業(yè)功能缺陷，并可發(fā)現(xiàn)這些功能明顯不如以前。③存在局限性神經(jīng)系統(tǒng)體征與癥狀(例如:反射亢進(jìn)、假性球麻痹、步態(tài)障礙、某一肢體軟弱)；或有提示腦血管疾病的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)(例如涉及皮層及白質(zhì)的多發(fā)性梗死)并可認(rèn)為是此障礙的病因。④這些缺陷并非由于譫妄所致。

癡呆診斷：MoCA量表得分小于26分，受教育年限低于12年者，得分小于25分或MMSE量表得分文盲<19分，小學(xué)<22分，中學(xué)以上<24分的患者。

1.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)本研究參考《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》[4]等選用腎虛髓減證、痰濁阻竅證、氣滯血瘀證辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)田金洲的血管性癡呆中醫(yī)證候積分表 (SDSVD)[5]進(jìn)行評分：每一證候的積分為診斷這一證候的各因素所得最高分相加而成，滿分均為30分，≥7分為該證候診斷成立，7～14分為輕度，15～22為中度，23～30為重度。

1.4 病例選擇(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)病名及證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；③根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康囊约氨静√攸c(diǎn)，確定受試年齡范圍：45歲～80歲；④海金斯基缺血指數(shù)量表(HIS)積分均在7分以上；⑤簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②不屬于藥物作用范圍內(nèi)病例；③有明顯兼夾證或合并證者；④過敏體質(zhì)及過多藥物過敏者；⑤癡呆終末期患者；⑥伴有嚴(yán)重的神經(jīng)缺損患者，如各種失語、失認(rèn)等；⑦合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或精神病患者；⑧病情危重，難以對藥物的有效性和安全性做出確切評價(jià)者。(3)病例剔除、脫落及中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：①納入后發(fā)現(xiàn)不符合血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者；②納入病例因各種原因未服藥物者；③試驗(yàn)過程中，受試者依從性差，影響有效性和安全性評價(jià)者；④發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；⑤試驗(yàn)過程中自行退出者；⑥非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用對試驗(yàn)藥物影響較大的藥物，影響有效性和安全性判斷者；⑦因其它各種原因療程未結(jié)束退出試驗(yàn)、失訪或死亡的病例；⑧資料不全，明顯影響有效性和安全性判斷者。

1.5 治療方法將121例患者隨機(jī)分為治療組和對照組，在西藥常規(guī)治療(治療VCI的危險(xiǎn)因素(高血壓、高血脂、糖尿病等))基礎(chǔ)上治療組給予口服天麻醒腦膠囊，每次0.8 g，每日3次(云南永孜堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每粒0.4 g)；對照組給予口服茴拉西坦膠囊，每次0.2 g，每日3次(無錫凱力藥業(yè)公司生產(chǎn)，每粒0.1 g)。兩組均用藥觀察(90±7)天。

1.6 觀察指標(biāo)(1)認(rèn)知功能觀測：用MoCA量表、MMSE量表、ADL-R量表評價(jià)患者治療前后的認(rèn)知功能， CDR量表評價(jià)患者治療前后癡呆分級；(2)事件相關(guān)誘發(fā)電位(P300)：客觀觀測兩組患者的大腦反應(yīng)速度及認(rèn)知損傷程度；(3)中醫(yī)證候療效分析：用血管性癡呆辨證量表(SDSVD)治療前后的評分情況評價(jià)患者的療效；(4)安全性觀測：觀察兩組患者在用藥前及治療后一般體格檢查項(xiàng)目(即體溫、呼吸、脈搏、血壓)、血常規(guī)、心、肝、腎功能，以進(jìn)行安全性觀測。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較 (例，%)

注：治療組與對照組比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，P<0.05

2.2 兩組患者治療前后療效指標(biāo)比較見表2。

表2 兩組患者治療前后療效指標(biāo)比較

時(shí)間治療組對照組MoCA20.30±3.8219.84±3.69治療前MMSE25.73±3.0425.52±2.97ADL-R24.91±7.1527.36±8.90CDR0.72±0.360.88±0.53MoCA23.78±3.901)22.36±4.421)治療后MMSE27.50±2.561)26.56±2.911)ADL-R24.02±6.901)2)27.15±9.00CDR0.56±0.401)0.71±0.561)

注：1)各組與治療前相比，P<0.01；2)治療后治療組同對照組相比，P<0.05

2.3 治療組組間比較治療組三個(gè)證型(腎虛髓減證、痰濁阻竅證、氣滯血瘀證)在MoCA、MMSE、ADL-R量表評分治療前后對比，均P<0.05，提示天麻醒腦膠囊治療上述三個(gè)證候均有療效；三組患者治療后組間對比(多樣本方差分析)，P>0.05, 提示天麻醒腦膠囊治療上述三個(gè)證候分型患者的療效相當(dāng)。

2.4 治療后兩組患者P300數(shù)值比較見表3。

表3 兩組患者治療后P300數(shù)值比較

時(shí)間治療組(ms)對照組(ms)Fz359.88±45.42368.03±58.30治療前Cz362.02±45.55361.06±55.85Pz365.19±47.16364.12±42.29Fz350.19±48.943)344.06±60.30治療后Cz342.90±50.782)3)342.91±45.971)Pz349.45±45.292)3)353.24±49.17

注：1)與治療前相比P<0.05；2)與治療前相比P<0.01；3)治療組與對照組在治療后比較，P>0.05

2.5 不良反應(yīng)治療組與對照組血常規(guī)、肝功能、腎功能治療前后均無明顯差異(P>0.05)。對照組服用藥物后有3例出現(xiàn)頭暈(1例服用15天時(shí)，2例服用25天時(shí))，2例出現(xiàn)便秘(1例服用20天時(shí)，1例服用35天時(shí))，因癥狀輕微，故均未停藥，試驗(yàn)結(jié)束后癥狀消失；治療組患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

目前西醫(yī)治療VCI的主要方法是改善和改變血管病變的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行早期預(yù)防，在改善認(rèn)知功能癥狀的治療方面，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)療法[6]，而中醫(yī)在治療VCI方面有著獨(dú)到的優(yōu)勢，尤其是早期在改善智能、延緩進(jìn)展、提高生活質(zhì)量方面有一定療效，中醫(yī)認(rèn)為癡呆早期多以邪實(shí)為主，若調(diào)攝不當(dāng)、失治誤治，進(jìn)一步導(dǎo)致邪盛壅積，耗傷氣血陰精，出現(xiàn)虛虛實(shí)實(shí)、虛實(shí)夾雜之病機(jī)變化，最終可致五臟形神俱損，氣衰魄離，髓海空虛，神機(jī)失用而為呆傻愚笨難治之候[7]。有學(xué)者認(rèn)為VaD的發(fā)病病位在腦之絡(luò)脈，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛指腎精虧虛，腦髓失養(yǎng)；標(biāo)實(shí)是指痰濁、瘀血、濁毒，本虛標(biāo)實(shí)相互影響、轉(zhuǎn)化，使腦絡(luò)失暢，腦髓失養(yǎng)而成本病[8]。目前尚未見天麻醒腦膠囊治療VCI的臨床研究報(bào)道，但有實(shí)驗(yàn)研究的報(bào)道[9～13]。

本研究選用天麻醒腦膠囊治療VCI，是由于其組方中用天麻平肝熄風(fēng)，滋陰潛陽，活血通經(jīng)之功，既可平肝潛陽，又能防陽亢化風(fēng)，有“治未病”之意?，F(xiàn)代藥理研究表明，天麻對人的大腦神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的保護(hù)和調(diào)節(jié)作用；地龍具有熄風(fēng)通絡(luò)之功，藥理研究發(fā)現(xiàn)可以恢復(fù)缺血性腦卒中動(dòng)物腦組織中已降低的5-羥色胺和多巴胺含量，同時(shí)又促進(jìn)纖溶、抑制血小板聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞膜穩(wěn)定性等作用；石菖蒲開竅、豁痰、理氣、活血，藥理研究有鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用；熟地黃補(bǔ)血滋陰、益精填髓，藥理研究表明，其對腎性高血壓有明顯降血壓作用；遠(yuǎn)志具有寧心安神、祛痰開竅的功效，藥理研究表明全遠(yuǎn)志有鎮(zhèn)靜、催眠及抗驚厥作用；肉蓯蓉具有補(bǔ)腎陽、益精血的功效，藥理研究表明其能有效清除氧自由基，延緩衰老。以上諸藥合用，共奏補(bǔ)虛益智，平肝潛陽，化痰祛瘀之功。因此試用于治療VCI。

在此次研究中選擇MoCA量表作為主要篩查工具和療效評定工具，是因?yàn)镸oCA量表同MMSE量表相比，難度高,中文版的MoCA覆蓋了視空間、命名、記憶、注意、語言、抽象思維、延遲記憶、定向力等8方面的認(rèn)知領(lǐng)域，是比較全面的認(rèn)知功能缺損篩查評估工具[14]。溫洪波等[15]通過隨機(jī)抽樣以北京市50歲的215名正常人和66例認(rèn)知功能缺損患者為樣本，比較MoCA與MMSE量表檢測認(rèn)知功能缺損的敏感性，結(jié)果MoCA的敏感性為92.4%，顯著優(yōu)于MMSE的24.2 %(P<0.01)。美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究所——加拿大卒中網(wǎng)血管性認(rèn)知障礙統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)中篩選血管性認(rèn)知功能障礙的5min方案是為超大規(guī)模流行病學(xué)研究或臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的，其推薦方案亦是由MoCA量表中選擇出來的子測驗(yàn)組成，包括5個(gè)單詞即刻和延時(shí)記憶測驗(yàn)、6項(xiàng)定向任務(wù)等測驗(yàn)[16]。所以此次研究以MoCA量表作為主要篩查工具和療效評定工具。

此次試驗(yàn)選擇茴拉西坦膠囊作為對照藥，基于它的有效性和安全性。劉立芳等[17]在臨床上治療VaD66例，運(yùn)用茴拉西坦膠囊作為治療藥，對照藥石杉堿甲，治療結(jié)束后兩組間相比MMSE總分和分量表無顯著差異(P>0.05),組內(nèi)比較兩組治療前后MMSE總分和分量表比較有顯著性差異,結(jié)論：茴拉西坦的療效與石杉堿甲相當(dāng)，并且安全，不良反應(yīng)小，適于臨床應(yīng)用；許樹蘭[18]治療VaD82例，在其他藥物相同的情況下，運(yùn)用茴拉西坦膠囊的42例在治療4周后同對照組相比，MMSE積分明顯增加，與對照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),結(jié)論是茴拉西坦對VaD有較好的臨床治療效果。所以此次試驗(yàn)選擇茴拉西坦膠囊作為對照藥。

本次臨床研究表明，天麻醒腦膠囊治療VCI患者療效肯定，其改善患者智能的作用等同于茴拉西坦膠囊；在改善VCI患者日常生活能力方面優(yōu)于茴拉西坦膠囊；天麻醒腦膠囊治療腎虛髓減證、痰濁阻竅證、氣滯血瘀證的療效相當(dāng)；在改善中醫(yī)證候療效方面明顯優(yōu)于茴拉西坦膠囊；治療后兩組患者P300觀測發(fā)現(xiàn)，兩組組間的對比未發(fā)現(xiàn)顯著性差異。在臨床研究中未發(fā)現(xiàn)天麻醒腦膠囊有明顯不良作用或出現(xiàn)對人體的損傷。

本階段研究結(jié)論：天麻醒腦膠囊治療VCI是有效的，可增強(qiáng)患者的認(rèn)知能力和改善患者的臨床癥狀，未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，值得深入研究。

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Clinical Observation on Tianma Xingnao Capsule in the Treatment of Vascular Cognitive Impairment

LAI Jianming LIN Yaming

(1.Department of Neurology, Neihuang People's Hospital, Henan, Anyang 456300, China；2.Department of Encephalopathy,the First Affiliated Hospital of Yunnan University of TCM, Yunnan, Kunming 650021, China)

Objective To observe the improvement effect and toxic side effects of e Tianma Xingnao capsule in the treatment of vascular cognitive impairment (VCI). Method 121 cases of patients with VCI were randomly divided into treatment group (88 cases) which was treated with Tianma Xingnao capsule and control group (33 cases) which was treated with the Aniracetam capsule. The patients of both groups were assessed by the MoCA, the MMSE, the ADL-R, the CDR, the P300 and the safety index including the blood routine, the liver function and the kidney function were detected. After treatment of (90±7) days, the above contents should be determined again, the two results were compared. Results After treatment, there were significant improvements in the MoCA, the MMSE and the CDR of both the treatment group and the control group (P<0.05), while there were no significant differences between the two groups, comparing with the control group, the treatment group had a significant differences in the score of the ADL-R (P<0.05). The P300 did not change in both groups after therapy. The patients of the two groups had no significant differences in the blood routine, the liver function and the kidney function. Conclusion The Tianma Xingnao capsule can improve the cognitive impairment of the VCI patients, and it is safe at the end of treatment of (90±7) days.

Vascular cognitive impairment; Tianma Xingnao capsule; therapy of TCM

1.河南省內(nèi)黃縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(安陽 456300)；2.云南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腦病科(昆明 650021)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.21.028

1003-8914(2016)-21-3127-04

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2016-03-28)