黃宏麗 謝 源 董 莉

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針藥結(jié)合對圍絕經(jīng)期抑郁癥患者神經(jīng)遞質(zhì)的影響*

黃宏麗 謝 源 董 莉△

目的通過觀察補腎解郁清心方結(jié)合針灸治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的臨床療效，探討針藥結(jié)合治療方法對圍絕經(jīng)期抑郁癥患者5-HIAA、NE、DA的影響。方法將60例圍絕經(jīng)期抑郁癥患者按照完全隨機方法分為中藥組(補腎解郁清心方)30例，中藥+針灸組(補腎解郁清心方+針灸)30例，共治療12周，治療前后進行HAMD積分、Kupperman指數(shù)評定及血清5-HIAA、NE、DA的檢測。結(jié)果針藥結(jié)合與中藥治療女性圍絕經(jīng)期抑郁癥均有效，而針藥結(jié)合治療的療效優(yōu)于單純中藥治療(P<0.05)。兩組治療后HAMD積分、KMI評分均較治療前明顯下降(P<0.01)；組間比較，針藥組治療后HAMD積分、KMI評分均低于中藥組(P<0.01，P<0.05)。治療后，針藥組5-HIAA、NE、DA較治療前明顯升高(P<0.01)；中藥組5-HIAA、DA較治療前均明顯升高(P<0.01)，NE較治療前升高(P<0.05)。組間比較，針藥組5-HIAA、NE升高更明顯(P<0.01，P<0.05)，DA差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論針藥結(jié)合能改善患者圍絕經(jīng)期抑郁癥相關癥狀，降低HAMD積分與Kupperman指數(shù)，且起效快于單純中藥治療。針藥結(jié)合干預圍絕經(jīng)期抑郁癥，能提高5-HIAA、NE、DA等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在體內(nèi)的含量，使之達到抗抑郁作用。

圍絕經(jīng)期抑郁癥；針藥結(jié)合；神經(jīng)遞質(zhì)

絕經(jīng)過渡期(menopausal transition period)指從開始出現(xiàn)絕經(jīng)趨勢直至最后一次月經(jīng)的時期。可始于40歲，歷時短則1～2年，長則10～20年。以往，女性這一特殊生理變更時期一直采用“更年期(climacteric period)”一詞來形容，由于該詞定義含糊，1994年WHO推薦采用“圍絕經(jīng)期(perimenopausal period)”一詞，而廢除“更年期”這一術(shù)語，并將“圍絕經(jīng)期”定義為從卵巢功能開始衰退直至絕經(jīng)后1年內(nèi)的時期。在圍絕經(jīng)期，因雌激素水平降低，可出現(xiàn)潮熱、出汗、情緒不穩(wěn)定、不安、抑郁或煩躁、失眠等血管舒縮障礙和神經(jīng)精神癥狀，稱為絕經(jīng)綜合征(menopause syndrome)[1]。圍絕經(jīng)期抑郁癥(perimenopausal depressive disorder)是指在圍絕經(jīng)期，通常在絕經(jīng)前后的45～55歲之間發(fā)生的一種精神疾患，其主要臨床表現(xiàn)為情感憂郁、緊張以及焦慮，大多數(shù)病人伴有植物神經(jīng)功能紊亂、失眠、軀體不適等癥狀，并有以性腺功能減退或衰老為主的內(nèi)分泌功能改變，此外還可見嫉妒、妄想、疑病、自罪等癥狀，但無智力障礙[2]。當今全球范圍內(nèi)，男性抑郁癥的發(fā)病率為5.8%，女性為9.5%[3]，國內(nèi)女性圍絕經(jīng)期抑郁癥的患病率為21%[4]。

本研究通過觀察補腎解郁清心方結(jié)合針灸治療對圍絕經(jīng)期抑郁癥患者HAMD積分、Kupperman評分及神經(jīng)遞質(zhì)5-HIAA、NE、DA的影響，并與單純補腎解郁清心方作對照，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有病例來源于2013年5月—2015年1月，到上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽醫(yī)院婦科及針灸科門診就診患者，共60例，隨機分為針藥組與中藥組各30例。針藥組患者年齡41～58歲，病程7～28月；中藥組患者年齡44～56歲，病程7～28月，兩組患者年齡、病程在治療前無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準診斷標準參照《中國精神障礙分類與診斷標準》第三版(CCMD-3)[5]及美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第五版(DSM-V)[6]單相抑郁診斷標準，并結(jié)合改良Kupperman指數(shù)評分法，Kupperman指數(shù)(KMI)>15，以及漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24項版總分≥21分進行診斷。

1.3 納入、排除、脫落標準

1.3.1 納入標準①40～60歲之間女性，符合以上診斷標準者；②無嚴重器質(zhì)性疾病，無精神障礙及嚴重自殺傾向者；③無藥物及酒精依賴者；④無服用雌激素類藥物史，或已停用3個月以上者；⑤無服用精神科藥物史，或已停服2周以上者；⑥對本項目知情，并自愿參加本項研究者。以上6項全部符合，則可予納入。

1.3.2 排除標準①年齡<40歲，或>60歲者；②合并有精神病，或其他嚴重器質(zhì)性疾病者；③合并存在可能危及生命的疾病者，如心腦血管疾病等；④既往3個月內(nèi)存在酒精或藥物濫用，或依賴情況者；⑤臨床判斷有嚴重自殺傾向，或HAMD第3條>3分者；⑥出現(xiàn)一次或多次抽搐，且病因不明者；⑦納入本研究前1個月內(nèi)，曾參加過其他研究藥物的臨床實驗者；⑧子宮、卵巢全部切除者。以上8項，符合任何1項即予排除。

1.3.3 脫落標準①觀察期間，病情突然加重，因無法接受后續(xù)治療而退出者；②觀察期間，沒有按規(guī)定接受治療，或資料不全者；③觀察期間，自然脫落，或失訪者；④參加研究的患者，經(jīng)判定不宜繼續(xù)接受本研究，而自行退出者，如依從性差，或出現(xiàn)嚴重不良反應或并發(fā)癥者。

1.4 治療方法

1.4.1 中藥組補腎解郁清心方(方藥組成：熟地黃、淫羊藿、白芍、鉤藤、青龍齒、牡蠣等。統(tǒng)一由岳陽醫(yī)院的中藥房提供并煎煮，每250ml湯藥制成一方便包)。用法：口服，2次/天，1包/次，共12周。

1.4.2 中藥+針灸組在中藥組的治療基礎上，加用針灸治療，3次/周，共治療12周。針刺穴位：百會、四神聰、關元、氣海、三陰交。采用托尼牌一次性無菌毫針，規(guī)格為0.25mm×25mm或0.30mm×50mm，蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產(chǎn)。由岳陽醫(yī)院針灸科副主任醫(yī)師及以上級別的醫(yī)師進行針灸。針刺時患者取平臥位，穴位常規(guī)消毒，術(shù)者右手持針，百會、四神聰，平刺0.5～0.8寸(1寸針：0.25mm×25mm)，關元、氣海、三陰交直刺1～1.5寸(2寸針：0.30mm×50mm)，快速進針，行平補平瀉手法1分鐘，留針治療30分鐘。

1.5 觀察指標于治療前后由經(jīng)過培訓的研究生指導患者評定HAMD積分、KMI指數(shù)；并抽取患者上肢靜脈血，檢測血清5-HIAA、NE、DA濃度變化情況，檢測試劑盒由武漢基因美生物科技有限公司生產(chǎn)，由基爾頓生物科技(上海)有限公司固定專人負責進行檢測。

1.6 療效判斷標準療效判斷標準以HAMD減分率為主。療效指數(shù)(N)=(治療后評分-治療前評分)/治療前評分×100%。其中：痊愈：N≥75%；顯效：N≥50%；有效：25%≤N<50%；無效：N<25%。

1.7 統(tǒng)計學方法全部數(shù)據(jù)運用SPSS18.0軟件進行統(tǒng)計分析，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 (例，%)

注：與中藥組治療后比較1)P<0.05

2.2 兩組患者治療前后HAMD積分、KMI評分比較見表2。

表2 兩組患者治療前后HAMD積分、KMI評分比較

注：與本組治療前比較1)P<0.01，與中藥組治療后比較2)P<0.01，3)P<0.05

2.3 兩組患者治療前后5-HIAA比較兩組患者治療后與治療前比較血清5-HIAA濃度均升高(P<0.01)；治療后組間比較，針藥組血清5-HIAA濃度升高較多(P<0.01)。見圖1。

圖1 兩組患者治療前后5-HIAA比較

2.4 兩組患者治療前后NE比較兩組患者治療后與治療前比較血清NE濃度均升高(P<0.01，P<0.05)；治療后組間比較，針藥組血清NE濃度升高較多(P<0.05)。見圖2。

圖2 兩組患者治療前后NE比較

2.5 兩組患者治療前后DA比較兩組患者治療后與治療前比較血清DA濃度均升高(P<0.01)；治療后組間比較，針藥組血清DA濃度升高稍多，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖3。

圖3 兩組患者治療前后DA比較

2.6 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較兩組患者治療后與治療前比較子宮內(nèi)膜厚度無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后組間比較，兩組差值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較 (例，

3 討論

中醫(yī)學的古典醫(yī)籍中，并沒有與女性圍絕經(jīng)期抑郁癥相對應的病名，根據(jù)該疾病的臨床表現(xiàn)，可將其歸于“臟躁”“百合病”“郁證”“不寐”以及近代中醫(yī)婦科中“經(jīng)斷前后諸證”或“絕經(jīng)前后諸證”等范疇。其基本病機為腎虛，腎藏精，為先天之本，腎氣的盛衰在人的生命過程有著極其重要的作用，女子年屆七七，腎精漸衰，精血不足，沖任虛損，天癸將竭，臟腑失其濡養(yǎng)，陰陽平衡失調(diào)，則可發(fā)為本病，而其發(fā)病還與心、肝、腦等臟腑關系密切[7]。

現(xiàn)代醫(yī)學對圍絕經(jīng)期抑郁癥的闡述尚不十分明確，多數(shù)學者認為圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)病是多因素共同影響的結(jié)果，主要包括生物、社會、心理等因素。其發(fā)病機制與下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamus-pitutary-ovary axis，H-P-O軸)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(Hypothalamus-pitutary-Thyroid axis，H-P-T軸)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamus-pitutary-Adrenal axis，H-P-A軸)及相關神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂或失調(diào)有關。

大量研究已證實，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)(主要包括5-HT系統(tǒng)、NE系統(tǒng)、DA系統(tǒng))的平衡失調(diào)與圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)病密切相關。神經(jīng)生理學的進展表明，邊緣系統(tǒng)部位的神經(jīng)過程在情緒活動中起著重要作用，而5-HT、NE等神經(jīng)遞質(zhì)在邊緣系統(tǒng)的含量最高，這也間接說明了單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在情感調(diào)節(jié)活動中的重要性。5-HT系統(tǒng)在中樞調(diào)節(jié)中主要涉及調(diào)節(jié)情感、記憶、睡眠、警覺、食欲、性欲、內(nèi)分泌功能、應激等，藥理學進展提示，重性抑郁障礙、焦慮等都與中樞某些通路5-HT功能不足有關，5-HT及其代謝產(chǎn)物5-HIAA等含量降低，能產(chǎn)生抑郁癥狀；而5-HT含量升高，則可能發(fā)生狂躁癥[8,9]。NE系統(tǒng)的功能包括參與學習、睡眠、記憶、情緒等方面的調(diào)節(jié)，NE作用于突觸后膜α1受體時中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮，可表現(xiàn)為意識清晰、覺醒、心情愉悅等；NE作用于β2突觸后膜受體時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到抑制，表現(xiàn)為嗜睡、木僵、心情抑郁等。研究表明，對NE系統(tǒng)具有強選擇性的藥物(如地昔帕明)在治療抑郁癥方面有效，提示NE系統(tǒng)至少在抑郁癥狀的表現(xiàn)中起著不可忽視的作用[10]。DA是NE的前體，其有5種受體，研究發(fā)現(xiàn)DA可參與心理應激活動及精神情緒活動，腦內(nèi)DA降低時，會出現(xiàn)抑郁情緒，產(chǎn)生抑郁。并有學者相繼證明，長期抗抑郁治療者，幾乎都會誘導增加DA的反應，而情感淡漠、意志減退等癥狀可能與皮層內(nèi)尤其是前額葉皮質(zhì)DA功能相對低下有關[11]。此外，γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，有資料顯示，γ-氨基丁酸(GABA)以及神經(jīng)活性肽類物質(zhì)，如內(nèi)源性阿片肽、血管緊張素等能抑制GnRH神經(jīng)元的分泌活動，在情感障礙發(fā)病中也有一定作用。第二信使系統(tǒng)，如cAMP系統(tǒng)、磷酸肌醇(IP)系統(tǒng)等不平衡，可導致狂躁或抑郁。研究顯示，腦內(nèi)乙酰膽堿(Ach)增加，NE減少，可誘發(fā)抑郁[10]。

近年來，中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期抑郁的療效受到較大關注與肯定，然而，治法以單一療法為主，較少見到兩種或以上療法相結(jié)合治療的報道。筆者導師已在前期就補腎解郁清心方治療本病進行了大量的實驗及臨床研究，同時也有文獻報道針灸治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的良好療效。針灸或中藥治療女性圍絕經(jīng)期抑郁癥能有效改善下丘腦-垂體-卵巢軸(H-P-O軸)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(H-P-A軸)以及下丘腦-垂體-甲狀腺軸(H-P-T軸)的功能狀態(tài)，糾正內(nèi)分泌紊亂，有效促使內(nèi)分泌環(huán)境重歸平衡。同時還能提高單胺類物質(zhì)在體內(nèi)的含量，使之起到抗抑郁作用。

本研究以補腎解郁清心方結(jié)合針灸治療圍絕經(jīng)期抑郁癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針灸結(jié)合中藥補腎解郁清心方能有效改善圍絕經(jīng)期抑郁癥患者相關癥狀，總體療效優(yōu)于單一中藥治療。針藥組、中藥組均能有效降低HAMD積分、KMI評分，改善本病相關癥狀，且針藥組優(yōu)于單純中藥組。兩種治法均能提高血清5-HIAA、NE、DA濃度，但DA組間比較差異無統(tǒng)計學意義，考慮針藥結(jié)合治療圍絕經(jīng)期抑郁癥能通過提高血清5-HIAA、NE、DA等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，阻斷5-HT的再攝取，從而發(fā)揮抗抑郁的作用，且在提升血清5-HIAA和NE含量方面，針藥組優(yōu)于中藥組。

結(jié)合上述課題研究結(jié)果，在此認為，圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)生，是因為圍絕經(jīng)期女性卵巢功能逐漸衰退，雌激素分泌減少，對下丘腦、垂體的負反饋降低，導致H-P-O軸功能呈現(xiàn)紊亂狀態(tài)，進而影響H-P-A軸、H-P-T軸、神經(jīng)遞質(zhì)以及細胞因子的平衡失調(diào)。這些系統(tǒng)間并非獨立存在，而是相互協(xié)調(diào)、相互影響，并參與信息交流，實現(xiàn)交叉對話，共同維持穩(wěn)定的機體內(nèi)環(huán)境。而針灸結(jié)合中藥能有效緩解圍絕經(jīng)期抑郁癥癥狀，改善調(diào)節(jié)H-P-O軸、H-P-T軸的功能狀態(tài)，提高圍絕經(jīng)期女性單胺類物質(zhì)在體內(nèi)的含量，糾正內(nèi)分泌紊亂，最終達到抗抑郁作用。同時，針藥結(jié)合治療圍絕經(jīng)期抑郁癥不良反應少，在治療該疾病方面，具備安全有效的優(yōu)勢。

[1] 謝幸,茍文麗. 婦產(chǎn)科學[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2013: 14-15.

[2] Wulf H-U. At last-A new and precise international set of menopause-related deinitions[J]. Menpause Management, 2003, 19(1): 47.

[3] Mitchell AJ,Vaze A,Rao S. Clinical diagnosis of depressionin primary care: a meta-analysis[J].Lancet, 2009, 374(9704)：1817-1818.

[4] 徐泰,陳強,莊建林. 中國女性圍絕經(jīng)期抑郁癥狀患病現(xiàn)狀的Meta分析[J]. 社區(qū)醫(yī)學雜志, 2015, 13(1): 6-9.

[5] 中華醫(yī)學會精神科分會. 中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD-3)[M].3版. 濟南: 山東科學技術(shù)出版社, 2001: 86-87.

[6] American Psychiatric-Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders fiifth edition[M]. Arlington VA: American, Psychiatric Association, 2013: 80-82.

[7] 董莉,歸綏琪. 圍絕經(jīng)期抑郁癥的研究進展[J]. 國外醫(yī)學婦幼保健分冊, 2004, 15(4): 237-240.

[8] 劉艷玲,宋卓敏,丁雨. 更年期抑郁癥與海馬、皮質(zhì)5-HTR1AmRNA相關性的實驗研究[J]. 時珍國醫(yī)國藥, 2010, 21(8): 1898-1900.

[9] 沈漁邨. 精神病學[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2014: 545-586.

[10] 郝偉,于欣. 精神病學[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2013: 3-4.

[11] Stockmeier F. Antidepressant Discontinuation Syndrome: an Update on Serotonin Reuptake Inhibitions[J]. J Clin Psychiatry, 2003, 58(7): 543.

Effectof Combining Acupuncture with Chinese Medicine on Neurotransmitters in Patients with Perimenopausal Depression

HUANG Hongli XIE Yuan DONG Li△

(Department of Gynecology, Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China)

Objective To investigate the effect of Bushen Jieyu Qingxin prescription integrating with acupuncture in treating perimenopausal depression, andto explore the effect of combining acupuncture with Chinese medicine treatment on perimenopausal depression patients' 5-HIAA, NE and DA. Method Based on the inclusion criteria and exclusion criteria of perimenopausal depression, 60 patients were recruited from the outpatient departments of Gynecology and Acupuncture of Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, and they were randomly divided into Chinese medicine group of 30 cases have been treated by Bushen Jieyu Qingxin prescription for 12 weeks and integrated treatment group of 30 cases have received integrated treatment group (Chinese medicine and acupuncture group) for 12 weeks.The HAMD, KMI, examine5-HIAA, NE, DA and the thickness of endometrium before and after treatment wereevaluated.Results Both methods had effect on perimenopausal depression, but the integrated treatment works better (P<0.05). After treatment, HAMD and KMI score of the integrated treatment group decreased obviously (P<0.01),and group comparison showed HAMD and KMI score of the integrated treatment group were lower than those of the single group (P<0.01,P<0.05). After treatment, the serum concentration of 5-HIAA, NE and DA in the integrated group and the serum concentration of 5-HIAA and DA in the single group both increased obviously (P<0.01). The serum concentration of NE in the single group increased (P<0.05). Group comparison of 5-HIAA and NE in the integrated group increased more obviously (P<0.01 andP<0.05, respectively), while the result of DA appeared no significant difference (P>0.05).Conclusion Integrated treatment can relieve the symptoms of perimenopausal depression, reduce the score of HAMD, SDS and Kupperman scale, and its effect is quicker. Integrated treatment effectively increased the amount of monoamine substances (5-HIAA, NE, DA) in vivo, and had an antidepressant effect for this reason.

Perimenopausal depression; Acupuncture and Chinese medicine; Neurotransmitters

上海市進一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃朱氏婦科流派傳承研究基地(No.ZY-CCCX-1-1013)；國家中醫(yī)藥管理局“朱氏婦科流派傳承研究工作室”項目；上海市科委自然基金項目(No.16ZR1438000)；上海市中醫(yī)藥發(fā)展三年行動計劃項目(No.ZYSNXD-CC-ZDYJ051)

上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科(上海 200437)

△通訊作者

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.21.007

1003-8914(2016)-21-3083-04

?綏琪

2016-05-09)