潘文志 周達(dá)新 葛均波

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)在我國(guó)的發(fā)展現(xiàn)狀及中西方差異

潘文志 周達(dá)新 葛均波

潘文志，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科副主任醫(yī)師。2009年獲得復(fù)旦大學(xué)心內(nèi)科博士學(xué)位。熟練掌握各種結(jié)構(gòu)性心臟病及肺動(dòng)脈高壓的診治，尤其是先天性心臟病的微創(chuàng)介入手術(shù)。作為術(shù)者之一參與國(guó)內(nèi)首例經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）、亞洲首例經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾合術(shù)（MitraClip）、世界首例經(jīng)皮自膨脹肺動(dòng)脈瓣置入術(shù)（PPVI），并負(fù)責(zé)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院這3項(xiàng)技術(shù)相關(guān)患者的術(shù)前篩選及術(shù)后隨訪，主編國(guó)內(nèi)第一部經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜治療術(shù)（TVT）專(zhuān)著《經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜治療術(shù)》，作為第二執(zhí)筆人撰寫(xiě)《經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，在國(guó)內(nèi)TVT領(lǐng)域具有較高知名度。已發(fā)表SCI論文30篇（累計(jì)影響因子96分），中文論文80余篇。獲上海市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)（2014年）、上海市醫(yī)學(xué)科技三等獎(jiǎng)（2013年）各1項(xiàng)。任《中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》編委。申請(qǐng)TVT相關(guān)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利3項(xiàng)。

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）是心臟介入領(lǐng)域中的一項(xiàng)革命性新技術(shù)。目前指南推薦外科手術(shù)禁忌或高危的主動(dòng)脈瓣狹窄患者為T(mén)AVR適應(yīng)證[1-2]。新近研究顯示，外科手術(shù)中危、低?；颊咝蠺AVR術(shù)也是可行的[3-4]。TAVR在歐美國(guó)家迅速發(fā)展，目前病例已累計(jì)超過(guò)20萬(wàn)，在某些中心早已成為常規(guī)治療手段。國(guó)內(nèi)TAVR自2010年10月首例患者成功治療的報(bào)道以來(lái)[5]，也逐步推廣應(yīng)用。本文對(duì)TAVR在我國(guó)的現(xiàn)狀進(jìn)行梳理概括，同時(shí)分析中西方TAVR發(fā)展的差異。

1 TAVR起步

在國(guó)外，早在1992年Anderson等[6]就報(bào)道了TAVR動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功。2002年Cribier等[7]完成了第一例人體TAVR術(shù)，開(kāi)創(chuàng)了經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換的新時(shí)代。國(guó)內(nèi)TAVR發(fā)展相對(duì)滯后。2007年，第二軍醫(yī)大學(xué)秦永文教授和江蘇省人民醫(yī)院孔祥清教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)始研制瓣膜支架，同時(shí)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，并最終取得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功[8-9]。2010年10月3日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（下稱(chēng)中山醫(yī)院）葛均波院士團(tuán)隊(duì)成功實(shí)施國(guó)內(nèi)首例人體TAVR[5]，開(kāi)創(chuàng)了我國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜置換臨床治療的先河。此后，北京阜外心血管病醫(yī)院、北京301醫(yī)院、第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院（下稱(chēng)長(zhǎng)海醫(yī)院）、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（下稱(chēng)浙醫(yī)二院）、四川華西醫(yī)院等也相繼開(kāi)展了TAVR術(shù)。這些醫(yī)院起先使用的瓣膜均產(chǎn)自國(guó)外：除長(zhǎng)海醫(yī)院使用美國(guó)Edwards公司的Sapien球囊擴(kuò)張瓣膜外，其余醫(yī)院均使用美國(guó)美敦力公司的CoreValve自膨脹瓣膜。2012年9月，北京阜外心血管病醫(yī)院首次使用國(guó)產(chǎn)的瓣膜（Venus A）成功進(jìn)行TAVR，并啟動(dòng)了該瓣膜臨床注冊(cè)研究，標(biāo)志著TAVR瓣膜國(guó)產(chǎn)化時(shí)代已經(jīng)到來(lái)[10]。

2 國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀

目前全國(guó)約有10個(gè)省市、20家醫(yī)院共完成600余例TAVR手術(shù)。其中，北京阜外心血管病醫(yī)院、浙醫(yī)二院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、中山醫(yī)院這4家醫(yī)院手術(shù)量較大，已經(jīng)成為比較成熟的TAVR中心。大多數(shù)的患者使用國(guó)產(chǎn)瓣膜，這使得我國(guó)TAVR手術(shù)中國(guó)產(chǎn)瓣膜逐漸成為主流。目前國(guó)內(nèi)TAVR使用的瓣膜情況為Venus A瓣膜（產(chǎn)自中國(guó)，約220例）、J-Valve（產(chǎn)自中國(guó)，約150例）、VitaFlow-Valve（產(chǎn)自中國(guó)，約130例）、CoreValve瓣膜（產(chǎn)自美國(guó)，約100例）、Edwards Sapien XT（產(chǎn)自美國(guó)，20例）。由此得出，約80.6%的患者使用國(guó)產(chǎn)瓣膜。目前Venus A瓣膜、J-Valve、VitaFlow-Valve已經(jīng)完成或者接近完成臨床注冊(cè)認(rèn)證研究，這3種瓣膜有望在今年或明年獲得中國(guó)食品藥品管理局（SFDA）批準(zhǔn)上市，而國(guó)外的瓣膜尚未啟動(dòng)臨床注冊(cè)認(rèn)證研究。另外，國(guó)產(chǎn)瓣膜的預(yù)計(jì)價(jià)格要明顯低于國(guó)外瓣膜，相信今后，國(guó)產(chǎn)瓣膜或可成為T(mén)AVR的首選產(chǎn)品。

2.1 Venus A瓣膜 Venus A瓣膜由杭州啟明醫(yī)療器械公司研發(fā)，是一種自膨脹式的瓣膜，其設(shè)計(jì)類(lèi)似于美敦力CoreValve。人工瓣膜由3片裙體、3個(gè)瓣葉縫制成一體，最后將特殊加工的豬心包縫制在鎳鈦合金支撐架上而制成。裙體距流入?yún)^(qū)底端處有3個(gè)顯影點(diǎn)，便于瓣膜在術(shù)中定位。裙體部分采用全覆膜設(shè)計(jì)，有效地減少周漏，主要起血流導(dǎo)向及支撐作用。人工瓣膜部分采用吊索式設(shè)計(jì)，可大大增加瓣膜的疲勞壽命，同時(shí)增大有效開(kāi)口面積。由于人工瓣膜處于自生瓣之上（又稱(chēng)環(huán)上瓣），能更好適應(yīng)各種形態(tài)的瓣膜，保證瓣膜功能[11]。與國(guó)外CoreValve瓣膜比較，Venus A瓣膜可能存在著流入?yún)^(qū)底端徑向支撐力更大的特點(diǎn)，更適合高主動(dòng)脈瓣鈣化程度較大的患者。2014年中國(guó)心臟大會(huì)期間，高潤(rùn)霖院士公布了Venus A瓣膜初期臨床結(jié)果：研究共納入全國(guó)5家心臟中心的81例行TAVR手術(shù)的高危主動(dòng)脈瓣狹窄患者，其中男性42例（51.9%），平均年齡75歲，平均美國(guó)胸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)（STS）評(píng)分4.98%。研究顯示，30d手術(shù)成功率96.3%，全因死亡率4.9%。術(shù)后患者心功能明顯好轉(zhuǎn)。超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示，術(shù)后患者的跨瓣壓差明顯改善，主動(dòng)脈反流量顯著減少。

2.2 J-Valve瓣膜 J-Valve瓣膜為經(jīng)心尖主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)，由蘇州杰成醫(yī)療科技有限公司研發(fā)，也是一種自膨脹式瓣膜，但支架較短。J-Valve的最大特點(diǎn)是在支架外面有3個(gè)錨定腳：手術(shù)時(shí)，將瓣膜系統(tǒng)穿過(guò)心尖經(jīng)左心室放至升主動(dòng)脈，然后將其拉向主動(dòng)脈竇，3個(gè)錨定腳可自動(dòng)卡在主動(dòng)脈瓣底部。這就是說(shuō)，瓣膜具有自動(dòng)定位的功能，不需要醫(yī)生去尋找主動(dòng)脈瓣環(huán)、定位瓣膜。同時(shí)，因?yàn)榫哂绣^定腳，該瓣膜除了可以治療主動(dòng)脈瓣狹窄，也可以治療主動(dòng)脈瓣反流[12]。2014年3月，J-Valve在四川大學(xué)華西醫(yī)院成功完成了首例人體植入。

2.3 VitaFlow-Valve瓣膜 VitaFlow-Valve瓣膜是由上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團(tuán)）有限公司研發(fā)的自膨脹介入性主動(dòng)脈瓣膜。人工瓣膜由抗鈣化的牛心包制成，縫制在鎳鈦合金支撐架上。鎳鈦合金支架較為稀疏，使得其更容易過(guò)弓，不容易引起冠狀動(dòng)脈堵塞。流入?yún)^(qū)的裙邊翻折至外面，可更好地防止瓣周漏。其釋放系統(tǒng)采用電動(dòng)釋放，更容易操作，術(shù)者可以同時(shí)釋放瓣膜和固定鋼絲，手術(shù)協(xié)調(diào)性更好。2014年9月中山醫(yī)院完成首例VitaFlow-Valve瓣膜植入的TAVR手術(shù)，同時(shí)該醫(yī)院牽頭啟動(dòng)了多中心臨床試驗(yàn)。目前臨床注冊(cè)研究的病例入選業(yè)已完成，隨訪研究正在進(jìn)行中。

3 中西方差異

我國(guó)TAVR的候選患者及技術(shù)上，與西方國(guó)家存在著一些差異，簡(jiǎn)介如下。

3.1 二葉式主動(dòng)脈瓣（BAV）比例較高 目前國(guó)內(nèi)所有TAVR病例中，約1/3為BAV狹窄。各大中心研究結(jié)果提示，我國(guó)TAVR的候選患者中，BAV約占50%。筆者回顧性分析2004年1月至2012年12月在我院就診并且行超聲心動(dòng)圖檢查的患者，從中連續(xù)選取重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者（可合并主動(dòng)脈瓣反流，但主動(dòng)脈瓣狹窄為主要的病變）1 371例[13]，男性791例，女性580例，年齡（61.3±13.5）歲，＜40歲95例（60.0%）、40～59歲456例（57.5%）、60～69歲431例（42.7%）、70～79歲308例（43.2%）、≥80歲81例（21.0%）。由于BAV狹窄非常常見(jiàn)，國(guó)內(nèi)醫(yī)院積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。目前各大中心經(jīng)驗(yàn)看來(lái)，BAV和三葉式主動(dòng)脈瓣TAVR效果并無(wú)太大差異[14]。因此，《經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》將BAV作為T(mén)AVR的相對(duì)適應(yīng)證，建議BAV伴重度鈣化性狹窄，外科手術(shù)禁忌、存在主動(dòng)脈瓣狹窄相關(guān)性癥狀、預(yù)期術(shù)后壽命超過(guò)1年、解剖上適合TAVR的患者可在有經(jīng)驗(yàn)的中心嘗試此項(xiàng)手術(shù)[15]。

3.2 主動(dòng)脈瓣鈣化程度較高 我國(guó)的TAVR候選病例中，鈣化程度明顯高于西方人群。Jilaihawi等[16]將我國(guó)TAVR候選病例和洛杉磯TAVR候選病例進(jìn)行CT血管造影（CTA）結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)我國(guó)TAVR病例主動(dòng)脈瓣鈣化程度是西方人群的3倍（421mm3比142mm3）。因此，對(duì)于我國(guó)人群，設(shè)計(jì)的TAVR瓣膜應(yīng)該注意到這一特點(diǎn)，其流入?yún)^(qū)的徑向應(yīng)具備足夠的支撐力。

3.3 主動(dòng)脈瓣反流多于主動(dòng)脈瓣狹窄 我國(guó)主動(dòng)脈瓣疾病流行病學(xué)特點(diǎn)可能不同于國(guó)外：國(guó)外主動(dòng)脈瓣狹窄較主動(dòng)脈瓣反流發(fā)病率高，我國(guó)則相反。筆者從中山醫(yī)院2005至2013年超聲心動(dòng)圖資料中篩選出2組人群：年齡65～74歲組（49 995例）和年齡≥75歲組（34 671例）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：主動(dòng)脈瓣反流（中度以上）患者的比例均為主動(dòng)脈瓣狹窄（中度以上）的3倍左右（65～74歲組2.12%比0.75%，≥75歲組2.85%比0.89%，均P＜0.01）。在65～74歲組中，重度主動(dòng)脈瓣反流發(fā)生率與重度主動(dòng)脈瓣狹窄相似（0.52%比0.54%），而≥75歲組，重度主動(dòng)脈瓣反流發(fā)生率比重度主動(dòng)脈瓣狹窄高（0.95%比0.57%，P＜0.01）[17]。長(zhǎng)海醫(yī)院長(zhǎng)達(dá)20年的1項(xiàng)心外科數(shù)據(jù)庫(kù)分析也顯示，在外科主動(dòng)脈瓣換瓣患者中，主動(dòng)脈瓣反流比例明顯高于主動(dòng)脈瓣狹窄者[18-19]。因?yàn)镴-Valve瓣膜可以治療主動(dòng)脈反流，所以在其臨床試驗(yàn)中，相當(dāng)比例的主動(dòng)脈瓣反流患者選擇了J-Valve瓣膜。我國(guó)在主動(dòng)脈瓣反流的TAVR方面，積累了較多經(jīng)驗(yàn)，處于世界先進(jìn)地位[12]?！督?jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》也指出，單純性主動(dòng)脈瓣反流，將來(lái)也可能成為T(mén)AVR的適應(yīng)證。

3.4 股動(dòng)脈內(nèi)徑較細(xì) 相對(duì)于西方患者，我國(guó)患者身材較矮小，股動(dòng)脈也較細(xì)。Jilaihawi等[16]將我國(guó)TAVR候選病例和洛杉磯TAVR候選病例進(jìn)行CTA結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)我國(guó)股動(dòng)脈平均內(nèi)徑為6.5mm，而洛杉磯TAVR候選病例為股動(dòng)脈平均內(nèi)徑為7.8mm。目前瓣膜系統(tǒng)，對(duì)股動(dòng)脈內(nèi)徑要求為＞6.0mm，這導(dǎo)致部分患者不能滿(mǎn)足經(jīng)股動(dòng)脈途徑行TAVR。我中心采用經(jīng)頸動(dòng)脈途徑，成功完成4例TAVR。經(jīng)頸動(dòng)脈途徑TAVR在我國(guó)患者中，可能具有較大價(jià)值[20]。

4 展望

我國(guó)估計(jì)有數(shù)百萬(wàn)的主動(dòng)脈瓣疾病患者[17-21]，TAVR是一種前景廣闊的革命性新技術(shù)，目前，TAVR在我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入高速發(fā)展階段，國(guó)產(chǎn)瓣膜近期可能獲批上市。屆時(shí)，我國(guó)TAVR病例數(shù)將出現(xiàn)指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，使得廣大的患者獲益。國(guó)產(chǎn)瓣膜也可能是未來(lái)我國(guó)TAVR的主流器械。BAV、單純性主動(dòng)脈瓣反流以及中低危患者將來(lái)也可能成為我國(guó)TAVR指南推薦適應(yīng)證[22]。

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2016-09-19）

（本文編輯：楊麗）

上海市科委產(chǎn)學(xué)研項(xiàng)目子課題（14DZ1941500），“上海市科委科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”生物醫(yī)藥領(lǐng)域科技支撐項(xiàng)目（16441908100）

200032 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科

潘文志，E-mail：pan.wenzhi@zs-hospital.sh.cn