朱齊豐 劉先寶 王建安

●主動(dòng)脈瓣狹窄治療進(jìn)展專題報(bào)道

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)：2016現(xiàn)狀、研究進(jìn)展及熱點(diǎn)問題

朱齊豐 劉先寶 王建安

王建安，醫(yī)學(xué)博士、教授、博士生導(dǎo)師。全國“白求恩”獎(jiǎng)?wù)芦@得者，吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)獲得者，國家重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目（973）首席科學(xué)家、全國高等學(xué)校長學(xué)制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)規(guī)劃教材（最新版）《內(nèi)科學(xué)》共同主編、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)副主任委員、《中華心血管病雜志》副總編輯、美國加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）里根醫(yī)學(xué)中心客座教授、浙江省特級(jí)專家?，F(xiàn)任浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院院長、心臟中心主任，《心電與循環(huán)》雜志、《World Journal of Emergency Medicine》主編，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)主任委員，同時(shí)擔(dān)任國家臨床重點(diǎn)?？啤难軆?nèi)科、浙江省心血管病診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、浙江省心血管病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科、浙江省創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)的學(xué)術(shù)帶頭人，是我國著名的心血管病臨床專家、醫(yī)學(xué)研究者和教育者。在亞太地區(qū)率先開展Algisyl-LVR可植入性水凝膠治療擴(kuò)張型心肌疾病，在經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入術(shù)、左心耳封堵術(shù)、冠脈功能和影像指導(dǎo)的支架術(shù)等心血管介入領(lǐng)域位居全國領(lǐng)先。作為第一完成人獲國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，省科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)2項(xiàng)，二等獎(jiǎng)2項(xiàng)；作為第一發(fā)明人獲國家發(fā)明專利6項(xiàng)。2016年3月榮獲浙江省科技重大貢獻(xiàn)獎(jiǎng)。

隨著全球人口老齡化程度的加深，瓣膜性心臟病在老年人群中的患病率逐年增高，2006年＞75歲的老年人群中發(fā)病率已達(dá)13.3%[1]。主動(dòng)脈瓣狹窄是老年瓣膜性心臟病中危害較大的一類疾病，傳統(tǒng)的治療方案主要為藥物保守治療和外科手術(shù)換瓣治療。藥物保守治療對(duì)于患者的預(yù)后改善效果有限，外科手術(shù)雖可明顯改善預(yù)后，但由于老年患者往往合并多種疾病，同時(shí)伴隨心肺功能差等原因而無法耐受手術(shù)。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）為主動(dòng)脈瓣狹窄患者提供了一種創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的治療手段[2]，現(xiàn)將該技術(shù)的總體現(xiàn)狀、研究進(jìn)展、熱點(diǎn)問題等做一綜述。

1 總體現(xiàn)狀

TAVR不同于傳統(tǒng)外科手術(shù)，它通過股動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈等血管路徑（部分通過經(jīng)心尖等其他途徑）建立體內(nèi)外通路，借助導(dǎo)絲、輸送系統(tǒng)等裝置，將經(jīng)折疊的人工瓣膜運(yùn)輸至主動(dòng)脈根部逐步釋放，替代原有病變的主動(dòng)脈瓣發(fā)揮功能，解除機(jī)械性梗阻。自2002年法國Cribier等[3]為外科手術(shù)禁忌的主動(dòng)脈瓣狹窄患者實(shí)施首例TAVR后，TAVR已在全世界各地廣泛開展，迄今為止已有超過30萬例患者接受了TAVR治療。我國自2010年葛均波院士開展首例TAVR以來，已有27個(gè)中心嘗試開展，累計(jì)開展約700例（經(jīng)股動(dòng)脈途徑550例左右），應(yīng)用的瓣膜類型包括：CoreValve（美敦力公司）、Lotus（波士頓科學(xué)公司）、Edwards Sapien（愛德華公司）、Venus A（杭州啟明醫(yī)療，已完成臨床試驗(yàn)）、VitaFlow（上海微創(chuàng)公司）和J-Valve（蘇州杰成公司，已完成臨床試驗(yàn)）。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（下稱浙醫(yī)二院）是國內(nèi)首批開展TAVR的醫(yī)學(xué)中心，截至目前已完成近200例，使用瓣膜種類包括CoreValve、Lotus、Venus A、VitaFlow和J-Valve，手術(shù)途徑包括經(jīng)股動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、升主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和心尖途徑。

自膨脹式瓣膜（以CoreValve系列瓣膜為代表）與球囊擴(kuò)張式瓣膜（以Sapien系列瓣膜為代表）已完成各自初代瓣膜的臨床試驗(yàn)，并已獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。PARTNER研究是Edwards Sapien主動(dòng)脈瓣的TAVR臨床研究，選取外科手術(shù)高危和禁忌患者開展隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了外科手術(shù)高?；颊逿AVR于外科手術(shù)換瓣的非劣效性和TAVR于保守治療的優(yōu)效性[2,4]。CoreValve US Pivotal Trial是CoreValve主動(dòng)脈瓣的臨床研究，起始時(shí)間晚于PARTNER研究，對(duì)外科手術(shù)高危和禁忌患者同樣的探索，證實(shí)了TAVR在1年生存率指標(biāo)上較保守治療、外科手術(shù)換瓣治療的優(yōu)效性[5-6]。

各大臨床試驗(yàn)的結(jié)果逐步明確，國外權(quán)威指南對(duì)自身進(jìn)行了修改，公布了TAVR的推薦等級(jí)：外科手術(shù)高危的重度有癥狀主動(dòng)脈瓣狹窄患者可行TAVR治療（Ⅱa,B）；若術(shù)后癥狀可得到明顯改善、預(yù)期壽命超過1年，外科手術(shù)禁忌的重度有癥狀主動(dòng)脈瓣狹窄患者應(yīng)行TAVR治療（Ⅰ，B）[7-8]。

2 研究進(jìn)展

TAVR在外科手術(shù)禁忌、高?；颊咧袘?yīng)用已得到充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。隨著該技術(shù)的廣泛開展，臨床研究者近年來正逐步探索TAVR目前適應(yīng)證以外的臨床應(yīng)用，主要包括中低?；颊?、二葉式主動(dòng)脈瓣（BAV）患者及外科生物瓣衰敗患者的TAVR應(yīng)用。

2.1 中低危患者的TAVR應(yīng)用 外科中低?；颊咧蠺AVR的應(yīng)用是近來眾多學(xué)者的研究方向，NOTION、PARTNER2等大型臨床研究均顯示了中低危患者中應(yīng)用TAVR的可行性[9-10]。PARTNER2研究將2 032例嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄、中?；颊唠S機(jī)分配為至TAVR組或外科手術(shù)換瓣治療組，結(jié)果顯示，兩組的主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為19.3%與21.1%（HR=0.89；95%CI=0.73～1.09；非劣效性P=0.001），在股動(dòng)脈入路組，TAVR主要終點(diǎn)發(fā)生率比外科手術(shù)低（HR=0.79；95%CI=0.62～1），而經(jīng)心尖組兩者無差別，由此可見,與外科手術(shù)相比，TAVR在中?；颊咧芯哂蟹橇有浴dwards公司的新一代瓣膜Sapien 3也已在中?；颊弋?dāng)中開展臨床試驗(yàn)，近來有研究通過傾向性匹配評(píng)分，以1年死亡、卒中、瓣膜中重度反流作為聯(lián)合觀察終點(diǎn)，探索并證實(shí)了Sapien 3在中?；颊咧邢噍^于外科手術(shù)的優(yōu)效性[11]。

2.2 BAV的TAVR應(yīng)用 BAV是最常見的先天性心臟瓣膜病，BAV狹窄患者具有瓣葉鈣化嚴(yán)重而不均勻、瓣葉大小不對(duì)稱、合并有升主動(dòng)脈疾病等問題，是目前TAVR治療的相對(duì)禁忌證[8]。我國多家中心在進(jìn)行TAVR臨床試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)接受TAVR手術(shù)的患者BAV比例高達(dá)30%～50%，遠(yuǎn)高于國際比例。浙醫(yī)二院前180例TAVR患者中BAV患者63例（35%）。因此，BAV患者TAVR是我國臨床研究者的關(guān)注重點(diǎn)。在我國，TAVR目前的相對(duì)適應(yīng)證為BAV伴重度鈣化性狹窄，外科手術(shù)禁忌、存在主動(dòng)脈瓣狹窄相關(guān)性癥狀、預(yù)期術(shù)后壽命超過1年、解剖上適合TAVR[12]。最近有國外研究分析了近10年接受TAVR治療的BAV患者，結(jié)果顯示BAV患者行TAVR手術(shù)的臨床預(yù)后較好，使用新一代TAVR瓣膜可以降低瓣周漏發(fā)生率，提高手術(shù)成功率[13]。隨著臨床試驗(yàn)的推進(jìn)和新型瓣膜的研制，BAV可能在不久的將來得到指南的推薦。

2.3 外科生物瓣衰敗的TAVR應(yīng)用 外科手術(shù)主動(dòng)脈瓣換瓣的生物瓣使用年限一般為8～15年，當(dāng)其瓣膜退變、功能喪失時(shí)，二次外科手術(shù)往往風(fēng)險(xiǎn)大，難度高，死亡率高。TAVR的瓣中瓣（valve-invalve）技術(shù)為此類患者提供了新的選擇。Dvir等[14]對(duì)VIVID多中心注冊(cè)研究中的TAVR患者進(jìn)行回顧性分析，通過該研究選取全球范圍55家中心459例采用TAVR瓣中瓣技術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后1年生存率達(dá)到83.2%且瓣膜血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)良好。此外，對(duì)比常規(guī)TAVR患者，這部分患者TAVR術(shù)后的瓣周漏和起搏器植入率更低，然而術(shù)后冠狀動(dòng)脈阻塞率更高。該研究支持將TAVR作為生物瓣衰敗患者的再次干預(yù)方案。TAVR技術(shù)的迅速發(fā)展，給外科生物瓣置換后瓣膜退變、需要二次手術(shù)的高?；颊咛峁┝艘环N新方法，但目前這一方法仍未得到指南推薦在臨床上廣泛應(yīng)用，尚需積累更多的經(jīng)驗(yàn)。目前正有越來越多的研究開始關(guān)注TAVR在這一方面的應(yīng)用[15]。

3 熱點(diǎn)問題

與許多新興技術(shù)相同，TAVR也存在著一些爭(zhēng)議性的熱點(diǎn)問題，如人工瓣膜血栓、瓣膜耐久性。對(duì)熱點(diǎn)問題的研究、討論，有助于TAVR技術(shù)的逐步完善、進(jìn)步。

3.1 人工瓣膜血栓 瓣膜血栓問題和瓣葉增厚現(xiàn)象與瓣膜功能和患者預(yù)后直接掛鉤，逐漸成為TAVR的研究熱點(diǎn)。一項(xiàng)多中心回顧性研究將“瓣膜血栓”定義如下：抗凝治療有效或根據(jù)影像學(xué)檢查、病理組織學(xué)證據(jù)診斷的血栓引起的瓣膜功能異常；排除感染原因后，瓣膜上活動(dòng)性團(tuán)塊高度懷疑血栓[16]。該研究共納入4 266例TAVR患者，發(fā)現(xiàn)26例患者存在瓣膜血栓，發(fā)生率達(dá)0.6%。這些患者主要表現(xiàn)為活動(dòng)后氣急（17例，65%），其他患者無明顯癥狀改變。在這批診斷為瓣膜血栓的患者中，從TAVR手術(shù)到發(fā)現(xiàn)瓣膜血栓的時(shí)間中位數(shù)是181d。超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)包括顯著升高的平均跨瓣壓差（40.5±14.0）mmHg，瓣葉增厚（20例，77%），以及瓣葉上發(fā)現(xiàn)血栓樣團(tuán)塊（6例患者，23%）。在23例血栓患者中，抗凝治療2個(gè)月顯著降低了平均跨瓣壓差。

還有文獻(xiàn)報(bào)道了應(yīng)用CT診斷人工瓣葉增厚、活動(dòng)異常等現(xiàn)象，并懷疑瓣膜血栓的發(fā)生率高達(dá)15%～20%，并且這一影像學(xué)異常和心力衰竭癥狀或者超聲心動(dòng)圖上的跨瓣壓差改變并不相關(guān)[17-18]。華法林抗凝可以降低新發(fā)瓣葉活動(dòng)異常的發(fā)生率，并且在已發(fā)生瓣葉活動(dòng)異常的患者中應(yīng)用華法林可以改善瓣葉的活動(dòng)度。

瓣膜血栓問題的存在，使得TAVR術(shù)后的抗栓方案逐漸成為研究熱點(diǎn)。目前TAVR的抗栓方案主要是沿用了冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的方案，但缺乏隨機(jī)對(duì)照臨床研究的證據(jù)支持。采用較多的是3～6個(gè)月雙聯(lián)抗血小板，后改為終生阿司匹林單抗；若口服抗凝藥，則采用單抗加華法林。然而，外科手術(shù)置換生物主動(dòng)脈瓣后，ACC/AHA指南推薦使用3個(gè)月的華法林短期抗凝。因此，目前越來越多的關(guān)于TAVR術(shù)后抗栓方案選擇的臨床研究在進(jìn)行中。

3.2 瓣膜耐久性 隨著TAVR逐漸被應(yīng)用于中低危患者中，瓣膜耐久性越來越受到關(guān)注[19]。目前TAVR瓣膜中期隨訪的數(shù)據(jù)結(jié)果比較樂觀，但是關(guān)于5年后人工瓣膜情況的數(shù)據(jù)仍相當(dāng)缺乏。根據(jù)外科生物瓣膜的經(jīng)驗(yàn)，為得到可靠的瓣膜耐久性數(shù)據(jù)，至少需要10年隨訪。理想情況下，不管是傳統(tǒng)的外科手術(shù)還是TAVR，生物瓣膜的使用年限應(yīng)該超過接受手術(shù)患者的預(yù)期壽命。

根據(jù)外科生物瓣膜的經(jīng)驗(yàn)，瓣膜毀損的主要原因是結(jié)構(gòu)性瓣膜退化。結(jié)構(gòu)性瓣膜退化是緩慢漸變的過程，主要由于瓣膜連接處和底部的鈣化所引起。目前，TAVR瓣膜長期隨訪的數(shù)據(jù)非常有限，2016年EuroPCR會(huì)議上加拿大Danny Dvir教授報(bào)道了Sapien瓣膜的長期隨訪結(jié)果，認(rèn)為8年內(nèi)50%左右的瓣膜發(fā)生了退化，但是采用的標(biāo)準(zhǔn)存在諸多爭(zhēng)議：TAVR手術(shù)30d后人工瓣膜發(fā)生中等量以上反流或平均跨瓣壓差超過20mmHg，并且與感染性心內(nèi)膜炎無關(guān)。2016年經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜介入治療大會(huì)（TVT）上John Webb教授報(bào)道，以重度反流或狹窄、需要再次干預(yù)為標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)瓣膜毀損的概率僅1.9%。由于一部分結(jié)構(gòu)性瓣膜退化的患者可能因?yàn)闊o法耐受再次外科手術(shù)或經(jīng)導(dǎo)管瓣中瓣手術(shù)而被忽略，因此1.9%的這一數(shù)據(jù)可能被低估。TAVR術(shù)后瓣膜退化的問題存在著諸多爭(zhēng)議，TAVR術(shù)后長期隨訪瓣膜退化的概率尚不明確，仍需要進(jìn)一步的研究。在TAVR適應(yīng)證拓展到低中危患者和低齡患者前，瓣膜持久性的問題亟待解答。

4 小結(jié)

TAVR近年來得到全世界越來越多臨床研究者的關(guān)注，對(duì)該技術(shù)的思考、改進(jìn)和創(chuàng)新也將進(jìn)一步強(qiáng)化它在治療主動(dòng)脈瓣狹窄中的地位。隨著瓣膜國產(chǎn)化進(jìn)程的加速，未來幾年內(nèi)有2～3款國產(chǎn)瓣膜上市，可以預(yù)期我國將有更多的主動(dòng)脈瓣疾病患者從TAVR中獲益。

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2016-11-10）

（本文編輯：楊麗）

310009 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心臟中心

王建安，E-mail：wang_jian_an@tom.com