祁海文

吉林市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，吉林吉林 132011

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性研究

祁海文

吉林市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，吉林吉林 132011

目的 探討血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性研究。 方法 選擇吉林市中心醫(yī)院及北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2015年1月—2016年5月期間收治的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者35例。其中，男性19例，女性16例，年齡62～79歲，平均年齡(70.5±9.4)歲。病人分組及入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)藥物治療無(wú)效、反復(fù)短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或明顯腦缺血的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者(SIAS組)。對(duì)照組選擇20名健康人，其中男性11名，女性9名，年齡60～78歲，平均年齡（69±8.9）歲。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定SIAS組及對(duì)照組血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平。將35例顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者根據(jù)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度分為3組：輕度組10例（狹窄率30%～49%），中度組16例（狹窄率50%～69%），重度組19例（狹窄率≥70%）。結(jié)果SIAS組手術(shù)前和對(duì)照組血清VEGF值分別為（103.35±16.40)pg/mL、(53.23±8.43)pg/mL，SIAS組手術(shù)前血清VEGF明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清VEGF水平重度組（113.15±9.65）pg/mL，中度組（96.32±6.56）pg/mL，輕度組（78.17±4.34）pg/mL，均明顯高于對(duì)照組(54.16±7.43)pg/mL(P＜0.01)。 結(jié)論 VEGF與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度呈顯著正相關(guān)，VEGF的水平程度可能是SIAS的發(fā)生發(fā)展為缺血性腦卒中的危險(xiǎn)和預(yù)測(cè)因素之一。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄；支架；酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定

癥狀性的腦動(dòng)脈粥樣硬化狹窄（SIAS）是缺血性腦卒中發(fā)生的重要原因[1-3]。隨著神經(jīng)介入技術(shù)不斷發(fā)展，1980年，F(xiàn)ranz等[4]報(bào)道了首例在大腦中動(dòng)脈置入支架的成功病例。由于VEGF可特異性致內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，促進(jìn)新生血管的形成，其分子量為45個(gè)道爾頓[5]，VEGF可使血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增生的啟動(dòng)環(huán)節(jié)得以阻斷，減輕新生血管內(nèi)膜厚度和管腔狹窄程度，為腦血管再狹窄的預(yù)防及治療帶來(lái)新的曙光。該實(shí)驗(yàn)選擇2015年1月—2016年5月對(duì)35例實(shí)驗(yàn)組及20例對(duì)照組患者，監(jiān)測(cè)其外周血VEGF的水平，探討VEGF與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)性研究

1 資料與方法

1.1 一般資料

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組：為吉林市中心醫(yī)院及北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科同期收治的SIAS患者35例(SIAS組)，男19例，女16例；年齡62～79歲，平均年齡(70.5± 9.4)歲。其中顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組中21例（狹窄程度≥50%）行顱內(nèi)動(dòng)脈支架治療。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①DSA證實(shí)狹窄程度≥70%；②該動(dòng)脈狹窄系責(zé)任病變；③治療方式皆為限期支架成形術(shù)。支架術(shù)與末次卒中事件的間隔時(shí)間符合以下標(biāo)準(zhǔn)：TIA患者＞24 h，小卒中患者＞7 d(NIHSS)＜9），大卒中患者＞6周(NIHSS＞9)；④患者至少存在一個(gè)腦動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素。21例患者成功植入支架24枚，其中13例大腦中動(dòng)脈狹窄患者植入了14枚支架，8例基底動(dòng)脈狹窄患者植入了10枚。對(duì)照組：20名健康人為門(mén)診體檢患者。男11名，女9名，年齡60～78歲，平均年齡（69±8.9）歲，對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組兩者之間比較（P＞0.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組于術(shù)前，術(shù)后1、3、7 d及對(duì)照組均清晨采集靜脈血4 mL，取上清液，置于-20℃冰箱待測(cè)血VEGF。

1.2.2 手術(shù)步驟 ①術(shù)前準(zhǔn)備。術(shù)前3 d內(nèi)完成影像檢查，按照WASID[6]（狹窄率=（1-狹窄處管徑/狹窄遠(yuǎn)端管徑）×100%）方法計(jì)算狹窄程度。然后按狹窄率將病變分為重度組(狹窄率≥70%)和中度組(狹窄率為50%～69%),輕度(狹窄率為30%～49%)?；颊咴谛g(shù)前7 d予以拜阿斯匹靈300 mg qd(國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)和波立維75 mg qd(國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083)口服，術(shù)后持續(xù)6個(gè)月以上的抗血小板聚集治療，并依據(jù)AHA指南積極糾正危險(xiǎn)之因素。②手術(shù)操作。全麻下行球囊支架成形術(shù)，手術(shù)步驟詳見(jiàn)文獻(xiàn)[7]。支架大小及直徑的選擇，等于或略小于鄰近的正常動(dòng)脈直徑(1∶1或0.9∶1)。支架植入成功的標(biāo)準(zhǔn)是支架完全覆蓋靶病變，殘余狹窄率≤20%，且前向血流通過(guò)良好。如果第1枚支架未能完全覆蓋，還需要使用第2枚支架覆蓋。

1.2.3 VEGF檢測(cè) 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法，VEGF試劑盒購(gòu)于北京中昊時(shí)代生物技術(shù)中心。實(shí)驗(yàn)由北華大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科協(xié)助完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平比較

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜0.05，見(jiàn)表1。

表1 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組與對(duì)照組血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平比較[（±s），pg／mL]

表1 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組與對(duì)照組血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平比較[（±s），pg／mL]

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.01。

組別VEGF顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組（n=35）對(duì)照組（n=20）t P（104.45±12.00）* 54.16±7.43 8.90 0.003

2.2 VEGF值比較

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄輕度、中度、重度血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄各亞組外周血VEGF值的比較[（±s），pg／mL]

表2 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄各亞組外周血VEGF值的比較[（±s），pg／mL]

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.01。

組別VEGF重度組（n=16）中度組（n=11）輕度組（n=8）對(duì)照組（n=20）（124.26±16.96）*（95.26±7.88）*（79.18±3.79）* 54.16±7.43

3 討論

缺血性腦卒中嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，致殘率、致死率高，該病重在預(yù)防，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)腦血管狹窄患者血清VEGF變化的研究。該研究結(jié)果充分說(shuō)明VEGF與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度呈顯著正相關(guān)，VEGF的水平程度可能是SIAS的發(fā)生發(fā)展為缺血性腦卒中的危險(xiǎn)和預(yù)測(cè)因素之一。

腦卒中發(fā)病和復(fù)發(fā)的主要原因可能是腦血管狹窄，國(guó)外學(xué)者等[8]發(fā)起的研究表明平均隨訪(fǎng)3.9年的患者中，頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段狹窄患者，其腦缺血事件發(fā)生率為27.3%，短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)生率為12．1%，腦卒中發(fā)生率為15.2%。腦血管動(dòng)脈硬化的有多種因素,其中血管內(nèi)皮功能下降是促進(jìn)動(dòng)脈硬化發(fā)展的主要原因，而血管內(nèi)皮損傷則是血管內(nèi)皮功能下降的始動(dòng)因素。VEGF可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,使血管通透性增高，達(dá)到加快新血管的形成。該研究結(jié)果顯示腦內(nèi)動(dòng)脈狹窄組，其外周血中VEGF水平明顯高于對(duì)照組,增高程度與動(dòng)脈狹窄程度呈顯著正相關(guān)性。VEGF廣泛存在分布于人和動(dòng)物的心、腎、肝、眼等許多組織器官中，VEGF產(chǎn)生后與組織器官上的相應(yīng)受體相結(jié)合,從而刺激促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,加快新生血管形成[9]。缺氧狀態(tài)下可促進(jìn)組織器官分泌VEGF,據(jù)這一發(fā)現(xiàn)采取低氧培養(yǎng)的細(xì)胞中VEGF水平和蛋白明顯升高。

國(guó)外學(xué)者[10]研究指出急性心肌梗死患者，血清VEGF明顯增高,可在第7天達(dá)到高峰。有學(xué)者[11]對(duì)有明顯心絞痛的患者直接注射重組VEGF，目的誘導(dǎo)血管新生，6個(gè)月后患者缺血心肌組織灌注明顯好轉(zhuǎn)，無(wú)心絞痛癥狀。VEGF可增加梗死灶腦組織內(nèi)血管通透性，也可促進(jìn)大管徑薄壁血管形成。該實(shí)驗(yàn)SIAS組的VEGF水平較對(duì)照組顯著增高，機(jī)制可能是VEGF增加了腦血管內(nèi)斑塊毛細(xì)血管密度，并間接促進(jìn)新生血管向內(nèi)膜增長(zhǎng)及延伸，而毛細(xì)血管的增加可使巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等向斑塊內(nèi)轉(zhuǎn)移，這些細(xì)胞又促使分泌白細(xì)胞介素-8和VEGF等細(xì)胞因子，達(dá)到促進(jìn)血管新生，進(jìn)而加快動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展。

該研究中，VEGF水平在重度狹窄組、中度組、輕度組均顯著高于對(duì)照組,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著病變程度的加重，VEGF亦隨之升高,提示這有可能與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的發(fā)生及發(fā)展有一定關(guān)系。

綜上所述，SIAS患者血清VEGF水平檢測(cè)，對(duì)缺血性腦卒中的診斷及預(yù)防具有重要臨床價(jià)值及意義，利用VEGF抑制劑或抗體拮抗VEGF的作用，可能會(huì)減緩SIAS的病理生理過(guò)程，可以試用外源性VEGF預(yù)防再狹窄。

[1]Sung YF,Tsai CL，Lee JT，et a1．Reversal of ophthalmic artery flow and stroke outcomes in Asian patients with acute ischemic stroke and unilateral severe cervical carotid stenosis[J]．PIOS One，2013，8(12)：80675

[2] Frydrychowski AF，Winklewski PJ，Szarmach A，et a1．Nea～infrared transillumination back scatteringsounding new method to assess brain microcirculation in patients with chronic carotid artery stenosis[J]．PIOS One,2013，8 (4)：61936．

[3]Sanzey M,Abdul rahim SA,Oudin A,et al..Comprehensive analysis of glycolytic enzymes as therapeutic targets in the treatment of glioblastoma[J]．PLoS One，2015，10(5): e0123544.

[4]Franz DN,Belousova E,Sparagana S,et al..Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex(EXIST-1):a multicentre,randomised,placebo-controlled phase 3 trial[J]．Lancet，2013，381(9861):125-132.

[5]Yaneopoulos GD，Davis S，Gale NW，et a1．Vascular-specific growth factors and blood vessel formation[J].Nature, 2000,407(6801):242．

[6]Samuels O B,Joseph J J,Lynn M J,et a1.A standardized method for measuring intracranial arterial stenosis[J].AJNR Am J Neuroradiol,2000（21）:643-646．

[7]Gilbert MR,Dignam JJ,Armstrong TS,et al.A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma[J]．N Engl J Med，2014，370(8):699–708.

[8]Maroon JC,Seyfried TN,Donohue JP,et al.The role of metabolic therapy in treating glioblastoma multiforme[J]．Surg Neurol Int，2015（6）:61.

[9]Dirix L.Discovery and exploitation of novel targets by approved drugs[J]．J Clin Oncol，2014，32(8):720-721.

[10]Chinot OL,Wick W,Mason W,et al.Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma[J]．N Engl J Med，2014，370(8):709-722.

[11] Mathews EH,Liebenberg L.Is knowledge of brain metabolism the key to treating highly glycolytic cancers and metastases[J]．Neuro Oncol，2013，15(6):649.

Study on the Correlation between Vascular Endothelial Growth Factor and the Degree of Intracranial Artery Stenosis

QI Hai-wen
Department of Neurosurgery,Jilin Central Hospital，Jilin,Jilin Proivnce,130011 China

Objective To investigate the relationship between serum levels of vascular endothelial growth factor(VEGF) and the degree of intracranial arterial stenosis.Methods Choose to jilin city central hospital and Beihua university affiliated hospital neurosurgery between January 2015 and May 2016,admitted during the period of 35 patients with intracranial atherosclerotic stenosis,male,9 cases，female,16 cases，aged 62～79(70.5±9.4).The patient group and the inclusion criteria：Drug treatment is invalid,repeated transient ischemic attack or obvious ischemic patients with intracranial atherosclerotic stenosis（SIAS），In the control group,20 healthy people were selected,including 11 males and 9 females,aged 60～78(69±8.9)years old.20 cases of healthy.35 patients with symptomatic stenosis of intracrania1 artery who had either recurrent transient ischemic attacks(TIA)or resistant to medica1 were divided into 3 groups according to the degree of intracranial arterial stenosis:minor group 10cases（Stenosis rate 30%～49%）;moderate group 16cases（Stenosis rate 50%～69%);serious group 19cases（Stenosis rate≥70%).Serum levels of VEGF were detected in 35patients and 20 healthy control subjects with enzyme linked immune absorption assay.Results SIAS group before the operation and the control group of serum VEGF value respectively pg/mL(103.35±16.40)pg/mL,(53.23±8.43)pg/mL,preoperative serum VEGF SIAS group was obviously higher than that of control group,the difference is statistically significant.Serum VEGF level in severe group(113.15±9.65)pg/mL,moderate group(96.32±6.56)pg/mL,mild group(78.17± 4.34)pg/mL,were significantly higher than control group(54.16±7.43)pg/mL(P＜0.01).Conclusion VEGF in patients with intracranial artery stenosis were in positive correlation with the degree of intracranial artery stenosis.

Vascular endothelial growth factor;Intracranial artery stenosis;Stent；Enzyme-linked immunosorbent assay

R743.1

A

2096-1782（2016）12－0008-03

2016-09-15）

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.12.008

祁海文（1982.8-），男，吉林德惠人，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腦血管病外科治療。